CN110483292A - 一种瑞格列奈关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种瑞格列奈关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种瑞格列奈关键中间体(I)的制备方法。将4‑甲基‑2‑乙氧基苯甲酸乙酯(II)与一氧化碳和醇在催化剂和氧化剂条件下反应，反应物经选择性水解得到中间体(I)。该制备方法简洁高效，条件温和，重现性好，收率高，适用于工业化生产。

Description

一种瑞格列奈关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种瑞格列奈中间体(I)的合成方法。
背景技术
瑞格列奈(Repaglinide)，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的新型非磺酰脲类短效口服促胰岛素分泌降糖药。瑞格列奈不会在组织中积累，具有较好的安全性，与双胍类药物有协同作用，既可作为一线糖尿病药物单独使用，也可与其他降糖药联合应用增加疗效。
中间体(I)2-(3-乙氧基-4-(乙氧酰基)苯基)乙酸是瑞格列奈的关键中间体。现有技术中中间体(I)主要由4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(II)为原料制备。
最先报道的合成路线为：4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(II)经溴化、氰基取代、氰基水解成二酸、酸酯化、选择性水解得到关键中间体(I)。
此路线较长，总收率低，不适合工业化生产。
第二条路线将4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(II)，在有机金属强碱条件下，与干冰或氯甲酸乙酯或(BOC)2O反应，再选择性水解得到中间体(I)。
此路线合成步骤少，但需要低温及无水条件，反应条件苛刻，收率20-81％，工艺不稳定，同样不适于工业化生产。
US20040192955公开了将4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(II)苄位溴代后，在钯催化剂催化下与CO在醇溶液中反应得到中间体(I)的前体，两步收率38.7-44.8％。该前体经选择性水解可得中间体(I)。
综上，现有合成路线存在路线长、总收率低、反应条件苛刻，不易于操作、工艺不稳定等不适于工业化生产的缺陷，所以开发一条路线简单、条件温和、适用于工业化生产的合成路线具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供一种路线简单、收率高、工艺稳定、适用于工业化生产的瑞格列奈关键中间体2-(3-乙氧基-4-(乙氧酰基)苯基)乙酸(I)的制备方法。创造性的提出了由4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)一步催化加羰的方法，制备瑞格列奈中间体2-(3-乙氧基-4-(乙氧酰基)苯基)乙酸(I)的前体2-(3-乙氧基-4-(乙氧酰基)苯基)乙酸酯(II)。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种瑞格列奈中间体(I)的制备方法，
该方法包括以下步骤：
a)、4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)与一氧化碳、醇在催化剂和氧化剂条件下制得2-(3-乙氧基-4-(乙氧酰基)苯基)乙酸酯(II)；
b)、将步骤a)制得的中间体(II)在碱性条件下选择性水解制得瑞格列奈中间体2-(3-乙氧基-4-(乙氧酰基)苯基)乙酸(I)；
其中，R选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选乙基。
本发明方法中，步骤a)可根据4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)与氧化剂等反应物在醇中的溶解性，适当添加有机溶剂。可选的有机溶剂包括但不限定为：苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或任意两种有机溶剂混合物。
本发明方法中，步骤a)中一氧化碳的压力为0.5MPa-3MPa。
本发明方法中，步骤a)中所用的催化剂为过渡金属盐与氮磷配体形成的金属配合物。
作为优选，过渡金属盐为氯化钯、钯碳、醋酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、三氯化钌、十二羰基三钌、氯化铜、溴化铜、氟化铜、醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜中的任意一种或多种，更优选十二羰基三钌。
作为优选，氮磷配体为1，2-双(二-2-吡啶基膦)乙烷、2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶、2，6-双(二苯基膦甲基)吡啶、N，N-双(二苯基磷酰)胺、双-[(2-二苯基膦)苯基]胺、双-(二苯基膦)乙基胺、4，5-双-(二异丙基膦甲基)吖啶、2-(2-(二苯基膦)苯基)苯并噁唑，更优选2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶。
本发明方法中，催化剂的摩尔用量为4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)摩尔用量的0.1％-20％，优选5％。
本发明方法中，步骤a)所用的氧化剂为氧气、双氧水、过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸氢钾、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇、过氧叔丁醚、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、对苯醌、蒽醌、四氯苯醌、四甲基对苯醌或二氯二氰基苯醌中的任意一种或多种，优选过硫酸氢钾。
氧化剂摩尔用量为4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)摩尔用量的1.2-2.0倍，更优选1.5倍。
本发明方法中，步骤a)的反应温度为10-150℃，优选100℃。
本发明方法中，步骤b)中的碱性条件为使用NaOH、KOH或两者混合物。
本发明方法中，步骤b)中选择性水解的温度为0-50℃，优选20℃。
与现有技术相比，本发明的制备方法取得了以下有益效果：
1、本发明的合成路线简洁高效，反应温和，操作简单，易于控制。
2、一方面避免了有机金属强碱的使用，有利于人员、设备和环境的保护，提高了生产的安全性；
3、另一方面反应重现性好，收率高，降低了生产成本。适于工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
本发明所用原料及试剂均可市售购得。
实施例1
反应釜中依次加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(23g，0.50mol)，四氢呋喃(100mL)，过氧叔丁醚(1.75g，10mmol)，PdCl2(54.3mg，0.3mmol)和1，2-双(二-2-吡啶基膦)乙烷(123.3mg，0.3mmol)，充入2.0MPa的CO，加热至回流，搅拌反应20小时。冷却至室温，卸压后反应液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(30mL)，搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为7，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(1.94g，收率：76.9％)。
实施例2
反应釜中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(80.0g，1.74mol)，过硫酸氢钾(7.53g，12mmol)，十二羰基三钌(193.8mg，0.3mmol)，2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶(82.2mg，0.3mmol)，充入2.0MPa的CO，加热至回流，搅拌反应10小时。冷却至室温，卸压后反应液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)，搅拌反应6小时。用环己烷(50mL×3)洗涤，盐酸中和至pH为7，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(2.06g，收率：81.7％)。
实施例3
反应釜中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，异丙醇(100mL，1.33mol)，30％双氧水(13.6mL，12mmol)，氟化铜(24.9mg，0.3mmol)，双-(二苯基膦)乙基胺(132.9mg，0.3mmol)，充入2.0MPa的CO，加热至回流，搅拌反应10小时。冷却至室温，卸压后反应液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(30mL)，40℃搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为7，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(1.87g，收率：74.1％)。
实施例4
反应釜中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，正丁醇(100mL，1.11mol)，过氧叔丁醇(1.09g，12mmol)，5％钯碳(642.9mg，0.3mmol)，2，6-双(二苯基膦甲基)吡啶(103.4mg，2.1mmol)，充入2.0MPa的CO，加热至回流，搅拌反应20小时。冷却至室温，卸压后将反应液过滤，滤液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(30mL)，20℃搅拌反应6小时后，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(1.96g，收率：77.7％)。
实施例5
反应釜中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，异丙醇(0.30g，5mmol)，四氢呋喃(100mL)，40％的过氧乙酸的乙酸溶液(2.3mL，12mmol)，醋酸钯(68.2mg，0.3mmol)，4，5-双-(二异丙基膦甲基)吖啶(133.2mg，0.3mmol)，充入2.0MPa的CO，加热至回流，搅拌反应10小时。冷却至室温，卸压后反应液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(30mL)，10℃搅拌反应6小时后减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(1.97g，收率：78.1％)。
实施例6
反应釜中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(1.38g，30mmol)，甲基叔丁基醚(100mL)，过氧叔丁醚(1.75g，12mmol)，三氟甲磺酸钯(123.8mg，0.3mmol)，2-(2-(二苯基膦)苯基)苯并噁唑(242.1mg，0.6mmol)，充入2.0MPa的CO，加热至回流，搅拌反应10小时。冷却至室温，卸压后反应液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(30mL)，10℃搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为7，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(2.0g，收率：79.3％)。
实施例7
反应釜中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(1.38g，30mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，对苯醌(1.32g，12mmol)，三氟乙酸钯(101.8mg，0.3mmol)，N，N-双(二苯基磷酰)胺(117.8mg，0.3mmol)，充入1.0MPa的CO，加热至回流，搅拌反应5小时。冷却至室温，卸压后反应液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，20℃搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(1.98g，收率：78.5％)。
实施例8
反应瓶中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(80.0g，1.74mol)，过硫酸氢钾(7.53g，12mmol)，十二羰基三钌(323.2mg，0.5mmol)，2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶(137.1mg，0.5mmol)，充入2.0MPa的CO，加热至回流，搅拌反应10小时，冷却至室温，卸压后得到反应液。在反应液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)，10℃搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH值为7，减压浓缩至50mL左右，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(2.14g，收率：84.8％)。
实施例9
反应瓶中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(80.0g，1.74mol)，过硫酸氢钾(9.41g，15mmol)，十二羰基三钌(193.9mg，0.5mmol)，2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶(82.2mg，0.5mmol)，充入2.0MPa的CO，加热到100℃，搅拌反应10小时，冷却至室温，卸压后得到反应液。在反应液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)，10℃搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为7，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(2.23g，收率：88.4％)。
实施例10
反应瓶中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(80.0g，1.74mol)，过硫酸氢钾(12.55g，20mmol)，十二羰基三钌(193.9mg，0.5mmol)，2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶(82.2mg，0.5mmol)，充入2.0MPa的CO，加热到100℃，搅拌反应10小时，冷却至室温，卸压后得到反应液。在反应液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)，10℃搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为7，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(2.15g，收率：85.2％)。
实施例11
反应釜中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(1kg，4.8mol)，乙醇(38kg，836.5mol)，过硫酸氢钾(4.5kg，7.2mol)，十二羰基三钌(93.2g，144mmol)，2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶(39.5g，144mmol)，充入2.0MPa的CO，加热到100℃，搅拌反应10小时，冷却至室温，卸压后反应液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(4.80L)，10℃搅拌反应6小时后加环己烷(24L×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为7，减压浓缩至24L左右，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，滤渣用甲苯-石油醚重结晶得到白色固体中间体(I)(1095.4g，收率：90.5％)。
实施例12
反应瓶中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(80.0g，1.74mol)，过硫酸氢钾(9.41g，15mmol)，PdCl2(90.5mg，0.5mmol)和1，2-双(二-2-吡啶基膦)乙烷(205.5mg，0.5mmol)，充入2.0MPa的CO，加热到60℃，搅拌反应10小时。冷却至室温，向在反应液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)，10℃搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为7，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，甲苯-石油醚重结晶，过滤，干燥得到白色固体中间体(I)(2.01g，收率：79.7％)。
实施例13
反应瓶中加入4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(2.08g，10mmol)，乙醇(80.0g，1.74mol)，过硫酸氢钾(9.41g，15mmol)，三氟甲磺酸钯(206.3mg，0.5mmol)，2-(2-(二苯基膦)苯基)苯并噁唑(404.4mg，1.0mmol)，充入2.0MPa的CO，加热到60℃，搅拌反应10小时。冷却至室温，向在反应液中加入2mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)，10℃搅拌反应6小时后加环己烷(50mL×3)洗涤，反应液用盐酸中和至pH为7，减压浓缩至约50mL，盐酸酸化至pH为3，析出黄色固体，过滤，甲苯-石油醚重结晶，过滤，干燥得到白色固体中间体(I)(2.02g，收率：80.1％)。
对比实施例
仅改变催化剂的用量，其余条件同实施例9，考察催化剂相对于中间体(III)的用量对反应效果的影响，结果见下表：
由试验结果可知，过渡金属催化剂的用量对反应收率的影响较大。随着催化剂用量的增大，虽然反应速率增大，但反应收率先增大后减小，在催化剂摩尔用量为中间体(III)摩尔用量的3％-10％时，反应收率较高，5％时反应效果最好。
需要指出的是，上述几个实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种瑞格列奈中间体(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a)、4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)与一氧化碳、醇在催化剂和氧化剂条件下制得2-(3-乙氧基-4-(乙氧酰基)苯基)乙酸酯(II)；
b)、将步骤a)制得的中间体(II)在碱性条件下选择性水解制得瑞格列奈中间体2-(3-乙氧基-4-(乙氧酰基)苯基)乙酸(I)；
其中，R选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选乙基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的催化剂为过渡金属盐与氮磷配体形成的金属配合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述过渡金属盐为氯化钯、钯碳、醋酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、三氯化钌、十二羰基三钌、氯化铜、溴化铜、氟化铜、醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜中的任意一种或多种，优选十二羰基三钌。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氮磷配体为1，2-双(二-2-吡啶基膦)乙烷、2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶、2，6-双(二苯基膦甲基)吡啶、N，N-双(二苯基磷酰)胺、双-[(2-二苯基膦)苯基]胺、双-(二苯基膦)乙基胺、4，5-双-(二异丙基膦甲基)吖啶、2-(2-(二苯基膦)苯基)苯并噁唑，优选2-双(二苯基膦)亚甲基吡啶。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述催化剂的摩尔用量为4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)摩尔用量的0.1％-20％，优选5％。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述氧化剂为氧气、双氧水、过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸氢钾、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇、过氧叔丁醚、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、对苯醌、蒽醌、四氯苯醌、四甲基对苯醌或二氯二氰基苯醌中的任意一种或多种，优选过硫酸氢钾。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂摩尔用量为4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)摩尔用量的1.2-2.0倍，优选1.5倍。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)所述催化氧化反应的温度为10-150℃，优选100℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)所述选择性水解使用NaOH、KOH或两者混合物的水溶液，其摩尔用量为4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(III)摩尔量的1-10倍，优选2倍。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中选择性水解反应的温度为0-50℃，优选20℃。
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