CN102180864B - 一种雷尼酸锶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种雷尼酸锶的制备方法。包括将5-氨基-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯与烃化剂在催化剂存在下反应生成5-[二-(甲氧羰基甲基)氨基]-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯，III在氢氧化钠水溶液中水解后再加入氯化锶水溶液成盐，即得，其特征是：所述催化剂为聚乙二醇，烃化剂为氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。本发明采用价格便宜、环境友好的催化剂和烃化剂，有益于工业化大生产。

Description

一种雷尼酸锶的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶盐四水合物(雷尼酸锶)的制备方法。

背景技术

雷尼酸锶可用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，减少椎骨和髋骨骨折的风险，它能同时减少骨的重吸收与刺激骨形成，是世界上第一个具有双重作用的抗骨质疏松药物。但雷尼酸锶的剂量较大，为2g/次，因此，降低雷尼酸锶的生产成本具有重大的现实意义。

目前公开的主要制备方法如下：将5-氨基-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(II)与烃化剂在催化剂存在下反应生成5-[二-(甲氧羰基甲基)氨基]-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(III)，III在氢氧化钠水溶液中水解后再加入氯化锶水溶液成盐，即得。反应式如下：

EP0415850中描述了雷尼酸锶盐、其制备方法及其治疗用途。中国专利CN1500783公开了雷尼酸锶的中间体——取代的噻吩甲酸酯的合成方法及其应用，该专利方法中选取溴乙酸甲酯(或乙酯)为烃化剂，得到5-[二-(甲氧羰基甲基)氨基]-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(III)。CN1858049公开了化合物II与溴乙酸乙酯在冠醚催化剂的作用下反应得到III，收率89％。CN1496986则公开了化合物II与溴乙酸乙酯在C₈-C₁₀型季铵化合物(如Adogen

和Aliquat

)催化下反应得到III，粗品收率85％。但溴乙酸乙酯(或甲酯)具有强烈的刺激性，环境污染大，且价格高；使用冠醚催化，虽然收率较高，但冠醚价格贵且有剧毒，不利于环境保护；C₈-C₁₀型季铵化合物有良好的稳定性以及强烈的杀菌特性，能够对环境中的微生物产生毒性，影响环境中各类物质的代谢，具有不可忽视的环境风险。因此，有必要寻找效率高，毒性低，环境污染小的合成III的新方法。

雷尼酸锶在有机溶剂和水中均难溶，因此难以通过重结晶提纯。CN1496986采用沸水洗涤滤饼的方法提纯雷尼酸锶，但化学纯度不超过98％，离药用要求仍有一定的差距。因此，有必要寻找一种方便可行的提纯雷尼酸锶的新方法。

发明内容

本发明提供了一种更加经济、环境危害较小、产品纯度更高的制备雷尼酸锶的方法。

本发明采用现有制备方法：将5-氨基-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(II)与烃化剂在催化剂存在下反应生成5-[二-(甲氧羰基甲基)氨基]-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(III)，III在氢氧化钠水溶液中水解后再加入氯化锶水溶液成盐，即得化合物I。本发明在上述方法的基础上，催化剂采用聚乙二醇，烃化剂采用氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。与现有技术比较，本发明所用的烃化剂氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯价格便宜、对环境危害较小，并用价格便宜、环境友好的聚乙二醇替代季铵盐或冠醚，粗品收率达88％以上，精制后收率81％以上。

其中聚乙二醇优选聚乙二醇400-20000。

其中聚乙二醇更优选聚乙二醇400-1000。

其中由II制备III的反应是在丙酮或丁酮溶剂中进行。

本发明在制备过程中，在III在氢氧化钠水溶液中水解后，先用浓盐酸调pH至8.5～9.5，乙酸乙酯萃取，水层用活性碳脱色后再加氯化锶。目前公开的文献中，都是在III在氢氧化钠水溶液中水解后直接加氯化锶，析出雷尼酸锶水合物沉淀，这样处理所得的产品杂质含量较高。本发明将反应液pH调至8.5～9.5后，先用乙酸乙酯萃取，将不溶于碱性水溶液的杂质除去，再加入氯化锶，析出的沉淀纯度得到提高。

本发明在加入氯化锶，析出产物后，将过滤得到的雷尼酸锶水合物再用60～80％乙醇煮沸20～40分钟，趁热过滤，滤饼干燥，得到雷尼酸锶水合物精品。经过这样处理后，可将雷尼酸锶水合物中可能包裹的一些醇溶性杂质得到有效的除去，从而提高产品的纯度，纯度达到99％以上。

具体实施方式

以下的实施例仅在于说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

5-氨基-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(II)

于1000ml四颈瓶中，加入3-氧代戊二酸二乙酯166.8g(0.825mol)、丙二腈56.7g(0.858mol)和乙醇200ml，机械搅拌，冰水冷却下滴加吗啡啉71.9g(0.825mol)，控制温度不高于20℃。滴完后搅拌10分钟，加入硫26.5g(0.825mol)，回流反应2.5小时。停止回流，滴加水300ml，逐渐析出沉淀，滴完后继续搅拌20分钟，冷却，抽滤，滤饼用约70ml冰冷的50％(v/v)乙醇洗涤，干燥得粗品(189.8g，81.5％)，用50％(v/v)乙醇重结晶2次，得淡土黄色晶体II 148.7g(63.8％)，mp.137-138℃。

实施例2

5-[二-(甲氧羰基甲基)氨基]-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯(III)

于2000ml反应瓶中，加入II 127g(0.450mol)、聚乙二醇600 8.1g(0.0135mol)、无水碳酸钾136.8g(0.99mol)、丙酮760ml和氯乙酸甲酯107.4g(0.99mol)，搅拌下回流反应10小时，冷至室温，滤除无机盐。滤液减压浓缩丙酮至尽，加入甲醇300ml溶解后静置过夜，抽滤，60℃干燥得结晶169.3g(88.2％)，用70％(v/v)乙醇重结晶，得白色晶体156.6g(81.6％)，mp.106-107℃。

实施例3

雷尼酸锶(I)

于2000ml反应瓶中，加入III 128g(0.3mol)和600ml水，机械搅拌，加入氢氧化钠50.4g(1.26mol)和600ml水组成的溶液，回流反应8小时，用浓盐酸调pH8.5～9.5，冷至室温后，用乙酸乙酯提取2次，每次500ml，水层加活性炭脱色，过滤，向滤液中加入SrCl₂·6H₂O和330ml水组成的溶液，搅拌回流1小时，趁热抽滤，所得固体置于600ml 80％乙醇中，加热回流30分钟，趁热过滤，固体用80℃左右水洗2次，每次300ml，55℃干燥得白色固体粉末155.2g，收率88.3％。

Claims (7)

1.一种制备雷尼酸锶的方法，包括将5-氨基-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯（II）与烃化剂在催化剂存在下反应生成5-[二-(甲氧羰基甲基)氨基]-4-氰基-3-乙氧羰基甲基-噻吩-2-羧酸乙酯（III），III在氢氧化钠水溶液中水解后再加入氯化锶水溶液成盐，即得，其特征是：所述催化剂为聚乙二醇，烃化剂为氯乙酸甲酯。

2.权利要求1的方法，其中聚乙二醇为聚乙二醇400-20000。

3.权利要求2的方法，其中聚乙二醇为聚乙二醇400-1000。

4.权利要求1的方法，其中由II制备III的反应是在丙酮或丁酮溶剂中进行。

5.权利要求1的方法，其中III在氢氧化钠水溶液中水解后，先用浓盐酸调pH至8.5～9.5，乙酸乙酯萃取，水层用活性碳脱色后再加氯化锶。

6.权利要求1的方法，还包括将所得的雷尼酸锶用60～80％乙醇煮沸后趁热过滤，滤饼干燥，即得。

7.权利要求6的方法，其中煮沸时间为20～40分钟。