CN101838252A - 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种决奈达隆关键的中间体，涉及到式I所示的决奈达隆中间体，其中R为苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基或9-芴甲氧羰酰基。
Description
技术领域
本发明涉及式Ⅰ所示的决奈达隆关键中间体及其制备方法。
背景技术
决奈达隆(dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法国的赛诺菲-安万特开发，可用于治疗房颤/房扑。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
决奈达隆，dronedarone
房颤是种复杂的疾病，可以是患者萃中风的风险增加5倍，令具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动是另一类型的房性心律失常，发生率略低，但是可能发展为房颤。在美国，房颤是因心律失常住院病例的主因，今年来美国因房颤导致住院的病例大幅提高了两至三倍。但是在临床上可用于房颤治疗的药物却非常有限，过去的抗心律失常药物中没有一种药物被证明能够减少心血管住院率或者死亡率。决奈达隆的出现能降低房颤或房扑患者因心血管事件住院的风险，治疗房颤或房扑的方式有望从此改变。
目前国内外公开的制备决奈达隆的中间体之一，是2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，目前还没有其他的氨基保护的2-正丁基-5氨基苯并呋喃用于决奈达隆的合成。
发明内容
本发明提供了式Ⅰ所示的决奈达隆中间体，其中R为苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基或9-芴甲氧羰酰基。
式Ⅰ
本发明提供的决奈达隆中间体的化学名称分别为2-正丁基-5-苄氧羰酰苯并呋喃(Ⅰa)、2-正丁基-5-叔丁氧羰酰苯并呋喃(Ⅰb)、2-正丁基-5(9-芴)甲氧羰酰基苯并呋喃(Ⅰc)，结构式如下。
本发明的决奈达隆关键中间体的制备方法，其包含下述步骤：
1、在有机溶剂中，式(Ⅱ)化合物和乙酸酐或者乙酰氯反应得到式(Ⅲ)化合物。
2、式(Ⅲ)化合物经2-溴正己酰氯付克酰基化的，得到式(Ⅳ)化合物；
3、式(Ⅳ)化合物经碳酸钠脱水环合得到式(Ⅴ)化合物；
4、式(Ⅴ)化合物经硼氢化钠还原得到式(Ⅵ)化合物；
5、式(Ⅵ)化合物经盐酸脱水并成盐得到式(Ⅶ)化合物；
6、式(Ⅶ)化合物和苄氧羰酰氯、叔丁氧碳酸酐、9-芴甲氧羰酰氯反应得到式(Ⅰ)化合物。
化合物Ⅱ为4-氨基基苯甲醚
化合物Ⅲ为4-乙酰氨基苯甲醚
化合物Ⅳ为2-(2-溴-正己酰基)-4-乙酰氨基苯酚
化合物Ⅴ为2-正丁基-2-氢-3-氧代-4-乙酰氨基苯并呋喃
化合物Ⅵ为2-正丁基-2-氢-3-羟基-4-乙酰氨基苯并呋喃
化合物Ⅶ为2-正丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐
其中步骤1可以采用常规的氨基乙酰化的条件和方法进行反应，优选以下条件：
滴加酰氯的温度为-10～-5℃，滴完后优选温度为室温反应；
反应时间为10～25h，更佳的为15～20h；
有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅱ的溶剂，较佳的为二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选二氯甲烷；
溶剂的用量为化合物Ⅱ的8～20倍，更佳的为10～15倍(此处的比例为体积质量比)。
步骤2可以采用常规的付克酰基化的条件和方法进行反应，优选以下条件：
滴加酰氯优选温度为0℃，滴完后优选温度为室温反应，然后再回流反应；
反应时间为10～25h，更佳的为15～20h；
有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅲ的溶剂，较佳的为二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选二氯甲烷；
溶剂的用量为化合物Ⅲ的4～12倍，更佳的为6～10倍(此处的比例为体积质量比)；
加入的路易斯酸为常规的付克酰基化常用的路易斯酸，较佳的为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼，优选三氯化铝；
路易斯酸用量为化合物Ⅲ的3～5倍，更加的为4倍(此处的比例为摩尔比)。
步骤3可以采用常规的消除的条件和方法进行反应，优选以下条件：
反应温度以回流反应为佳；
反应时间为0.5～2h，更佳的为0.5～1h；
有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅳ的溶剂，较佳的为甲醇，乙醇，异丙醇的一种或多种，优选甲醇；溶剂的用量为化合物Ⅳ的6～16倍，更佳的为9～13倍(此处的比例为体积质量比)；
无机碱以碳酸钠、碳酸钾为佳，优选碳酸钠；
无机碱的用量为化合物Ⅳ的0.5～1.5倍，优选1倍(此处的比例为摩尔比)。
步骤4可以采用常规的负氢还原羰基的条件和方法进行反应，优选以下条件：
反应温度以-15～0℃为佳，优选-10～-5℃；
反应时间较佳的为1.5小时；
有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅴ的溶剂，较佳的为甲醇，乙醇，异丙醇的一种或多种，优选甲醇；溶剂的用量为化合物Ⅴ的6～16倍，更佳的为9～13倍(此处的比例为体积质量比)；
还原试剂以硼氢化钠、硼氢化钾为佳，优选硼氢化钠；
还原试剂的用量为化合物Ⅴ的1.5～3倍，优选2倍(此处的比例为摩尔比)。
步骤5可以采用常规的消除然后成盐酸盐的条件和方法进行反应，优选以下条件：
反应温度以溶剂的回流温度为佳；
反应时间较佳的为2小时；
有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅵ的溶剂，较佳的为甲醇；
有机溶剂的用量为化合物Ⅵ的0.5～2倍，更佳的为1倍(此处的比例为体积质量比)；
盐酸的浓度以15～25％为佳，优选18％；
盐酸的用量为化合物Ⅵ的0.5～1.5倍，优选1倍(此处的比例为体积质量比)。
步骤6可以采用常规的氨基保护的条件和方法进行反应，优选以下条件：
反应温度以室温为佳；
反应时间较佳的为3小时；
有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅶ的溶剂，二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃；
有机溶剂的用量为化合物Ⅶ的5～30倍，更佳的为10倍(此处的比例为体积质量比)；
所用的苄氧羰酰氯、叔丁氧碳酸酐、9-芴甲氧羰酰氯的用量为式(Ⅶ)化合物的摩尔比为1.5～3倍，优选2倍(此处的比例为体积质量比)。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于提供了一种新的决奈达隆关键中间体的制备方法，目前没有报道。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：4-乙酰氨基苯甲醚(化合物Ⅲ)的制备。
于10L三口烧瓶中，氮气保护，加入615g(4.99mol)对氨基苯甲醚、5L二氯甲烷和690g(4.86mol)碳酸钾，然后反应体系降至-10～-5℃下，将470g(5.99mol)乙酰氯的1.5L二氯甲烷溶液滴加入到反应体系中，于-10～-5℃下反应1h，升至室温，搅拌17小时后停止搅拌，将反应液静置，将上层液体倒入冰水中，用碳酸钠调节pH＝8～9，分液，将水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去部分溶剂，搅拌中加入正己烷，析出白色固体，烘干，得到白色固体(Ⅲ)595.1g，收率：65％。
实施例2：2-(2-溴-正己酰基)-4-乙酰氨基苯酚(化合物Ⅳ)的制备。
于100ml三口烧瓶中，氮气保护，加入4.1g(0.025mol)4-乙酰氨基苯甲醚(化合物Ⅲ)，35ml二氯甲烷，然后反应体系降至0℃下，将8.0g(0.105mol)的三氯化铝分批加入，反应0.5小时，然后降至0℃下，向体系内滴加10.7g(0.05mol)2-溴正己酰氯的30ml二氯甲烷溶液，然后体系升温至回流，搅拌回流过夜。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌中加入正己烷，析出黄色固体，烘干，得到黄色固体(Ⅳ)7.5g，收率：91％。熔点为137～138℃。
实施例3：2-(2-溴-正己酰基)-4-乙酰氨基苯酚(化合物Ⅳ)的制备
氮气环境下，于500ml三口瓶中，加入46.5g(0.218mol)2-溴正己酰氯，240ml二氯甲烷，搅拌并将反应体系降温至0℃以下，加入30g(0.182mol)4-乙酰氨基苯甲醚(化合物Ⅲ)，搅拌0.5h。保持0℃下，将60.7g(0.44mol)的三氯化铝分批加入。然后体系升温至回流，搅拌回流过夜。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌中加入正己烷，析出黄色固体，烘干，得到黄色固体(Ⅳ)45.9g，收率：77％。熔点为137～138℃。
实施例4：2-正丁基-2-氢-3-羟基-4-乙酰氨基苯并呋喃(化合物Ⅵ)的制备。
于250ml三口烧瓶中，加入6.6g(0.02mol)2-(2-溴-正己酰基)-4-乙酰氨基苯酚(化合物Ⅳ)，75ml甲醇，然后加热回流，分批加入碳酸钠2.2g(0.02mol)，然后降至-10～-5℃，向体系内分批加入硼氢化钠1.5g(0.04mol)。继续反应1.5小时。反应完全后，加入水，搅拌然后减压浓缩大部分溶剂，然后析晶，过滤，干燥，得到3.5g土黄色固体(Ⅵ)，收率：75％。
实施例5：2-正丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐(化合物Ⅶ)的制备。
于1L三口烧瓶中，加入180g(0.72mol)2-正丁基-2-氢-3-羟基-4-乙酰氨基苯并呋喃(化合物Ⅵ)，180ml甲醇，180ml 18％盐酸，加热回流1小时，将体系降至-5～0℃反应2小时，出现固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯搅拌，过滤，滤饼干燥，得到80.6g银白色固体(Ⅶ)，收率：50％。
实施例6：2-正丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐(化合物Ⅶ)的制备。
于2L三口烧瓶中，加入425g(1.7mol)2-正丁基-2-氢-3-羟基-4-乙酰氨基苯并呋喃(化合物Ⅵ)，425ml甲醇，425ml 36％浓盐酸，加热回流6小时，将体系降至-5～0℃反应1小时，出现固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯搅拌，过滤，滤饼干燥，得到279g银白色晶体(Ⅶ)，收率：72.5％。
实施例7：2-正丁基-5-苄氧羰酰氨基苯并呋喃盐酸盐(化合物Ⅰa)的制备。
于1L三口烧瓶中，加入200g(0.89mol)2-正丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐(化合物Ⅶ)，4000ml甲苯，40g(1mol)氢氧化钠的360ml的水溶液中，搅拌全部溶解，用甲苯萃取分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩一半，加热回流，将303.7g(1.78mol)苄氧羰酰氯的640ml甲苯溶液滴加入体系，回流3小时，反应完后，冷却至室温，加入正己烷，搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到215.8g灰黄色固体(Ⅰa)，收率：75％。
Claims (8)
1.一种式Ⅰ所示的决奈达隆关键中间体，其中R代表的是苄氧羰酰基，叔丁氧羰酰基，9-芴甲氧羰酰基，
2.一种根据式Ⅰ所示的决奈达隆关键中间体的制备方法，其特征包括以下步骤：
1)式(Ⅱ)化合物经过乙酸酐或者乙酰氯得到式(Ⅲ)化合物；
2)式(Ⅲ)化合物经2-溴正己酰氯付克酰基化的，得到式(Ⅳ)化合物；
3)式(Ⅳ)化合物经碳酸钠脱水环合得到式(Ⅴ)化合物；
4)式(Ⅴ)化合物经硼氢化钠还原得到式(Ⅵ)化合物；
5)式(Ⅵ)化合物经盐酸脱水并成盐得到式(Ⅶ)化合物；
6)式(Ⅶ)化合物和苄氧羰酰氯、叔丁氧碳酸酐、9-芴甲氧羰酰氯反应得到式(Ⅰ)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤1中采用常规的氨基乙酰化的条件和方法进行反应，滴加酰氯的温度为-10～-5℃；反应时间为10～25h；有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅱ的溶剂；溶剂的用量为化合物Ⅱ的8～20倍。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤2采用常规的付克酰基化的条件和方法进行反应，滴加酰氯的温度为0℃，然后再回流反应；反应时间为10～25h；有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅲ的溶剂；溶剂的用量为化合物Ⅲ的4～12倍；加入的路易斯酸为常规的付克酰基化常用的路易斯酸，选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼；路易斯酸摩尔用量为化合物Ⅲ的3～5倍。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤3采用常规的消除的条件和方法进行反应，反应温度为回流反应；反应时间为0.5～2h；有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅳ的溶剂；溶剂的用量为化合物Ⅳ的6～16倍；无机碱为碳酸钠或碳酸钾；无机碱的用量为化合物Ⅳ的0.5～1.5倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤4采用常规的负氢还原羰基的条件和方法进行反应，反应温度为-15～0℃；反应时间为1.5小时；有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅴ的溶剂；溶剂的用量为化合物Ⅴ的6～16倍；还原试剂为硼氢化钠或硼氢化钾；还原试剂的用量为化合物Ⅴ的1.5～3倍。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤5采用常规的消除然后成盐酸盐的条件和方法进行反应，反应温度为溶剂的回流温度；反应时间为2小时；有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅵ的溶剂；有机溶剂的用量为化合物Ⅵ的0.5～2倍；盐酸的浓度为15～25％；盐酸的用量为化合物Ⅵ的0.5～1.5倍。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤6采用常规的氨基保护的条件和方法进行反应，反应温度为室温；反应时间为3小时；有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅶ的溶剂；有机溶剂的用量为化合物Ⅶ的5～30倍；所用的苄氧羰酰氯、叔丁氧碳酸酐、9-芴甲氧羰酰氯的用量为式(Ⅶ)化合物的摩尔比为1.5～3倍。
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Denomination of invention: 2-Butyl-5-substituted amino benzofuran and its preparation method Granted publication date: 20160504 Pledgee: Sanya Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: AVENTIS PHARMA (HAINAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2024980014810 |