CN102180847A - 一种决奈达隆新关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种决奈达隆新关键中间体的制备方法 Download PDF

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翟富民
陈拥军
胡全
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Abstract

本发明公开了一种决奈达隆新关键中间体的制备方法，包含以下步骤：(1)化合物I与SOCl2进行酰化反应得到中间体化合物II，(2)化合物II与化合物III在有机溶剂中以三氯化铝为催化剂进行傅克酰基化反应，得到决奈达隆关键中间体IV。本发明提供的这种决奈达隆新关键中间体的制备方法，可控性强，成本较低，收率较高，通过该中间体制备的决奈达隆能有效治疗房颤、房扑等心律失常疾病，并对心血管疾病以及并发症也有较好的治疗效果。

Description

一种决奈达隆新关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种决奈达隆关键中间体4-(3-甲磺酸丙氧基)苯甲酸的制备方法，该中间体用于治疗房颤的新型抗心律失常药决奈达隆的制备。
背景技术
决奈达隆（dronedarone），化学名为N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，由世界上第三大制药企业法国赛诺菲－安万特公司（法文：Sanofi-Aventis）开发的一种治疗房颤的新型抗心律失常药。
决奈达隆是一种多通道阻滞剂,与胺碘酮一样,兼具Ⅰ～Ⅳ类抗心律失常药物(Vaughan-Williams分类)的特性。药理学研究中,决奈达隆的电生理学和血液动力学特性与胺碘酮相似。胺碘酮是最有效的抗心律失常药物之一，尤其在治疗房颤时，对心脏的副作用小，且少有尖端扭转室速的危险，但是其对心脏的外副作用限制了该药的长期使用。而新药决奈达隆通过改变胺碘酮的结构，保留了其有效性，减低了其不良反应，成为了目前治疗房颤抗心律失常的最有效的一种新药。
随着心血管类疾病患者的数量的增加，决奈达隆做为一种用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者、有房颤或房扑病史并合并心血管危险因素的患者的新药，具有较大的市场，开发它能够带来不错的经济效益和社会效益。
专利US20050049302中报道了合成决奈达隆的关键中间体Ⅺ的方法，如下式所示：
Figure 2010106188270100002DEST_PATH_IMAGE001
该方法在合成式Ⅷ化合物时容易产生副产物。而且副产物混杂于产品中难以分离，必须采用柱层析的方法。从而加大了制备式Ⅺ化合物的难度，提高了成本。在已公开的关于决奈达隆制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。
鉴于决奈达隆的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以较高收率、低成本的合成的决奈达隆新的关键中间体的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种决奈达隆的新关键中间体的制备方法。
本发明的一种决奈达隆关键中间体的制备方法，其包含下述步骤：
(1)化合物I与氯化亚砜进行酰化反应得到中间体化合物II，其化学反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
(2)化合物II与化合物III在有机溶剂中以三氯化铝为催化剂进行傅克酰基化反应，得到决奈达隆关键中间体IV，其化学反应式如下：
Figure 256393DEST_PATH_IMAGE004
 。
其中，化合物I为4-[3-（甲磺酸基）丙氧基]苯甲酸；
化合物II为 4-(3-甲磺酸基丙氧基)苯甲酰氯；
化合物III为2-丁基-5-硝基苯并呋喃；
化合物IV为2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃。
步骤(1)采用SOCl2自身作为溶剂与化合物I进行酰化反应，反应温度为20～100℃，优选50～80℃；反应时间为6～20h，优选8～15h；步骤(1)中SOCl2用量的体积为化合物I的质量的2～10倍，优选3～6倍。
步骤(2)化合物II与化合物III按摩尔比1:(0.8～2)，优选1:(1～1.2)反应，得到关键中间体Ⅳ，反应温度为20～180℃，优选39～145℃；反应时间为15～35h，优选20～30h。
步骤(2)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、二甲苯、丙酮中的一种或多种，优选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；有机溶剂用量的体积为化合物III质量的2～13倍，优选4～8倍。
步骤(2)中三氯化铝的用量为化合物III的摩尔量的1.1～5.5倍，优选1.5～3.5倍。
本发明提供的这种决奈达隆新关键中间体的制备方法，可控性强，成本较低，收率较高，通过该中间体制备的决奈达隆能有效治疗房颤、房扑等心律失常疾病，并对心血管疾病以及并发症也有较好的治疗效果。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
(1) 4-(3-甲磺酸基丙氧基)苯甲酰氯（化合物II）的制备
于3000ml三口烧瓶中，加入900 ml氯化亚砜，274g（1.0mol） 4-[3-（甲磺酸基）丙氧基]苯甲酸（化合物I）加入到反应体系中，于76℃下反应8h，蒸干氯化亚砜，直接用于下步反应；
(2) 2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃（化合物IV）的制备
于步骤(1)的3000 ml三口烧瓶中，加入960 ml三氯甲烷，241g （1.1mol）2-丁基-5-硝基苯并呋喃（化合物III），于60℃分批加入催化剂三氯化铝300g（2.25mol），加完后61℃下继续反应30h，降至室温，过滤，滤液浓缩，析晶得到淡黄色固体决奈达隆新关键中间体（化合物IV）280g，收率：59%。
实施例2
(1) 4-(3-甲磺酸基丙氧基)苯甲酰氯（化合物II）的制备
于3000ml三口烧瓶中，加入1400 ml氯化亚砜，274g（1.0mol）的 4-[3-（甲磺酸基）丙氧基]苯甲酸（化合物I）加入到反应体系中，于70℃下反应12 h，减压蒸干溶剂，直接用于下步反应；
(2) 2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃（化合物IV）的制备
Figure 814096DEST_PATH_IMAGE004
于步骤(1)的3000ml三口烧瓶中，加入1700ml二氯乙烷，219g（1.0mol） 2-丁基-5-硝基苯并呋喃（化合物III），于80℃分批加入无水三氯化铝220g（1.65mol），加完后83℃下继续反应20h，降至室温，过滤，滤液浓缩，析晶得到淡黄色固体决奈达隆新关键中间体（化合物IV）290g，收率：61%。
实施例3
(1) 4-(3-甲磺酸基丙氧基)苯甲酰氯（化合物II）的制备：
Figure 226623DEST_PATH_IMAGE003
于3000ml三口烧瓶中，加入1200 ml氯化亚砜，274g（1.0mol） 4-[3-（甲磺酸基）丙氧基]苯甲酸（化合物I）加入到反应体系中，于30℃下反应20h，蒸干氯化亚砜，直接用于下步反应；
(2) 2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃（化合物IV）的制备
Figure 316939DEST_PATH_IMAGE004
于步骤(1)的3000 ml三口烧瓶中，加入600 ml二氯甲烷，263g（1.2mol） 2-丁基-5-硝基苯并呋喃（化合物III），于37℃下分批加入催化剂三氯化铝460g（3.45mol），加完后39℃下继续反应30h，降至室温，过滤，滤液浓缩，析晶得到淡黄色固体决奈达隆新关键中间体（化合物IV）209g，收率：44%。
实施例4
(1) 4-(3-甲磺酸基丙氧基)苯甲酰氯（化合物II）的制备
Figure 498521DEST_PATH_IMAGE003
于3000ml三口烧瓶中，加入900 ml氯化亚砜，274g （1.0mol）4-[3-（甲磺酸基）丙氧基]苯甲酸（化合物I）加入到反应体系中，于50℃下反应20h，蒸干氯化亚砜，直接用于下步反应；
(2) 2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃（化合物IV）的制备
于步骤(1)的3000 ml三口烧瓶中，加入800 ml甲苯，175g （0.8mol）2-丁基-5-硝基苯并呋喃（化合物III），于100℃下分批加入催化剂三氯化铝210g（1.58mol），加完后110℃下继续反应30h，降至室温，过滤，滤液浓缩，析晶得到淡黄色固体决奈达隆新关键中间体（化合物IV）209g，收率：44%。
实施例5
(1) 4-(3-甲磺酸基丙氧基)苯甲酰氯（化合物II）的制备
于3000ml三口烧瓶中，加入900 ml氯化亚砜，274g（1.0mol） 4-[3-（甲磺酸基）丙氧基]苯甲酸（化合物I）加入到反应体系中，于76℃下反应8h，蒸干氯化亚砜，直接用于下步反应；
(2) 2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃（化合物IV）的制备
于步骤(1)的3000 ml三口烧瓶中，加入1100 ml二甲苯，219g（1.0mol）2-丁基-5-硝基苯并呋喃（化合物III），于137℃下分批加入催化剂三氯化铝210g（1.58mol），加完后143℃下继续反应15h，降至室温，过滤，滤液浓缩，析晶得到淡黄色固体决奈达隆新关键中间体（化合物IV）215g，收率：45%。

Claims (8)

1.一种决奈达隆新关键中间体的制备方法，包含以下步骤：
(1)化合物I与SOCl2进行酰化反应得到中间体化合物II，其化学反应式如下：
Figure 707276DEST_PATH_IMAGE001
；
(2)化合物II与化合物III在有机溶剂中以三氯化铝为催化剂进行傅克酰基化反应，得到决奈达隆关键中间体IV，其化学反应式如下：
Figure 127893DEST_PATH_IMAGE002
 。
2.如权利要求1所述的一种决奈达隆关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为20～100℃，优选50～80℃，步骤(2)的反应温度为20～180℃，优选39～145℃。
3.如权利要求1所述的一种决奈达隆关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应时间为6～20h，优选8～15h，步骤(2)的反应时间为15～35h，优选20～30h。
4.如权利要求1所述的一种决奈达隆关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、二甲苯、丙酮中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种决奈达隆关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中SOCl2用量的体积为化合物I的质量的2～10倍，优选3～6倍。
6.如权利要求1所述的一种决奈达隆关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中三氯化铝的用量为化合物III的摩尔量的1.1～5.5倍，优选1.5～3.5倍。
7.如权利要求1所述的一种决奈达隆关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中化合物II与化合物III的摩尔比为1:(0.8～2)，优选1:(1～1.2)。
8.如权利要求1所述的一种决奈达隆关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中有机溶剂用量的体积为化合物III质量的2～13倍，优选4～8倍。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223510A (en) * 1990-08-06 1993-06-29 Sanofi Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them
CN101838252A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京德众万全医药科技有限公司 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法

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