CN104513230A - 一种抗肿瘤类药物替加氟的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤类药物替加氟的合成方法。将羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂、5-氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃加入到二甲亚砜中，调节溶液pH值在4-5之间，充入惰性气体于90-120℃下发生取代反应；过滤、蒸馏溶剂后得到的油状物用乙醚反复淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物。采用羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂代替传统的路易斯催化剂，优化了反应条件，通过调节pH值和反应温度，使得1位基团取代反应的发生几率明显提高，加大了反应的选择性，减少了副产物的生成，反应条件温和，操作简单，化合物分离提纯方便，反应后很容易得到高收率和高纯度的替加氟产品，比现有工艺的收率有了较大的提高，更加适于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤类药物的制备方法，特别是一种替加氟的合成方法，属于医药化学合成领域。
背景技术
替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成，是抗嘧啶类药物，为细胞周期特异性药物，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的l/4～l/7。
。与5- 氟尿嘧啶不同，替加氟为脂溶性，口服吸收好，在血液中长时间保持高浓度，容易通过血脑屏障。临床和动物实验表明，替加氟对胃肠道癌、乳腺癌的效果较好，对直肠癌的作用比5- 氟尿嘧啶好，毒性较5- 氟尿嘧啶小。替加氟的化疗指数为5- 氟尿嘧啶的2 倍，而毒性仅为其1/4-1/7。所以替加氟被广泛地应用到癌症患者的化疗中。
中国专利CN 103159746 A中发明人在反复实验摸索的基础上，对替加氟合成工艺路线进行优化，一定温度和路易斯酸催化剂参与下，5-氟-尿嘧啶与2，3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中通过惰性气体加压反应完成，取得了良好的技术效果，通过一定压力下催化反应显著提高了反应收率减少了反应时间，使得1 位基团取代反应的发生几率提高。但是总反应的收率还是在70%左右，还是不能够很好的抑制副反应的发生。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的问题，提供一种抗肿瘤类药物替加氟的合成方法。
本发明的技术方案如下：一种抗肿瘤类药物替加氟的合成方法，包括如下步骤：
步骤1，将羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂、5- 氟尿嘧啶和2，3- 二氢呋喃加入到二甲亚砜中，调节溶液pH值在4-5之间，充入惰性气体于90-120℃下发生取代反应；
步骤2，过滤、蒸馏溶剂后得到的油状物用乙醚反复淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物。
步骤1中所述的羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂用量为5- 氟尿嘧啶质量的10-20%。
步骤1中所述的惰性气体为Ar气或N2气，所述的惰性气体压力控制在0.8-1.2Mpa之间。
本发明采用羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂代替传统的路易斯催化剂，优化了反应条件，通过调节pH值和反应温度，使得1 位基团取代反应的发生几率明显提高，加大了反应的选择性，减少了副产物的生成，反应条件温和，操作简单，化合物分离提纯方便，反应后很容易得到高收率(一般在80％以上)和高纯度(一般在9 9.5％以上)的替加氟产品，比现有工艺的收率有了较大的提高，更加适于工业生产。
具体实施方式
实施例1
将羟基磷灰石固载氯化镁10g、5- 氟尿嘧啶50g和2，3- 二氢呋喃80g和二甲亚砜100g加入到容器中，调节混合溶液pH值为4，抽真空后充入N2气至0.5Mpa，升温到90-100℃下，压力加到1.2MPa下保温保压反应12 小时；反应结束后降温，过滤不溶物，蒸馏二甲亚砜后得油状物；用乙醚反复3-4次淋洗油状物得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物替加氟62.3g，收率80.6%，纯度99.75%。
实施例2
将羟基磷灰石固载氯化镁5g、5- 氟尿嘧啶50g和2，3- 二氢呋喃80g和二甲亚砜100g加入到容器中，调节混合溶液pH值为5，抽真空后充入N2气至0.5Mpa，升温到100-110℃下，压力加到0.8MPa下保温保压反应12 小时；反应结束后降温，过滤不溶物，蒸馏二甲亚砜后得油状物；用乙醚反复3-4次淋洗油状物得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物替加氟61.3g，收率79.3%，纯度99.68%。
实施例3
将三氟甲磺酸镁8g、5- 氟尿嘧啶50g和2，3- 二氢呋喃80g和二甲亚砜100g加入到容器中，调节混合溶液pH值为4.5，抽真空后充入N2气至0.5Mpa，升温到110-120℃下，压力加到1MPa下保温保压反应12 小时；反应结束后降温，过滤不溶物，蒸馏二甲亚砜后得油状物；用乙醚反复3-4次淋洗油状物得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物替加氟61.8g，收率80.0%，纯度99.5%。
对比例1
将羟基磷灰石固载氯化镁5g、5- 氟尿嘧啶50g和2，3- 二氢呋喃80g和二甲亚砜100g加入到容器中，调节混合溶液pH值为3，抽真空后充入N2气至0.5Mpa，升温到100-110℃下，压力加到0.8MPa下保温保压反应12 小时；反应结束后降温，过滤不溶物，蒸馏二甲亚砜后得油状物；用乙醚反复3-4次淋洗油状物得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物替加氟58.0g，收率75%，纯度99.6%。
对比例2
将羟基磷灰石固载氯化镁5g、5- 氟尿嘧啶50g和2，3- 二氢呋喃80g和二甲亚砜100g加入到容器中，调节混合溶液pH值为6，抽真空后充入N2气至0.5Mpa，升温到100-110℃下，压力加到0.8MPa下保温保压反应12 小时；反应结束后降温，过滤不溶物，蒸馏二甲亚砜后得油状物；用乙醚反复3-4次淋洗油状物得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物替加氟53.3g，收率69%，纯度99.5%。
Claims (3)
1.一种抗肿瘤类药物替加氟的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1，将羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂、5- 氟尿嘧啶和2，3- 二氢呋喃加入到二甲亚砜中，调节溶液pH值在4-5之间，充入惰性气体于90-120℃下发生取代反应；
步骤2，过滤、蒸馏溶剂后得到的油状物用乙醚反复淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤类药物替加氟的合成方法，其特征在于步骤1中所述的羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁用量为5- 氟尿嘧啶质量的10-20%。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤类药物替加氟的合成方法，其特征在于步骤1中所述的惰性气体为Ar气或N2气，所述的惰性气体压力控制在0.8-1.2Mpa之间。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN112679479A (zh) * | 2019-10-18 | 2021-04-20 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替加氟晶型 |
| CN112759579A (zh) * | 2019-11-04 | 2021-05-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 |
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2013
- 2013-09-29 CN CN201310453521.8A patent/CN104513230A/zh active Pending
Non-Patent Citations (3)
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| CN112679479B (zh) * | 2019-10-18 | 2023-06-27 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替加氟晶型 |
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Application publication date: 20150415 |