CN112679479A - 一种替加氟晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替加氟的新晶型及其制备方法，本发明的替加氟晶型以2θ表示的X射线衍射谱图在15.9±0.2°，16.3±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，28.6±0.2°处有特征峰；本发明的采用热熔法法制备得到了所述替加氟晶型，与现有技术相比，本发明所述的制备方法操作简单、产品收率高、纯度高、污染少，特别适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及了一种替加氟的新晶型及制备方法以及在制备治疗疾病用药物中的用途。
背景技术
替加氟(Tegafur，TF)，其化学名为1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，为白色或类白色结晶性粉末，分子式为C8H9FN2O3，分子量为200，其结构式(I)如下所示
替加氟属于氟尿嘧啶衍生物，1968年，前苏联科学家Hiller博士成功合成了替加氟。TF是通过在体内被肝脏药物代谢酶及细胞色素P-450系统所降解转变为氟尿嘧啶而起作用，其作用与氟尿嘧啶相同。TF具有高化学治疗活性(5-FU的两倍)和低毒性(比5-FU低5-6倍)等优点，并且与尿嘧啶联合治疗多种癌症，包括乳腺癌和胃肠道癌。
替加氟虽然在抗肿瘤治疗中被广泛应用，但其仍然存在着比较严重的骨髓抑制，损伤人体等副作用，因此研究者仍然在不断的研究寻找降低其毒性或提高其生物利用度方式。专利No.855121中描述了替加氟存在2’R和2’S的消旋异构体，但有研究表明两种异构体生物活性、毒性一样(YasumotoM.etal.，J.Med.Chem.，1977，vol.41，No.9，1632-1635)；Uchida T等人对替加氟的晶型进行了研究并成功得到了其α、β、γ、δ四种晶型(Chem.Pharm.Bull.，Vol.41，No.9，1623-1625)。上述4种晶型均可以通过较简便的方法获得，比如：将在替加氟加入在丙酮中进行热溶冷析即可获得α晶型；将饱和的替加氟甲醇溶液通过旋转蒸发即可以获得β晶型；β晶型在130℃下可以转晶获得γ晶型；将替加氟在甲醇溶液中重结晶并室温下缓慢蒸发可获得δ晶型。虽然成功制备了四种晶型，但是这四种晶型并未显著的改善替加氟的理化性质，也并未对其治疗效果有很大的提升。
研究过程中对α、β、γ三种晶型进行溶解速率测试，发现不同的替加氟晶型其溶解速率具有很大的差异。α、β、γ的溶解常数分别是9.46×10-7M/min、11.0×10-7M/min和9.58×10-7M/min，其中β晶型的溶解性最好，但是，三种晶型的溶解能力差别并不大，并且都没有极大的提高替加氟的溶解度和溶出速率。因此，尽可能减少替加氟的毒副作用及提高其生物利用度仍然是药物研究领域的一个问题。
发明内容
为了提高替加氟在溶出、溶解度和生物利用度等方面的性能，本发明提供一种具有较好理化性质及较高生物利用度的替加氟晶体及其制备方法和其在制备治疗疾病用的药物中的用途。
本发明的具体技术内容如下：
第一方面，本发明提供了一种替加氟新晶型。
优选地，所述的替加氟晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在15.9±0.2°，16.3±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，28.6±0.2°有特征峰。
优选地，所述的替加氟晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在15.9±0.2°，16.3±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，23.8±0.2°，27.9±0.2°，28.6±0.2°，32.0±0.2°，32.8±0.2°，33.2±0.2°有特征峰。
优选地，所述的替加氟晶型，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱，优选的其在11.2±0.2°，12.9±0.2°，15.9±0.2°，16.3±0.2°，17.8±0.2°，19.0±0.2°，19.8±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，23.8±0.2°，25.4±0.2°，28.6±0.2°，31.1±0.2°，32.0±0.2°，32.8±0.2°，33.2±0.2，34.0±0.2°，37.0±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的替加氟晶型，其在差示扫描量热曲线(DSC)中存在吸热峰，对应温度范围为127.80～161.01℃，优选为153.95℃。
第二方面，本发明提供一种替加氟晶型的制备方法，具体制备步骤包括：称取一定质量的α晶型替加氟，设置合适的加热温度Ts1和Ts2及螺杆转速R1，在设定的温度及转速下加料，加料完毕后在螺筒内停留一段时间，以一定的螺杆转速R2挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末。
优选地，所述的α晶型替加氟的质量为4～5g；
优选地，所述的加热温度Ts1为158～190℃，优选为168℃；加热温度Ts2为158～190℃，优选为168℃；进一步优选的，加热温度Ts1与Ts2相同；
优选地，所述的螺杆的转速R1为10～300rpm，优选为30～100rpm；
优选地，所述的加料采用一次或多次加料的方式；
优选地，所述的停留时间为1～15min；优选为5～10min；
优选地，所述的挤出物料时的螺杆转速R2为10～30rpm，优选为10～20rpm；
第三方面，本发明提供一种药物组合物，该组合物含本发明所述的替加氟晶型和其它药学上接受的组分。
优选地，所述的其它药学上接受的组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。
优选地，本发明的药物组合物可使用如下方法制备：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
晶体结构确认
本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalyticalE；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。依据晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表1。
表1.替加氟新晶型的PXRD峰
实施例中所制备的所有样品都具有相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。本领域技术人员应当理解的是，本发明所列的各晶型数据，由于受到多种因素影响，同一晶型所测得X-射线粉末衍射图谱中的出峰位置或峰强度会存在一定的误差，因此，本发明的晶型X-射线粉末衍射图谱中的衍射峰的POS.值的实验误差在±0.2。
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明所述方法制备的替加氟新晶型，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图2所示，差示扫描量热曲线(DSC)中只有一个吸热峰，温度范围为127.80～161.01℃，峰值为153.95℃，是替加氟新晶型的熔点；其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，表明该热熔挤出的替加氟新晶型不存在热降解产物，说明新晶型的热稳定性依然良好。所述替加氟新晶型存在如图2所示的DSC/TGA图谱。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.本发明提供的替加氟新晶型具有较好的化学稳定性、较高的溶解度和溶出度、较好的生物活性。
2.本发明提供的制备方法重现性好，操作方便，根据该方法制备的替加氟新晶型的溶解度高于现有稳定晶体的溶解度。
附图说明
图1.替加氟晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2.替加氟晶型的TGA-DSC分析图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
制备中用到的热熔挤出仪是来自Thermo Scientific公司的HAAKE MiniCTW。实验所用替加氟α晶型、替加氟β晶型及γ晶型均购买自市售商品。
实施例1
称取α晶型替加氟4g，设置加热温度Ts1为168℃，Ts2为168℃，螺杆转速为100rpm，在该温度及转速下一次性加入替加氟，加料完毕后物料在螺筒内停留5min，以20rpm的螺杆转速挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末，熔点为142～146℃，收率：85％，纯度：99.93％。
实施例2
称取α晶型替加氟4g，设置加热温度Ts1为158℃，Ts2为158℃，螺杆转速为30rpm，在该温度及转速下一次性加入替加氟，加料完毕后物料在螺筒内停留10min，以10rpm的螺杆转速挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末，熔点为142～146℃，收率：83％，纯度：99.92％。
实施例3
称取α晶型替加氟5g，设置加热温度Ts1为190℃，Ts2为190℃，螺杆转速为300rpm，在该温度及转速下一次性加入替加氟，加料完毕后物料在螺筒内停留5min，以30rpm的螺杆转速挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末，熔点为142～146℃，收率：82％，纯度：99.92％。
实施例4
称取α晶型替加氟4g，设置加热温度Ts1为168℃，Ts2为158℃，螺杆转速为10rpm，在该温度及转速下一次性加入替加氟，加料完毕后物料在螺筒内停留5min，以10rpm的螺杆转速挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末，熔点为142～146℃，收率：83％，纯度：99.91％。
实施例5
称取α晶型替加氟4g，设置加热温度Ts1为200℃，Ts2为200℃，螺杆转速为100rpm，在该温度及转速下一次性加入替加氟，加料完毕后物料在螺筒内停留5min，以20rpm的螺杆转速挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末，熔点为142～146℃，收率：76％，纯度：99.86％。
实施例6
称取α晶型替加氟4g，设置加热温度Ts1为150℃，Ts2为150℃，螺杆转速为100rpm，在该温度及转速下一次性加入替加氟，加料完毕后物料在螺筒内停留10min，以20rpm的螺杆转速挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末，熔点为142～146℃，收率：72％，纯度：99.83％。
实施例7
称取α晶型替加氟4g，设置加热温度Ts1为168℃，Ts2为168℃，螺杆转速为400rpm，在该温度及转速下一次性加入替加氟，加料完毕后物料在螺筒内停留20min，以40rpm的螺杆转速挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末，熔点为142～146℃，收率：73％，纯度：99.85％。
稳定性实验
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部规定的稳定性考察的指导方法进行，具体的实验条件及结果见表2。
表2.替加氟晶型的稳定性试验结果
实验结果所示，现有的替加氟α、β、γ晶型在稳定性试验中其含量有明显的下降，相比之下，本发明制备的替加氟晶型在同样的实验条件下其含量变化不大，在高温高湿环境中存放仍然稳定，由此说明本发明提供的替加氟晶型的稳定性相对较好。
溶解度测试
溶解度测试方法具体为：分别量取10ml的介质(水、0.01mol/LHCl溶液和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的待测样品，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液；在271nm的波长处分别测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
表3替加氟晶型在不同介质中的溶解度(μg/ml)
溶解速率测试
本实验在装备有VK750D的加热循环器的VK7010(美国瓦里安公司)溶出仪中进行，大约500mg的样品被压缩进0.5cm2的圆盘中，采用美国药典认证的电动旋转盘内溶模，在压力为5吨的液压机上工作5分钟。在整个实验过程中，只有磁盘的一面被暴露于溶媒中，圆盘的表面是恒量的。将本样品放入装有900mL磷酸盐缓冲液(pH 6.8)的罐中，37℃预热，50rpm搅拌。每隔一定时间，手动抽取2mL样品。采集的样品经过0.4μm尼龙膜过滤，使用HPLC(Agilent 1100series)对各品的校准曲线进行分析。在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，在271nm的波长处测定吸光度，计算替加氟晶型在pH的磷酸盐缓冲溶液中的溶解速率，结果见表4。
表4替加氟晶型的溶解速率
| 样品 | IDR(×10<sup>-2</sup>)(mgcm<sup>-2</sup>min<sup>-1</sup>) |
| 实施例1 | 5.5 |
| 实施例2 | 5.4 |
| 实施例3 | 5.6 |
| 实施例4 | 5.5 |
| 实施例5 | 5.3 |
| 实施例6 | 5.4 |
| 实施例7 | 5.5 |
| α晶型 | 3.7 |
| β晶型 | 3.5 |
| γ晶型 | 3.2 |
通过溶解度测定实验及溶解速率测试实验可以看出，本发明制备的替加氟新晶型相比于现有技术公开的替加氟α、β及γ晶型其溶解度及溶出速率均有大幅的提高，也体现了根据本发明方法制备的晶型有效的改善了替加氟的理化性质，为降低替加氟的毒副作用及提高其抗肿瘤活性提供了可能。
Claims (10)
1.一种替加氟晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在15.9±0.2°，16.3±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，28.6±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的替加氟晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在15.9±0.2°，16.3±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，23.8±0.2°，27.9±0.2°，28.6±0.2°，32.0±0.2°，32.8±0.2°，33.2±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的替加氟晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在11.2±0.2°，12.9±0.2°，15.9±0.2°，16.3±0.2°，17.8±0.2°，19.0±0.2°，19.8±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，23.8±0.2°，25.4±0.2°，28.6±0.2°，31.1±0.2°，32.0±0.2°，32.8±0.2°，33.2±0.2，34.0±0.2°，37.0±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的替加氟晶型，其特征在于，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求1所述的替加氟晶型，其特征在于，所述晶型在差示扫描量热曲线DSC显示在127.80～161.01℃存在吸热峰。
6.一种如权利要求1-5任一所述的替加氟晶型的制备方法，其特征在于，制备步骤为：称取一定质量的α晶型替加氟，设置合适的加热温度Ts1和Ts2及螺杆转速R1，在设定的温度及转速下加料，加料完毕后在螺筒内停留一段时间，以一定的螺杆转速R2挤出物料，空气中自然冷却后研成粉末，过80目筛即可获得替加氟晶体粉末。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的加热温度Ts1为158～190℃；加热温度Ts2为158～190℃；优选的加热温度Ts1与Ts2相同。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的螺杆的转速R1为10～300rpm；所述的挤出物料时的螺杆转速R2为10～30rpm。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的加料方式采用一次或多次加料；所述的停留时间为1～15min。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物中包含权利要求1-5任一所述的替加氟晶型及其它药学上可接受的成分。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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