KR100535305B1 - 토실산 스프라타스트 결정 - Google Patents

토실산 스프라타스트 결정 Download PDF

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KR100535305B1
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9°및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타내는 토실산 스프라타스트 결정 및 그의 제조법.
본 발명의 토실산 스프라타스트 결정은 광학 활성체비가 벗어나지 않으며, 흡습성이 낮고, 보존 안정성이 높은 것 등의 이점을 가지기 때문에, 용이하고도 대량으로 제조할 수 있음과 동시에, 제제화, 품질 관리상도 유리하여 의약품 원료로서 우수하다.

Description

토실산 스프라타스트 결정{SUPLATAST TOSILATE CRYSTAL}
본 발명은 항알레르기약, 배뇨장해 치료약 등으로서 유용한 토실산 스프라타스트의 신규한 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 토실산 스프라타스트[(±)-[2-(4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸술포늄 p-톨루엔술포네이트]는 우수한 IgE 항체산생 억제작용을 가지며, 기관지천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 각종 알레르기성 질환의 치료약으로서 유용하며, 라세미체의 형태로 의약품으로서 이용되고 있다(일본국 특공평 3-70698호 공보 참조).또한, 이 토실산 스프라타스트는 배뇨장해 치료약 및 신장투석에 수반하는 가려움증 치료약으로서도 유용한 것이 알려져 있다(WO 00/27383, 일본국 특개평 11-315019호 공보).
이 토실산 스프라타스트의 라세미체 결정으로서는 일본국 특공평 3-70698호 공보 기재의 방법으로 얻어진 결정(이하, 제 1결정이라고도 한다) 및 일본국 특개평 7-252213호 공보 기재의 결정(이하, 제 ２결정이라고도 한다)이 알려져 있다. 그러나, 일본국 특개평 7-300453호 공보나 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 35, 2372-2374 (1996)에 기재된 바와 같이, 토실산 스프라타스트 제 1결정은 고농도 하에서 재결정함으로써 광학 활성체비가 변동되는 특이한 성질을 가지는 화합물이기도 하다. 광학 활성체비를 일정한 범위에 맞추어 의약품으로서의 품질을 확보하기 위해서는, 용액 농도를 내려 재결정 조작을 실시하지 않으면 안되고, 대량의 재결정 용매를 필요로 한다. 또한, 고농도 하에서의 재결정에서는 광학 활성체비가 어긋나는 성질 때문에, 재결정 모액으로부터의 회수가 실시하지 못하고, 모액은 전량 폐기되고 있어 제조 코스트가 높아지는 문제가 있었다. 또한, 광학 활성체비가 어긋나 일정한 범위 이외의 결정이 되었을 경우에는 그 결정은 폐기하지 않을 수 없는 문제가 있었다. 또한, 제 1결정의 광학 활성체비가 어긋나는 원인은 확실하지 않지만, 약간 비가 어긋난 부분이 결정 성장함으로써 생기는 것으로 생각되고 있다(Kagaku, 56, No.6, 47-54 (1999) 참조) .
더욱이, 토실산 스프라타스트의 제 1결정 및 제 ２결정의 어느 것도 흡습성이 높고, 품질 시험시, 보관 관리시 및 제재 공정 등의 취급이 어려웠다. 즉, 제조공정중에 수분량이 증가함으로써 부착성이 변화하고, 캅셀에의 충전이 곤란하게 되거나 품질 관리상에서는 흡습에 의한 융점 강하가 일어나 규격 부적합으로 되는 가능성이 있기 때문에, 환경관리를 엄격하게 할 필요가 있었다. 또한, 토실산 스프라타스트 제２결정은 조해성이 특히 높고, 그 품질 관리가 곤란하기 때문에 의약품으로서 개발에 이르지 못했다.
도 1은 본 발명 토실산 스프라타스트 결정(실시예 1)의 분말 X선 회절 도이다. 또, 세로축은 X선의 강도를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 2는 토실산 스프라타스트 제 1결정(비교예 1)의 분말 X선회절도이다. 또, 세로축은 X선의 강도를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 3은 토실산 스프라타스트 제２결정(비교예 4)의 분말 X선 회절 도이다. 또, 세로축은 X선의 강도를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 토실산 스프라타스트 결정(실시예 1), 토실산 스프라타스트 제 1결정(시판품) 및 토실산 스프라타스트 제２결정(비교예 4)의 25℃, 상대습도 75%에서의 수분 증가 곡선이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명 결정은 토실산 스프라타스트(전술한 제 1결정이나 제２결정을 포함한다)를 아세톤-물 혼합용매 또는 C2-C4 지방족 알코올-물 혼합용매로부터 결정화 또는 재결정함으로써 얻을 수 있다. 여기서 C2-C4 지방족 알코올로서는 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올 등을 들 수 있다. 이들 혼합용매중 조작성, 광학 활성체비의 벗어나지 않음, 본 발명 결정의 회수율의 점에서 2-프로판올, 2-부탄올 또는 아세톤과 물의 혼합 용매계가 바람직하다.
용매의 사용량은 광학 활성체비가 벗어나지 않는 농도 범위내에 있으며, 가온 상태에서 용해하고, 일정온도에서 보존했을 때에 결정을 얻어지는 범위내이면 특히 제한은 없다. 바람직한 농도범위로서는 통상, 10∼70W/V%, 바람직하기로는 15∼60W/V%, 보다 바람직하기로는 15∼50W/V% 이다.
혼합용매중의 물의 함량은 조합하는 유기용매의 종류에 의해 적당 선택할 수 있지만, 본 발명 결정 석출의 선택성의 점으로부터 통상 0.3∼15V/V%, 바람직하기로는 0.5∼12V/V%, 보다 바람직하기로는 0.8∼10V/V%, 특히 바람직하기로는 1.5∼3V/V%이다. 물이 존재하지 않는 제 1결정이 석출하고, 물의 함량이 15V/V% 보다 많아지면 결정의 생성이 극단적이게 적게 되므로, 물의 함량을 일정 범위내로 제어하는 것은 극히 중요하다. 토실산 스프라타스트의 용해시의 온도는 적당히 선택할 수 있지만, 통상 30∼65℃, 보다 바람직하기로는 30∼50℃이다. 보존 온도로서는 통상 -50∼30℃, 바람직하기로는 -40∼20℃, 보다 바람직하기로는 -30∼10℃이다. 일정 온도하에 보존할 때에 결정화를 촉진하기 위한 씨드 결정으로서 적당량의 토실산 스프라타스트 결정을 가해도 좋으나, 이 때의 첨가량으로서는 용해하고 있는 토실산 스프라타스트에 대해서 통상 5W/W%이하, 바람직하기로는 3W/W%이하, 보다 바람직하기로는 1W/W%이하이다. 또한, 일정 온도하에서 보존할 때에, 결정 석출시간의 단축과 입자 지름의 제어를 위해서 교반하면서 방치하여도 좋다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나타낸 바와 같이, 회절각(2θ±0.1)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9°및 21.5°부근에 특징적인 피크가 나타낸다. 이에 대해, 제 1결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 2에 나타난 바와 같이, 회절각 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7°및 22.6°부근에 피크를 나타낸다. 또한, 제 ２결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 3에 나타낸 바와 같이, 회절각 5.7°, 12.0°, 17.4°, 19.8°, 21.7°, 22.9°및 24.0°부근에 피크가 나타난다. 또, 분말 X선 회절 데이터는 필립스사제의 X선 회절 장치 PW3050에 의해 CuKα선(1.541Å)을 조사하고, 세로형 고니오메타(goniometer)를 이용해 검출했다.
본 발명의 결정은 통상의 토실산 스프라타스트 제 1결정 또는 제２결정으로부터 극히 간편하게 제조할 수가 있으며, 광학 활성체비가 1.0에서 거의 벗어나지 않기 때문에, 재결정 후의 모액으로부터도 회수가 가능하여 환경에 악영향을 끼치지 않고, 재결정 조작시의 사용 용매량을 절반으로 줄이는 것이 가능하기 때문에 종래와 비교하여 대량 처리가 가능하다. 또한, 광학 활성체비가 벗어나지 않으므로 규격 외의 결정이 되는 것이 없어 회수율이 향상된다.
또한, 본 발명의 결정은 보존 안정성이 매우 높고, 품질 관리상도 유리하다.
더욱이, 본 발명 결정의 흡습성은 종래의 제 1결정 및 제２결정에 비해 낮기 때문에, 제조시, 품질 시험시, 보관 관리시 및 제제화시의 어느 때에도 수분량의 변동이나 흡습에 의한 융점 강하, IR 스펙트럼의 변화 등이 없고, 이들의 조작시의 환경을 특히 엄격하게 할 필요가 없고, 취급성이 우수한 결정이다.
본 발명의 토실산 스프라타스트 결정은 분쇄하던가 또는 분쇄하지 않고, 각종 형태의 의약 조성물, 예를 들면 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 드라이 시럽제 등의 경구제, 좌제, 흡입제, 점비제, 연고제, 경고제, 에어로졸제 등의 외용제, 주사로 가공할 수 있다. 이들의 의약 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 이용해 당업자의 공지 관용의 제재 방법에 의해 제조할 수 있다. 경구용 고형제재를 조제하는 경우는 유효 성분에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 따라 정제, 피복정제, 시럽제, 산제, 드라이 시럽제, 캅셀제 등을 제조할 수가 있다. 경구 액상제재를 조제하는 경우에는 유효 성분에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고, 통상의 방법에 따라, 내복액제, 시럽제 등을 제조할 수가 있다. 주사제를 조제하는 경우에는 유효성분에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라, 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수가 있다. 직장좌제를 조제하는 경우에는 유효 성분에 부형제, 필요에 따라서 계면활성제 등을 가한 후, 통상의 방법에 따라 좌제를 제조할 수가 있다. 연고제, 예를 들면 페이스트, 크림 및 겔의 형태에 조제할 때에는 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등을 필요에 따라서 배합하고, 통상의 방법에 따라 혼합, 제재화된다. 기제로서 예를 들면 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.
보존제로서는 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 프로필 파라옥시벤조에이트 등을 사용할 수 있다. 첩부제를 제조하는 경우에는 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상의 방법에 의해 도포하면 좋다. 지지체로서는 면, 스태플, 화학 섬유로 된 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
이들의 의약 조성물은 사람을 포함한 포유류의 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환의 치료약, 배뇨장해 치료약 또는 신장 투석에 수반하는 가려움증의 치료약으로서 유용하다(일본국 특공평 3-70698호, WO 00/27383, 일본국 특개평 11-315019호).
또한, 본 발명 의약 조성물은 배뇨장해의 여러 가지의 증상, 예를 들면 빈뇨, 요실금, 배뇨통, 방광통 등을 치료 또는 개선하는 효과가 높다. 본 발명 의약 조성물은 특히, 상기의 방광 또는 전립선 관련 질환, 방광암, 전립선암 등에 기인하는 배뇨 장해의 주된 증상, 즉, 빈뇨, 배뇨통, 방광통 등의 증상을 현저하게 개선한다. 기인 질환으로서 바람직하기로는 급성 또는 만성방광염, 간질성 방광염, 출혈성 방광염, 방사선성 방광염, 방광결핵, 방광경부 경화증, 방광암, 급성 또는 만성 전립선염, 전립선 비대증, 전립선암 등의 방광벽의 병변 또는 요도의 폐색성 병변을 들 수 있으며, 특히 바람직하기로는 급성 또는 만성방광염, 간질성 방광염, 출혈성 방광염, 방사선성 방광염, 방광결핵, 방광암, 급성 또는 만성 전립선염이다. 배뇨 장해의 증상으로서는 특히, 1회 뇨량을 증가시켜, 빈뇨를 개선하는 효과, 방광통의 치료 또는 개선 효과는 현저하다.
또한, 본 발명 의약 조성물에는 상기 토실산 스프라타스트 결정에 스테로이드제를 병용하면 치료효과가 한층 더 향상함과 동시에, 만성 방광염, 간질성 방광염이나 만성 전립선염의 치료에 대해 스테로이드제의 투여량을 저감할 수가 있으므로 부작용의 면으로부터도 매우 적합하다.
상기의 의약 조성물중에 배합되는 토실산 스프라타스트 결정의 양은 이것을 적용해야할 환자의 증상에 따라, 또는 그의 제형 등에 따라 일정하지 않으나, 일반적으로 투여 단위 형태당 경구제에서는 약 5∼1000㎎, 주사제에서는 약 0.1∼500㎎, 좌제 또는 외용제에서는 약 5∼1000㎎으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 의약 조성물에 있어서의 토실산 스프라타스트 결정의 1일 투여량도 증상 등에 따라 일률적으로 결정할 수 없지만, 통상 약 0.1∼5000㎎으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 이와 같은 사정을 감안하여 예의 연구한 결과, 토실산 스프라타스트를 특정의 용매를 이용하여 결정화 또는 재결정시킴으로서 종래의 결정형과는 다른 X선회절 패턴을 가지며, 광학 활성체비가 벗어나기 어려울 뿐만 아니라, 흡습성이 낮고, 정제 공정이 간편하고, 안정성, 취급성이 우수한 신규 토실산 스프라타스트의 결정형을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 분말 X선회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9°및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타내는 토실산 스프라타스트의 결정형(이하, "본 발명 결정"이라고도 칭한다)을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 토실산 스프라타스트를 아세톤-물 혼합용매 또는 C2-C4 지방족 알코올-물 혼합용매로부터 결정화 또는 재결정함을 특징으로 하는 상기의 토실산 스프라타스트 결정의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 토실산 스프라타스트 결정을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 토실산 스프라타스트 결정의 의약 조성물 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 토실산 스프라타스트 결정의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 알레르기성 질환, 배뇨장해 또는 신장투석에 수반하는 가려움증의 처치 방법을 제공하는 것이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명의 내용을 더 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
토실산 스프라타스트 제 1결정 24.0g에 아세톤 34.5㎖ 및 물 1.5㎖를 가하고, 30℃로 가온하여 용해한 후, 약 5℃로 냉각한 후, 시드 결정으로서 약 5㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, 동일 온도에서 교반하면서 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 본 발명 토실산 스프라타스트 결정 16. 24g(회수율 67.7%)를 얻었다. 융점은 82. 2℃이었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 결과를 도 l 에 나타낸다.
[실시예 2]
토실산 스프라타스트 제 1결정 2.0g에 2-프로판올 4.0㎖ 및 물 0.2㎖를 가하고, 40℃로 가온하여 용해하고, 약 5℃로 냉각한 후, 시드 결정으로서 약 5㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, -20℃로 방치하면, 결정이 석출했다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 본 발명 토실산 스프라타스트 결정 1.68g(회수율: 84.0%)를 얻었다. 융점은 82.3℃이었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1과 동일하며, 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9° 및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타냈다.
[실시예 3]
토실산 스프라타스트 제 1결정 2.0g에 아세톤 12.0㎖ 및 물 0.3㎖를 가하고, 30℃로 가온하여 용해한 후, 약 5℃로 냉각한 후, 시드 결정으로서 약 5㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, 동일 온도에서 방치하여 결정이 석출되었다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 본 발명 토실산 스프라타스트결정 1.44g(회수율: 72.0 %)를 얻었다. 융점은 83.3℃이었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1과 같고, 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9° 및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타냈다.
[실시예 4]
토실산 스프라타스트 제 1결정 1.0g에 에탄올 1.0㎖ 및 물 0.1㎖를 가하고, 40 ℃로 가온하여 용해하고, 약 5℃로 냉각 후, 시드 결정으로서 약 5㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, -20℃에서 방치하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 본 발명 토실산 스프라타스트 결정 0.89g(회수율: 89.0%)를 얻었다. 융점은 83.0℃이었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1과 같고, 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9°및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타냈다.
[실시예 5]
토실산 스프라타스트 제 1결정 2.0g에 2-부탄올 4.0㎖ 및 물 0.4㎖를 가하고, 40℃로 가온하여 용해하고, 약 5℃로 냉각한 후, 시드 결정으로서 약 5㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, -20℃에서 방치하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 건조하여 본 발명 토실산 스프라타스트 결정 1.44g(회수율: 72.0%)를 얻었다. 융점은 82.3℃이었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 l과 같고, 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9°및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타냈다.
[실시예 6]
토실산 스프라타스트 제 1결정 10.0g에 아세톤 30㎖ 및 물 1㎖를 가하고, 40℃로에 가온하여 용해하고, 약 5℃로 냉각한 후, 시드 결정으로서 약 5㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, -20℃에서 방치하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 본 발명 토실산 스프라타스트 결정 8.96g(회수율: 89.6%)를 얻었다. 융점은 81.9℃이었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1과 같고, 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9°및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타냈다. 여액은 감압하에 용매를 증류하고, 잔류물에 아세톤 3㎖ 및 물 0.1㎖를 가하고, 40℃로 가온하여 용해하고, 약 5℃로 냉각한 후, 시드 결정으로서 약 3㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, -20℃에서 방치하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 본 발명 토실산 스프라타스트 결정 0.63g(회수율: 63.0%, 2회의 총회수율은 96%)를 얻었다. 융점은 82.1℃이었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1과 같고, 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9°및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타냈다. 또, 1회째, 2회째의 결정도 광학 활성체비는 1.00부근이었다.
[비교예 1]
토실산 스프라타스트 제 1결정 1.0g에 2-프로판올 4.0㎖를 가하고, 40℃로 가온하여 용해하고, 실온으로 냉각한 후, 시드 결정으로서 약 5㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, 5℃로 방치하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 비교예 1의 토실산 스프라타스트 제 1결정 0.92g(회수율: 92.0%)를 얻었다. 융점은 87.5℃이었다.
[비교예 2]
토실산 스프라타스트 제 1결정 2.0g에 에탄올 12㎖를 가하고, 40℃로 가온하여 용해하고, 실온까지 냉각하고, 이소프로필에테르 12㎖를 가한 후, 시드 결정으로서 약 10㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, 5℃에 방치하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 비교예 2의 토실산 스프라타스트 제 1결정 1.82g(회수율: 91.0%)를 얻었다. 융점은 86.7℃이었다.
[비교예 3]
토실산 스프라타스트 제 1결정 1.0g에 에탄올 1.0㎖를 가하고, 40℃로 가온하여 용해하고, 약 5℃로 냉각 후, 시드 결정으로서 약 2㎎의 토실산 스프라타스트 제 1결정을 첨가하고, -20℃에서 방치하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 비교예 3의 토실산 스프라타스트 제 1결정 0.81g(회수율: 81.0%)를 얻었다. 융점은 87.1℃이었다.
[비교예 4]
토실산 스프라타스트 제 1결정 10.0g에 2-프로판올 40㎖를 가하고, 70℃로 가온하여 용해하고, 실온까지 냉각한 후, 시드 결정으로서 약 20㎎의 토실산 스프라타스트 제２결정을 첨가하고, 20℃에서 방치하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과, 건조하여 비교예 4의 토실산 스프라타스트 제２결정 9.32g(회수율: 93.2%)를 얻었다. 융점은 81.7℃이었다.
[시험예 1] 광학 활성체비의 측정
실시예 1∼3에서 얻은 본 발명 토실산스프라타스트 결정 및 비교예 1∼3에서 얻은 토실산 스프라타스트 제 1결정에 대해 키랄 고정상 컬럼(Chiralcel OD-H, 4.6㎜×25㎝, 다이 셀 화학)을 이용하여 n-헥산: 에탄올: 트리플루오로아세트산: 디에틸아민(750: 250: 5: 1)을 이동상으로서 광학 활성체비를 측정했다. 그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, 제 1결정은 광학 활성체비가 변화하는데 반해, 본 발명 결정은 광학 활성 대비의 변화가 없는 것이 판명되었다.
표 1
토실산 스프라타스트의 광학 활성체비
시료 결정형 광학활성체비((±)/(-))
실시예 1실시예 2실시예 3 본 발명 결정본 발명 결정본 발명 결정 1.001.001.00
비교예 1비교예 2비교예 3 제 1결정제 1결정제 1결정 1.090.970.94
또한, 실시예 및 비교예에서 모액중의 토실산 스프라타스트의 광학 활성체비를 상기와 동일하게 측정한 바, 실시예 1∼6에서는 각각 0.99∼1.01이었던 것에 반해, 비교예 1에서 0.57, 비교예 2에서 0.87, 비교예 3에서 0.42이었다.
따라서, 본 발명 결정은 모액으로부터도 재차 회수가 가능한 것에 반해, 제 1결정은 모액으로부터 회수가 불가능했다. 또, 이와 같은 현상은 제 1결정 생성시에 특징적으로 관측되는 광학부화현상(optical enrichment phenomenon)에 의한 것이다.
[시험예 2] 흡습성 시험 l
실시예 1에서 얻은 본 발명 토실산 스프라타스트 결정, 시판의 토실산 스프라타스트 제 1결정 및 비교예 4에서 얻은 토실산 스프라타스트 제２결정 각 10g를 포화 염화나트륨 수용액을 넣은 데시케이타(75% RH로 조정) 중 25℃에서 보존하고, 경시적으로 중량 증가를 측정했다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명 결정은 제 1결정 및 제２결정의 어느 것보다도 흡습성이 낮고, 제조시, 품질 시험시, 보관 관리시 및 제제화시의 어느 때보다 취급성이 우수한 것을 알았다.
[시험예 3] 흡습성 시험 2
실시예 1에서 얻어진 본 발명 토실산 스프라타스트 결정 및 비교예 4 방법에 준하여 얻어진 제２결정 각 0.5g을 40℃, 상대습도 50%하에서 14일간 보존한 후, 외관 관찰, 분말 X선 회절 및 시차주사열량(DSC)을 측정하여 보존 안정성을 검토했다. 그 결과, 본 발명 제 3결정에는 외관상 거의 변화는 없고, 분말 X선 회절 피크 및 DSC 모두 거의 변화는 나타내지 않았다. 그러나, 제２결정은 1주간에 조해하여 분말 X선 회절 피크 및 DSC를 측정할 수 없었다.
[시험예 4] 열안정성 시험
실시예 1방법에 준해 얻어진 본 발명 토실산 스프라타스트 결정 및 시판의 토실산 스프라타스트 제 1결정 각 3.6g을 60℃에서 유리제 기밀 용기중에 3개월간 보존했을 때의, 분해물 ((±)-4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)아닐린 유도체)의 생성량 및 분말 X선 회절을 측정하여 열보존 안정성을 검토했다. 분해물의 생성량을 표 2에 나타낸다.
표 2
60℃에서의 분해물 생성량(중량%)
시료 시간(월) 생성량(중량%)
롯트 1 롯트 2 롯트 3
본 발명품 1 0.0 0.0 0.0
2 0.0 0.0 0.0
3 0.0 0.0 0.0
제 1결정 1 0.1 0.0 0.0
2 1.1 0.7 0.5
3 2.1 1.5 1.4
그 결과, 어느 결정도 분말 X선 회절 패턴에 변화는 보이지 않았고, 결정의 전이는 확인되지 않았다. 또한, 제 1결정은 3 개월 후에 약 1.7중량%의 분해물의 생성이 보였으나, 본 발명 결정은 3개월 후에도 분해는 전혀 보이지 않았고, 본 발명 결정의 매우 우수한 열보존 안정성이 확인되었다.
제제예 1 정제
토실산 스프라타스트 결정(실시예 1) 50㎎
옥수수 전분 50㎎
미결정 셀룰로오스 50㎎
하이드록시 프로필 셀룰로오스 15㎎
락토오스 47㎎
탈크 2㎎
스테아린산마그네슘 2㎎
에틸 셀룰로오스 30㎎
불포화 글리세라이드 2㎎
이산화티탄 2㎎
상기 배합 비율로, 통상의 방법에 따라, 1정당 250㎎의 정제를 조제했다.
제제예 2 과립제
토실산 스프라타스트 결정(실시예 1) 300㎎
락토오스 540㎎
옥수수 전분 100㎎
하이드록시프로필 셀룰로오스 50㎎
탈크 10㎎
상기 배합 비율로, 통상의 방법에 따라, 1포당 1000㎎의 과립제를 조제했다.
제제예 3 캅셀제
토실산 스프라타스트 결정(실시예 1) 100㎎
락토오즈 30㎎
옥수수 전분 50㎎
미세 결정 셀룰로오스 10㎎
스테아린산마그네슘 3㎎
상기 배합 비율로, 통상의 방법에 따라, 1캅셀당 193㎎의 캅셀제를 조제했다.
제제예 4 드라이 시럽제
토실산 스프라타스트 결정(실시예 1) 50㎎
락토오스·백당 949㎎
향료 적량
상기 배합 비율로, 통상의 방법에 따라, 1포당 1000㎎의 드라이 시럽제를 조제했다.
제제예 5 좌제
토실산 스프라타스트 결정(실시예 1) 300 ㎎
위텝솔 W-35 1400㎎
(등록상표, 라우린산으로부터 스테아린산까지의 포화 지방산의 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드 혼합물, 다이너마이트 노벨사제)
상기 배합 비율로, 통상의 방법에 따라 좌제를 조제했다.
본 발명의 토실산 스프라타스트 결정은 광학 활성체비가 벗어나지 않으며, 흡습성이 낮고, 보존 안정성이 높은 것 등의 이점을 가지기 때문에, 용이하고도 대량으로 제조할 수 있음과 동시에, 제제화, 품질 관리상도 유리하고, 알레르기성 질환 치료약, 배뇨장해 치료약, 신장투석에 수반하는 가려움증 치료약 등의 의약품 원료로서 우수하다.

Claims (8)

  1. 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9° 및 21.5°부근에 특징적인 피크를 나타내는 토실산 스프라타스트 결정.
  2. 토실산 스프라타스트를 아세톤-물 혼합용매 또는 C2-C4 지방족 알코올-물 혼합용매로 결정화 또는 재결정함을 특징으로 하는 제 1항 기재의 토실산 스프라타스트 결정의 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 아세톤-물 혼합용매 및 C2-C4 지방족 알코올-물 혼합용매에서의 물의 함량이 0.3∼15V/V%인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1 기재의 토실산 스프라타스트 결정을 함유하는 알레르기성 질환 치료약조성물, 배뇨장해 치료약 조성물 또는 신장 투석에 수반하는 가려움증 치료약용 의약 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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