CN110824088B - 利用hplc-ms测定甲磺司特在血浆中含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了利用HPLC‑MS测定甲磺司特在血浆中含量的方法。本发明的方法利用含特定的抗凝剂、酸、低温条件下前处理及正相色谱系统,为甲磺司特以药动学为终点的生物等效性评价提供了稳定、准确的定量方法,为该药的一致性评价提供有力支持。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域,具体地,涉及一种利用HPLC-MS(高效液相色谱-串联质谱技术)测定甲磺司特在血浆中含量的方法。
背景技术
哮喘是一类严重危害人类健康的全球性疾病,其患病人群基数大、各个年龄阶段的人越来越多的受到该慢性疾病的困扰。根据WHO 2016年12月发布的估计,2015年全世界约有38.3万人死于哮喘,其中80%以上发生在低收入和中下收入国家。儿童是哮喘的易感人群,对于身体正处于发育阶段的儿童,哮喘患病率有较明显的上升趋势。我国儿童哮喘的患病率正以每10年翻一番的速度持续上升。目前用于治疗哮喘的药物主要有糖皮质激素、β2-受体激动剂、白三烯受体阻断剂、茶碱类和抗胆碱药五大类。根据哮喘患者病情的紧急轻重程度选用不同的药物,中重度及危重度患者需要联合用药。行业报告显示2020年哮喘类药物整体市场将维持在260亿美金左右。
甲磺司特是1995年日本大鹏药品工业株式会社研制的新型抗过敏药,通过抑制T细胞诱导的白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-5(IL-5)的产生,从而抑制酸性粒细胞的侵润和抑制IgE抗体产生等作用,发挥抗过敏作用。主要用于治疗儿童及成人的支气管哮喘。根据临床表现,甲磺司特可完全或部分替代激素类药物,不仅具有较好疗效、而且具有长期用药安全、方便的特点。
建立准确的测定血浆样品中甲磺司特含量的生物分析方法是该药进行以药动学参数为终点的生物等效性评价的必要条件。目前未查到文献或专利报道其以药动学参数为终点的生物等效性测定方法。
发明内容
甲磺司特,CAS:94055-76-2,化学名:(RS)-(2-(4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基氨基甲酰)乙基)二甲基锍对甲苯磺酸盐,本发明利用含特定的抗凝剂、酸、低温条件下前处理及正相色谱系统成功地解决了该化合物在在血浆中不稳定、色谱系统上易分峰拖尾、易残留的技术难题。
本发明提供了一种利用HPLC-MS(高效液相色谱-串联质谱技术)测定甲磺司特在血浆中含量的方法,所述的测定方法包括如下步骤:
1)在低温条件下用含抗凝剂的采血管采集全血,并离心分离血浆;
2)样品管中加入酸,将步骤1)血浆转移至该样品管;
3)将步骤2)中采集的样品进行前处理后进行稀释,选择以硅羟基为固定相的色谱柱,以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱,以甲磺司特的同位素标记物作为内标进行HPLC-MS(高效液相色谱-串联质谱技术)分析。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤1)所述的低温条件指冰水混合物、冰上、或0-10℃低温箱。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤1)所述的抗凝剂是氟化钠-柠檬酸盐-乙二胺四乙酸钠盐、氟化钠-肝素钠、氟化钠-草酸盐、氟化钠-柠檬酸盐、氟化钠-乙二胺四乙酸钾盐、或氟化钠-乙二胺四乙酸钠盐。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤2)所述酸的加入量为血浆体积比的0.1-2%。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤2)所述的酸是甲酸、三氟乙酸、或乙酸。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤3)所述的前处理为蛋白沉淀法,可选用有机溶剂沉淀法,所述的有机溶剂可采用乙腈、或甲醇。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤3)所述HPLC-MS(高效液相色谱-串联质谱技术)分析的色谱条件:以硅羟基为固定相,以含缓冲盐的水溶液和有机相作为流动相洗脱,柱温30~40℃,流速0.6~1.0 mL/min;梯度洗脱前后都进行阀切换;质谱使用电喷雾质谱检测器、使用多反应监测模式。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤3)所述的有机相为乙腈、或甲醇。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤3)所述的样品稀释剂是:占有机相乙腈或甲醇体积比为50-100%的有机相与水混合溶液。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤3)所述的流动相和样品稀释剂中的有机相是乙腈或甲醇。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤3)所述的含缓冲盐的溶液是甲酸铵缓冲液、或乙酸铵缓冲液,所述缓冲液的浓度范围是0.005~0.020mol/L。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤3)所述的有机相和缓冲液的混合溶剂作为流动相洗脱是:初始时,有机相与缓冲液的体积比为(60-80):(20-40);中间洗脱时,有机相与缓冲液的体积比为50:50,方法结束时保持初始时有机相与缓冲液的体积比。
在本发明的实施方案中,所述测定方法步骤3)所述的内标是同位素标记的甲磺司特:可选自3个或3个以上氘代、以及3个或3个以上C取代中一种或两种。
本发明还提供了上述测定方法在以药动学参数为终点的生物等效性评价或药代动力学研究中应用。
本发明的有益结果在于:
本发明提供了准确度、精密度、残留及稳定性符合要求的生物分析方法。其中样品离心分离前基质中待测物稳定性、生物样品前处理过程中的稳定性、4次冻融稳定性、3个月的长期稳定性、制备后样品稳定性均符合要求。可满足甲磺司特进行以药动学参数为终点的生物等效性评价的需要。
附图说明
图1表示的是HP-Silica色谱柱的定量下限图谱;
图2表示的是使用Polaris 3 Si-A色谱柱的定量下限图谱;
图3表示的是使用C18色谱柱时高比例有机相洗脱的色谱峰;
图4表示的是使用C18色谱柱时低比例有机相洗脱的色谱峰。
具体实施方式
下面通过本发明实施例对本发明的实施方案进行描述。
实施例1 甲磺司特的灵敏度及专属性
利用蛋白沉淀原理将待测物提取分离。在2ml 塑料管中分别加入20µL的空白血浆、0.1ng/ml和1ng/ml的血浆样品,加入50µL甲磺司特-D5溶液(30.00ng/ml,溶剂:甲醇,其中空白血浆样品该步骤用甲醇替代;甲磺司特-D5对照品由柳江医药科技有限公司提供),再加入700µL乙腈,在批量涡旋仪上涡旋3min使其充分混匀;在0℃预冷的离心机上4000rpm离心5min,取上清50µL,加入200µL 75%的甲醇水溶液、混匀。将样品加入96孔板中,通过HPLC-MS(HPLC:ShimadzuLC-30AD、MS:AB Sciex公司,TQ6500+)检测。HPLC-MS的检测条件如下:
硅羟基色谱柱(50 mm × 2.1 mm,3 µm),0.005mol/L的乙酸铵缓冲液为流动相A,以乙腈为流动相B,流速为0.8000 mL/min;柱温为40℃,进样量为5 µL,按如下梯度程序进行洗脱:
检测限信噪比为5、定量下限信噪比29.5且峰形良好(见图1),双空白样品在分析物及内标出峰位置1.29min无干扰。
实施例2 冰浴、氟化钠-乙二胺四乙酸钠盐作抗凝剂、同时加2%甲酸的稳定性
在冰上先将含氟化钠-乙二胺四乙酸钾盐抗凝剂(生产厂家:浏阳三力,规格:5ml)的采血管预冷、采集全血,立即加入低、高浓度的甲磺司特分析物,在2h内离心分离血浆;在另一组冰上预冷的样品管中加入体积比为2%的甲酸,2h内将分离的血浆加入该组样品管中,之后将样品储存在-20℃冰箱。储存3个月后解冻进行前处理(同实施例1)、检测(同实施例1),甲磺司特低、高浓度质控样品的准确度偏差%分别为2.11、5.32(见表1)。4次冻融后甲磺司特低、高浓度质控样品的准确度偏差%分别为-10.44、-5.63(见表2):
表1: -20℃储存3个月的稳定性实验结果
表2: -20℃冻融4次的稳定性实验结果
实施例3 冰浴、氟化钠/乙二胺四乙酸钠盐作抗凝剂、同时加1%甲酸的稳定性
在冰上先将含氟化钠-乙二胺四乙酸钾盐抗凝剂的采血管预冷、采集全血,立即加入低、高浓度的甲磺司特分析物,在2h内离心分离血浆;在另一组冰上预冷的样品管中分别加入体积比为1%的甲酸,2h内将分离的血浆加入该组样品管中,之后将样品储存在-20℃冰箱。储存1个月后解冻进行前处理(同实施例1)、检测(同实施例1),甲磺司特低、高浓度质控样品的准确度偏差%分别为-5.95、-3.02(见表3)
表3:加入1%的甲酸1个月稳定性实验结果
实施例4 室温以乙二胺四乙酸钠盐作抗凝剂的稳定性
室温条件下,向以乙二胺四乙酸钾盐为抗凝剂的采血管采集的血浆中,加入低、高浓度的甲磺司特分析物,之后将样品储存在-20℃冰箱。冻融1次后进行前处理(同实施例1)、检测(同实施例1),甲磺司特低、高浓度质控样品的准确度偏差%分别为-23.06、-20.69,绝对值均大于15%,稳定性不符合要求(见表4) :
表4:室温以乙二胺四乙酸钾盐为抗凝剂的稳定性实验结果
实施例5 冰浴、氟化钠/乙二胺四乙酸钠盐作抗凝剂的稳定性
冰浴条件下,向以氟化钠-乙二胺四乙酸钾盐为抗凝剂的采血管采集的血浆中,加入低、高浓度的甲磺司特分析物,之后将样品储存在-20℃冰箱。储存3个月后进行前处理(同实施例1)、检测(同实施例1),甲磺司特低、高浓度质控样品的准确度偏差%分别为-42.61、-39.57,绝对值超出15%,稳定性不符合要求(见表5):
表5:冰浴、以氟化钠/乙二胺四乙酸钾盐为抗凝剂的稳定性实验结果
实施例6 使用 Polaris 3 Si-A色谱柱的灵敏度及残留
选用规格为100 mm × 3.0 mm,3 µm的硅羟基色谱柱,0.005mol/L的乙酸铵缓冲液为流动相A,以乙腈为流动相B,流速为0.6000 mL/min;柱温为40℃,进样量为5 µL,按如下梯度程序进行洗脱:
定量下限信噪比53.5(见图2),定量上限样品后空白样品图谱显示:残留符合要求。
实施例7 使用C18色谱柱的峰形及残留
选用规格为100 mm ×2.1 mm,3.5µm的C18色谱柱,含0.1%甲酸的水溶液为流动相A,以甲醇为流动相B,流速为0.5000 mL/min;柱温为40℃,进样量为5 µL,按如下梯度程序进行洗脱:
反相系统上甲磺司特保留弱,用高有机相比例洗脱时分峰、拖尾(见图3),定量上限样品后空白样品图谱显示:连续进2针空白,其残留仍大于定量下限的10%,干扰低浓度样品分析,不符合要求。采用较低有机相洗脱时,色谱峰裂分(见图4)。
实施例8 甲醇做稀释剂时的残留
在2ml 塑料管中加入20µL的定量上限样品、空白样品,加入50µL内标(30.00ng/ml,溶剂:甲醇,其中空白血浆样品该步骤用甲醇替代),再加入700µL乙腈,在批量涡旋仪上涡旋3min使其充分混匀;在0℃预冷的离心机上4000rpm 离心5min,取上清50µL,加入200µL甲醇溶液、混匀。将样品加入96孔板中,通过HPLC-MS检测(同实施例1)。定量上限样品后空白样品中未检测出分析物、无残留。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变,而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
Claims (6)
1.利用HPLC-MS测定甲磺司特在血浆中含量的方法:
1)在低温条件下用含氟化钠-乙二胺四乙酸钾盐的抗凝剂的采血管采集全血,并离心分离血浆;
2)样品管中加入酸,将步骤1)血浆转移至该样品管;
3)将步骤2)中采集的样品进行前处理后用样品稀释剂进行稀释,选择以规格为50mm×2.1mm,3μm的硅羟基色谱柱,以乙腈与0.005mol/L乙酸铵缓冲液的混合溶剂作为流动相按下表提供梯度洗脱,
或选择以规格100mm×3.0mm,3μm的硅羟基色谱柱,以乙腈与0.005mol/L乙酸铵缓冲液的混合溶剂作为流动相按下表提供梯度洗脱,
以甲磺司特的同位素标记物作为内标进行分析,所述的前处理为蛋白沉淀法。
2.如权利要求1所述的方法,其中,步骤1)所述的低温条件指冰水混合物、冰上、或0-10℃低温箱。
3.如权利要求1所述的方法,其中,步骤2)所述酸的加入量是血浆体积比的0.5-2%。
4.如权利要求1所述的方法,其中,步骤2)所述的酸是甲酸、三氟乙酸或乙酸。
5.如权利要求1所述的方法,其中,步骤3)所述的样品稀释剂是:有机相体积比为50-100%的有机相与水的混合溶液,所述有机相为乙腈。
6.如权利要求1至5中任一项所述方法用于以药动学参数为终点的甲磺司特生物等效性评价或药代动力学研究的用途。
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