CN1461297A - 甲磺司特晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种在粉末X射线衍射中，在5.6°，9.0°，11.0°，15.3°，16.5°，17.2°，17.9°，19.2°，19.9°和21.5°衍射角(2θ±0.1°)显示特征峰的甲磺司特晶体；和该晶体的制备方法。由于如光学活性物质比无波动、低吸湿性和高贮存稳定性的优点，本发明的甲磺司特可以容易地大量生产，同时在药物制备或质量管理中是有利的，因而其成为优异的药物原料。

Description

甲磺司特晶体
技术领域
本发明涉及用作抗过敏剂或排尿困难药物的新甲磺司特晶体，和该晶体的制备方法。
背景技术
由下述结构式表示的甲磺司特[(±)-[2-[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基氨基甲酰基]乙基]二甲基锍对甲苯碘酸盐]具有对抗IgE抗体形成的优异抑制作用，用作各种过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎的药物并以外消旋体用作药物(参考日本专利公开No.Hei 3-70698)。还已知甲磺司特用作与肾透析有关的排尿困难或瘙痒的药物(WO 00/27383，日本专利未决公开No.Hei 11-315019)。
作为甲磺司特外消旋体的晶体，由日本专利公开No.Hei 3-70698和日本专利未决公开No.Hei 7-252213描述的方法制备的那些是已知的(所述晶体以下分别称为“第一晶体”和“第二晶体”)。
然而甲磺司特第一晶体是特殊的化合物，这是由于当如日本专利未决公开No.Hei 7-300453或Angew，Chem.Int.Ed.Eng1.35，2372-2374(1996)中描述在高浓度下再结晶时，它的光学活性物质比波动。在预定范围中调节光学活性物质比从而保持它作为药物的质量，要求在降低的溶液浓度下的再结晶操作，这需要大量溶剂以进行再结晶。此外，由于在高浓度下的再结晶引起光学活性物质比的波动，不能从再结晶母液收集晶体并且不可避免地抛弃全量的母液，它导致制造成本的上升。另一个问题是必须抛弃由于波动而光学活性物质比在预定范围以外的晶体。并不清楚地知道为什么第一晶体光学活性物质比发生波动的原因，但推测是由于在经受比例轻微变化的部分的晶体生长(参考“Kagaku，56，No.6，47-54(1999)”)。
此外，甲磺司特(第一晶体和第二晶体两者)的高吸湿性妨碍在质量测试、贮存管理或药物制备步骤期间的处理容易程度。具体地说，晶体的水含量在它的制备步骤期间增加，该增加可改变它的粘合性能，使得难以在胶囊中填充，或从质量管理的观点来看，可引起由于水分吸收所致的熔点下降，使得它不合格。因此需要严格地控制贮存环境。由于相当高的潮解使得难以控制其质量，甲磺司特第二晶体仍未开发为药物。
发明内容
考虑到以上所述内容，本发明人进行了广泛的研究。结果是，他们发现可以通过在特定溶剂中结晶或再结晶甲磺司特，而制备甲磺司特的新晶体形式，该晶体形式不仅仅具有不同于常规晶体形式的X射线衍射图案和基本没有光学活性物质比的波动，而且具有低吸湿性，便于纯化，并在稳定性和处理容易两方面都很优异，从而完成本发明。
在本发明的一个方面，提供一种在粉末X射线衍射中，在5.6°，9.0°，11.0°，15.3°，16.5°，17.2°，17.9°，19.2°，19.9°和21.5°衍射角(2θ±0.1°)显示特征峰的甲磺司特的晶体形式(它以下可称为“本发明晶体”)。
在本发明的另一方面，还提供上述甲磺司特晶体的制备方法，该方法包括从丙酮-水混合溶剂或C2-4脂族醇-水混合溶剂结晶或再结晶甲磺司特。
在本发明的另一方面，还提供包含上述甲磺司特晶体的药物组合物。
在本发明的另一方面，还提供上述甲磺司特晶体用于制备药物组合物的用途。
在本发明的另一方面，还提供过敏性疾病、与肾透析相关的排尿困难或瘙痒的治疗方法，该方法包括施用有效量的上述甲磺司特晶体。
附图简要说明
图1是本发明甲磺司特晶体(实施例1)的粉末X射线衍射图案，其中纵座标描述X射线的强度而横座标描述衍射角(2θ)。
图2是甲磺司特第一晶体(对比例1)的粉末X射线衍射图案，其中纵座标描述X射线的强度而横座标描述衍射角(2θ)。
图3是甲磺司特第二晶体(对比例4)的粉末X射线衍射图案，其中纵座标描述X射线的强度而横座标描述衍射角(2θ)。
图4图示说明本发明甲磺司特晶体(实施例1)，甲磺司特第一晶体(市购产品)和甲磺司特第二晶体(对比例4)，在25℃和75％相对湿度下，水含量的增加。
实施本发明的最好方式
可通过从丙酮-水混合溶剂或C2-4脂族醇-水混合溶剂结晶或再结晶甲磺司特(包括上述第一和第二晶体)获得本发明晶体。C2-4脂族醇的例子包括乙醇、丙醇、2-丙醇和2-丁醇。从操作容易程度、光学活性物质比的均一性和本发明晶体的收集效率的观点来看，在上述混合溶剂中优选2-丙醇、2-丁醇或丙酮与水的混合溶剂。
对于溶剂浓度没有特别的限制，只要它并不引起光学活性物质比的波动，允许在加热下溶解和当在预定温度下贮存时，允许晶体形成。浓度通常为10-70W/V％，优选15-60W/V％，更优选15-50W/V％。
尽管可以按需要选择混合溶剂中的水含量，取决于有机溶剂的本质，它通常为0.3-15V/V％，优选0.5-12V/V％，更优选0.8-10V/V％，特别优选1.5-3V/V％，以优先沉淀本发明晶体。第一晶体的沉淀在没有水的情况下发生，而本发明晶体的形成量在水含量超过15V/V％时显著下降。因此非常重要的是控制水含量在预定的范围内。尽管可以按需要选择甲磺司特溶解时的温度，它通常为30-65℃，更优选30-50℃。贮存温度通常为-50到30℃，优选-40到20℃，更优选-30到10℃。在预定温度下贮存时，可以加入适量的甲磺司特晶体作为晶种促进结晶。晶种的数量通常为5W/W％或更小，优选3W/W％或更小，更优选1W/W％或更小，基于溶于溶剂的甲磺司特。在预定温度下贮存时，可以允许溶液放置同时搅拌以缩短结晶时间和控制粒径。
这样获得的本发明晶体的粉末X射线衍射图案见图1。晶体在约5.6°，9.0°，11.0°，15.3°，16.5°，17.2°，17.9°，19.2°，19.9°和21.5°衍射角(2θ±0.1°)显示特征峰。另一方面，第一晶体的粉末X射线衍射图案见图2并在约6.7°，13.3°，19.0°，20.0°，21.7°和22.6°的衍射角发现峰。第二晶体的粉末X射线衍射图案见图3并在约5.7°，12.0°，17.4°，19.8°，21.7°，22.9°和24.0°的衍射角发现峰。通过如下方式收集粉末X射线衍射数据：在Philips PW3050 X射线衍射仪中将晶体曝露于CuKα辐射(1.541埃)和由垂直测角计检测峰。
可以非常容易地从通常采用的甲磺司特第一晶体或第二晶体制备本发明晶体。它的光学活性物质比几乎固定至1.0使得它甚至可以从再结晶之后的母液回收并因此不具有不利的环境影响；而且与常规的晶体相比，再结晶时使用的溶剂量可以减半，它使得可以进行大量处理。此外，由于本发明晶体的光学活性物质比不波动，它总能满足规定，因而提高其回收率。
此外，由于相当高的贮存稳定性，本发明晶体在质量管理中是有利的。
另外，吸湿性比常规第一或第二晶体更低的本发明晶体因此没有水含量的波动，或由于在制备、质量测试、贮存管理或药物制备的任何步骤时吸收水分而致的熔点下降或IR谱变化。不需要严格控制操作环境，在此意义上，它在处理容易程度方面是优异的晶体。
在粉碎之后或不经粉碎，可以将本发明的甲磺司特晶体配制成各种形式的药物组合物，例如，可口服制剂如片剂、胶囊、颗粒、细粒、粉末和干糖浆，和外用制剂如栓剂、吸入剂、鼻滴剂、软膏、膏药、和气雾剂，以及注射剂。可以通过使用药用载体以本领域自身已知的方式制备这些药物组合物。可以通过将赋形剂和，如需要，粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，矫味剂和/或香味矫正剂加入到有效成分中，然后以常规方式处理混合物，制备可口服给药的固体制剂如片剂、包衣片剂、颗粒、粉末、干糖浆或胶囊。可以通过将矫味剂，缓冲剂，稳定剂和/或香味矫正剂加入到有效成分中，然后以常规方式处理所得的混合物，制备可口服给药的液体制剂如内服用液体制剂或糖浆。可以通过将pH调节剂，缓冲剂，稳定剂，等渗剂和/或局部麻醉剂加入到有效成分中，然后以常规方式处理混合物，制备注射剂如皮下注射剂，肌内注射剂或静肪内注射剂。可以通过加入赋形剂到有效成分中，然后如需要向其中加入表面活性剂，然后以常规方式处理获得的混合物，制备直肠栓剂。可以根据需要通过加入通常采用的基质，稳定剂，湿润剂和/或防腐剂然后混合它们，制备糊剂、乳膏或凝胶形式的软膏。基质的例子包括白矿脂、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅和膨润土。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、和对羟基苯甲酸丙酯。可以以常规方式通过将上述软膏、乳膏、凝胶或糊剂涂敷到通常采用的支持体上来制备膏药。支持体的例子包括棉、常产纤维或化学纤维的织造织物、无纺织物、和软质聚氯乙烯、聚乙烯或聚氨基甲酸酯的膜或发泡片。
这些药物组合物用作人体和其它哺乳动物过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎、与肾透析相关的排尿困难或瘙痒的药物(参考日本专利公开No.Hei 3-70698，WO 00/27383，日本专利未决公开No.Hei 11-315019)。
本发明的药物组合物用于治疗或减轻排尿困难的各种症状如尿频、失禁、排尿痛和膀胱痛非常有效。特别地，本发明的药物组合物显著减轻由于涉及膀胱或前列腺的疾病、膀胱癌或前列腺癌的排尿困难的主要症状，更特别是尿频、排尿痛和膀胱痛。引起这些症状的疾病的优选例子包括膀胱壁的疾病或泌尿道的闭塞性疾病如急性或慢性膀胱炎、间质性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射性膀胱炎、膀胱结核、膀胱颈收缩、膀胱癌、急性或慢性前列腺炎、前列腺癌和前列腺肥大，特别优选急性或慢性膀胱炎、间质性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射性膀胱炎、膀胱结核、膀胱癌、和急性或慢性前列腺炎。本发明的药物组合物对于改善在一次排尿中排出的尿体积从而减轻尿频，和治疗或缓解膀胱痛特别有效。
当除甲磺司特晶体以外，本发明的药物组合物还包含类固醇药物时，它具有更为改进的治疗效果。此外，由于可以成比例地降低类固醇药物的给药量，从预防在慢性膀胱炎，间质性膀胱炎或慢性前列腺炎治疗中的副作用的观点来看，这样的组合使用也是所期望的。
尽管取决于施用组合物的患者的症状、剂量形式等，要引入上述药物组合物的甲磺司特晶体的量会变化，在每单位剂型中优选的量通常在可口服给药剂中为约5-1000mg，在注射剂中为约0.1-500mg，和在栓剂或外用制剂中为约5-1000mg。取决于症状等，在药物组合物中甲磺司特晶体的每日剂量也不同，故它不能以整体方式确定，但优选约0.1-5000mg。实施例
以下通过实施例进一步详细描述本发明。然而应当记住的是本发明并不限于它们或由它们限制。[实施例1]
向24.0g的甲磺司特第一晶体中，加入34.5mL丙酮和1.5mL水。将混合物加热到30℃以将前者溶于后者，随后冷却到约5℃。然后，加入约5mg的甲磺司特第一晶体作为晶种和在相同温度下搅拌混合物以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到16.24g(回收率：67.7％)本发明的甲磺司特晶体。它们的熔点为82.2℃。晶体的粉末X射线衍射结果见图1。[实施例2]
向2.0g的甲磺司特第一晶体中，加入4.0mL的2-丙醇和0.2mL水。将混合物加热到40℃以将前者溶于后者。在冷却到约5℃之后，加入约5mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。将混合物在-20℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到1.68g(回收率：84.0％)本发明的甲磺司特晶体。它们的熔点为82.3℃。获得的晶体的粉末X射线衍射图案与图1晶体图案相似并在5.6θ，9.0°，11.0°，15.3θ，16.5θ，17.2θ，17.9θ，19.2θ，19.9θ和21.5θ衍射角(2θ±0.1θ)发现特征峰。[实施例3]
向2.0g的甲磺司特第一晶体中，加入12.0mL丙酮和0.3mL水。将混合物加热到30℃以将前者溶于后者。在冷却到约5℃之后，加入约5mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。使混合物在相同温度下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到1.44g(回收率：72.0％)本发明的甲磺司特晶体。它们的熔点为83.3℃。获得的晶体的粉末X射线衍射图案与图1晶体图案相似并在5.6°，9.0°，11.0°，15.3°，16.5°，17.2°，17.9°，19.2°，19.9°和21.5°衍射角(2θ±0.1°)发现特征峰。[实施例4]
向1.0g的甲磺司特第一晶体中，加入1.0mL的乙醇和0.1mL水。将混合物加热到40℃以将前者溶于后者。在冷却到约5℃之后，加入约5mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。使混合物在-20℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到0.89g(回收率：89.0％)本发明的甲磺司特晶体。它们的熔点为83.0℃。获得的晶体的粉末X射线衍射图案与图1晶体图案相似并在5.6°，9.0°，11.0°，15.3°，16.5°，17.2°，17.9°，19.2°，19.9°和21.5°衍射角(2θ±0.1°)发现特征峰。[实施例5]
向2.0g的甲磺司特第一晶体中，加入4.0mL的2-丁醇和0.4mL水。将混合物加热到40℃以将前者溶于后者。在冷却到约5℃之后，加入约5mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。使混合物在-20℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到1.44g(回收率：72.0％)本发明的甲磺司特晶体。它们的熔点为82.3℃。获得的晶体的粉末X射线衍射图案与图1晶体图案相似并在5.6°，9.0°，11.0°，15.3°，16.5°，17.2°，17.9°，19.2°，19.9°和21.5°衍射角(2θ±0.1°)发现特征峰。[实施例6]
向10.0g的甲磺司特第一晶体中，加入30mL丙酮和1mL水。将混合物加热到40℃以将前者溶于后者。在冷却到约5℃之后，加入约5mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。使混合物在-20℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到8.96g(回收率：89.6％)本发明的甲磺司特晶体。它们的熔点为81.9℃。获得的晶体的粉末X射线衍射图案与图1晶体图案相似并在5.6°，9.0°，11.0°，15.3°，16.5°，17.2°，17.9°，19.2°，19.9°和21.5°衍射角(2θ±0.1°)发现特征峰。将滤液在减压下蒸馏以除去溶剂。向残余物中加入3mL丙酮和0.1mL水。将混合物加热到40℃以将前者溶于后者。在冷却到约5℃之后，加入约3mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。使混合物在-20℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到0.63g(回收率：63.0％，总回收率：96％)本发明的甲磺司特晶体。它们的熔点为82.1℃。这样获得的晶体的粉末X射线衍射图案与图1晶体图案相似并在5.6°，9.0°，11.0°，15.3θ，16.5θ，17.2θ，17.9θ，19.2θ，19.9θ和21.5θ衍射角(2θ±0.1°)发现特征峰。由第一次操作获得的晶体和由第二次操作获得的晶体均显示1.00左右的光学活性物质比。[对比例1]
向1.0g的甲磺司特第一晶体中，加入4.0mL的2-丙醇。将混合物加热到40℃以将前者溶于后者。在冷却到室温之后，加入约5mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。使混合物在5℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到0.92g(回收率：92.0％)对比例1的甲磺司特第一晶体。它的熔点为87.5℃。[对比例2]
向2.0g的甲磺司特第一晶体中，加入12mL乙醇。将混合物加热到40℃以将前者溶于后者。在冷却到室温和加入12mL异丙醚之后，加入约10mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。使混合物在5℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到1.82g(回收率：91.0％)对比例2的甲磺司特第一晶体。它们的熔点为86.7℃。[对比例3]
向1.0g的甲磺司特第一晶体中，加入1.0mL乙醇。将混合物加热到40℃以将前者溶于后者。在冷却约5℃之后，加入约2mg的甲磺司特第一晶体作为晶种。使混合物在-20℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到0.81g(回收率：81.0％)对比例3的甲磺司特第一晶体。它的熔点为87.1℃。[对比例4]
向10.0g的甲磺司特第一晶体中，加入40mL的2-丙醇。将混合物加热到70℃以将前者溶于后者。在冷却到室温之后，加入约20mg的甲磺司特第二晶体作为晶种。使混合物在20℃下静置以引起沉淀。将这样沉淀的晶体过滤和干燥以得到9.32g(回收率：93.2％)对比例4的甲磺司特第二晶体。它们的熔点为81.7℃。[测试1]光学活性物质比的测量
使用手性固定相柱(“Chiralcel OD-H”，4.6mm×25cm，DaicelChemical Industries的产品)采用正己烷·乙醇·三氟乙酸·二乙胺(750；250∶5∶1)作为流动相，测量在实施例1-3中获得的各种本发明甲磺司特晶体和在对比例1-3中获得的甲磺司特第一晶体的光学活性物质比。结果显示第一晶体的光学活性物质比发生变化，而本发明晶体的光学活性物质比没有变化。
表1：甲磺司特的光学活性物质比
样品 晶体形式 光学活性物质比((+)/(-))
实施例1实施例2实施例3 本发明晶体本发明晶体本发明晶体 1.001.001.00
对比例1对比例2对比例3 第一晶体第一晶体第一晶体 1.090.970.94
如上所述测量在每个实施例和对比例中母液中的甲磺司特的光学活性物质比。实施例1-6中的比为0.99-1.01，而在对比例1中为0.57，在对比例2中为0.87，和在对比例3中为0.42。因此，可以从母液中再次回收本发明晶体，而不能从母液回收第一晶体。这样的现象是由于在第一晶体形成时典型观察到的光学富集现象。[测试2]吸湿性测试1
在其中装有氯化钠饱和水溶液的干燥器(调节到75％RH)中，将1.0g如下每种物质在25℃下贮存和测量时间依赖性重量变化：在实施例1中获得的本发明甲磺司特晶体，市购甲磺司特第一晶体和在对比例4中获得的甲磺司特第二晶体。
从图4显而易见，已经理解由于本发明晶体比第一晶体和第二晶体具有更低的吸湿性，在制备、质量测试、贮存管理和药物制备的任何步骤的操作容易程度方面本发明晶体都是优异的。[测试3]吸湿性测试2
将在实施例1中获得的本发明甲磺司特晶体，和根据对比例4方法获得的第二晶体(每种0.5g)在40℃和50％相对湿度下贮存14天，随后观察它们的外观，粉末X射线衍射和示差扫描量热法(DSC)的观察以研究贮存稳定性。结果是，本发明晶体外观几乎没有变化，在粉末X射线衍射峰和在DSC中也几乎没有变化。第二晶体在贮存一周之后显示潮解使得未测量粉末X射线衍射峰和DSC。[测试4]热稳定性测试
将根据实施例1方法获得的本发明甲磺司特晶体和市购甲磺司特第一晶体，每种3.6g，在60℃下，在玻璃密闭容器中贮存3个月，测量分解产物((±)-4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯胺衍生物)的形成量和粉末X射线衍射以研究热贮存稳定性。分解产物的量见表2。
表2：在60℃下形成的分解产物(wt％)
样品   时间(月) 形成的分解产物(wt％)
批次1    批次2    批次3
本发明晶体 1 0.0      0.0      0.0
  2 0.0      0.0      0.0
  3 0.0      0.0      0.0
第一晶体   1 0.1      0.0      0.0
  2 1.1      0.7      0.5
  3 2.1      1.5      1.4
结果是，从任何晶体都未辨认出显示晶体转变的粉末X射线衍射图案的变化。第一晶体在3个月贮存后形成约1.7wt％分解产物，而本发明晶体甚至在3个月之后也没有出现分解产物，表示本发明晶体具有优异的热贮存稳定性。配制实施例1：片剂甲磺司特晶体(实施例1)                  50mg玉米淀粉                               50mg微晶纤维素                             50mg羟丙基纤维素                           15mg乳糖                                   47mg滑石                                   2mg硬脂酸镁                               2mg乙基纤维素                             30mg不饱和甘油酯                           2mg二氧化钛                               2mg
以常规方式将上述成分以给定比例制成片剂，每片250mg。配制实施例2：颗粒甲磺司特晶体(实施例1)                  300mg乳糖                                   540mg玉米淀粉                               100mg羟丙基纤维素                           50mg滑石                                   10mg
以常规方式将上述成分以给定比例制成颗粒，每个包装1000mg。配制实施例3：胶囊甲磺司特晶体(实施例1)                  100mg乳糖                                   30mg玉米淀粉                               50mg微晶纤维素                             10mg硬脂酸镁                               3mg
以常规方式将上述成分以给定比例制成胶囊，每个胶囊193mg。配制实施例4：干糖浆甲磺司特晶体(实施例1)           50mg乳糖·蔗糖                      949mg调味剂                          适量
以常规方式将上述成分以给定比例制成干糖浆，每个包装含1000mg。配制实施例5：栓剂甲磺司特晶体(实施例1)           300mg“Witepsol W-35”                                1400mg
(商标，从月桂酸到硬脂酸的饱和脂肪酸的单，二或三甘油酯的混合物，Dynamite Nobel Co.，Ltd.的产物)
工业实用性
由于如光学活性物质比无波动，低吸湿性和高贮存稳定性的优点，本发明的甲磺司特晶体可以容易地大量生产，同时在药物制备或质量管理中是有利的。它是如用于过敏性疾病、由于肾透析引起的排尿困难和瘙痒的药物的优异原材料。

Claims (8)

1.一种甲磺司特晶体，它在粉末X射线衍射中，在5.6°，9.0°，11.0°，15.3°，16.5°，17.2°，17.9°，19.2°，19.9°和21.5°衍射角(2θ±0.1°)显示特征峰的。
2.一种权利要求1的甲磺司特晶体的制备方法，该方法包括从丙酮-水混合溶剂或C2-4脂族醇-水混合溶剂中结晶或再结晶甲磺司特。
3.权利要求2的方法，其中丙酮-水混合溶剂或C2-4脂族醇-水混合溶剂中的水含量为0.3-15V/V％。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1的甲磺司特晶体。
5.权利要求4的药物组合物，它是用作治疗过敏性疾病、由于肾透析引起的排尿困难或瘙痒的药物的组合物。
6.权利要求1的甲磺司特晶体用于制备药物组合物的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述药物组合物是用作治疗过敏性疾病、由于肾透析引起的排尿困难或瘙痒的药物的组合物。
8.一种过敏性疾病、由于肾透析引起的排尿困难或瘙痒的治疗方法，该方法包括施用有效量的权利要求1的甲磺司特晶体。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101563075B (zh) * 2006-12-26 2011-09-28 大鹏药品工业株式会社 糖尿病性神经病治疗剂
CN110824088A (zh) * 2019-11-26 2020-02-21 重庆柳江医药科技有限公司 利用hplc-ms测定甲磺司特在血浆中含量的方法
CN111032021A (zh) * 2017-08-29 2020-04-17 康瑞格制药公司 包含甲磺司特的组合物
CN112423742A (zh) * 2018-06-27 2021-02-26 阿尔杰农制药股份有限公司 使用阿克他利预防或治疗肾纤维化或肾脏疾病

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005260954B2 (en) * 2004-07-13 2011-04-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of evaluating evenness of suplatast tosilate crystal, even crystal, and process for producing the same
JP4794148B2 (ja) * 2004-09-10 2011-10-19 大鵬薬品工業株式会社 ネフローゼ症候群治療剤
JP4498101B2 (ja) * 2004-11-04 2010-07-07 大鵬薬品工業株式会社 頭痛の予防及び／または治療剤
WO2007001058A1 (ja) * 2005-06-27 2007-01-04 Juntendo Educational Foundation ヘルペスウイルス由来疼痛治療剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556737A (en) * 1983-03-11 1985-12-03 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological composiitons containing the same
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW264385B (zh) * 1993-05-14 1995-12-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd
JP3256376B2 (ja) * 1994-01-27 2002-02-12 大鵬薬品工業株式会社 トシル酸スプラタストの結晶およびその製造方法
JP3563480B2 (ja) 1994-03-10 2004-09-08 大鵬薬品工業株式会社 光学活性体の製造方法、並びに光学活性なスルホニウム化合物
CA2192576A1 (en) * 1995-04-24 1996-10-31 Fuminori Tokumochi Remedy for allergic diseases in the region of the nose
US5965565A (en) * 1996-12-12 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
JP3634622B2 (ja) 1998-05-01 2005-03-30 大鵬薬品工業株式会社 腎透析に伴うそう痒の治療剤
WO2000027383A1 (fr) * 1998-11-05 2000-05-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la dysurie

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101563075B (zh) * 2006-12-26 2011-09-28 大鹏药品工业株式会社 糖尿病性神经病治疗剂
CN111032021A (zh) * 2017-08-29 2020-04-17 康瑞格制药公司 包含甲磺司特的组合物
CN112423742A (zh) * 2018-06-27 2021-02-26 阿尔杰农制药股份有限公司 使用阿克他利预防或治疗肾纤维化或肾脏疾病
CN112423742B (zh) * 2018-06-27 2024-03-19 阿尔杰农制药股份有限公司 使用阿克他利预防或治疗肾纤维化或肾脏疾病
CN110824088A (zh) * 2019-11-26 2020-02-21 重庆柳江医药科技有限公司 利用hplc-ms测定甲磺司特在血浆中含量的方法
CN110824088B (zh) * 2019-11-26 2022-04-12 重庆柳江医药科技有限公司 利用hplc-ms测定甲磺司特在血浆中含量的方法

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