JP4498101B2 - 頭痛の予防及び/または治療剤 - Google Patents
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頭痛は、いろいろな角度から分類され、多くの分類法が知られているが、2003年9月には、国際頭痛学会により国際頭痛分類第2版(The International Classification of Headache Disorders; 2nd Edition: ICHD−II)が示された。この分類においては、頭痛を一次性頭痛、二次性頭痛、顔面痛・神経痛に3大別している。
一次性頭痛は、機能性頭痛、原発性頭痛或いは慢性頭痛とも呼ばれる。おおむね6ヶ月以上同様のパターンの続く慢性の経過をとる頭痛であり、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛に代表される(日本頭痛学会誌, Vol.31,No.1,2004,page 2)。
片頭痛は、日常生活に支障をきたす一次性頭痛で頻度が高い。その臨床像の特徴として、
1)10歳台後半から40歳台の女性が多い。
2)拍動性の頭痛で、脈にあわせて痛む。
3)頭痛は片側性のことが多いが、両側性のこともある。
4)強い痛みが数時間から数日間持続する。
5)体動や力み、周囲の雑音や眩しい光などで痛みが増強する。
6)悪心、嘔吐を伴う。
などが挙げられる(Loder E. Migraine diagnosis and treatment. Prim Care 31:,page 277−292,2004)。
片頭痛のはっきりした原因は不明であるが、その誘因としては、精神的ストレス、疲労、睡眠不足、生理などが挙げられている。
片頭痛に対する治療は、急性期発作にはメシル酸ジヒドロエルゴタミン等のエルゴタミン製剤、スマトリプタン等のトリプタン系製剤などの血管収縮剤が、また発作予防には塩酸アミトリプチリン等の抗うつ薬、塩酸ロメリジン等のカルシウム拮抗剤などが使用される。しかし効果は不十分なことがあり、しかもアナフィラキシーショック、不整脈、狭心症、てんかん発作、錐体外路症状、抑うつなどの副作用が問題となる(鈴木則宏.頭痛.今日の治療指針.山口徹,北原光夫編.医学書院,東京.page 652−654, 2004)。
二次性頭痛は、症候性頭痛、続発性頭痛とも呼ばれ、脳、血管、鼻、眼、関節、歯などの器質性疾患に起因する頭痛である。二次性頭痛の原因は多く、生命の危険も存在するところから、特に注意深い診察が必要とされる(日本頭痛学会誌, Vol.31,No.1,page 9,2004)。その疾患としては、くも膜下出血、脳出血、髄膜炎、脳腫瘍、巨細胞動脈炎、副鼻腔炎、緑内障、顎関節症、歯周病などが挙げられる。
二次性頭痛の原因疾患のひとつである巨細胞動脈炎は、側頭動脈炎とも呼ばれ、全身の中等大ないし比較的太い血管における肉芽腫性血管炎である。側頭動脈炎のはっきりした原因も不明であるが、前駆症状としてウイルス感染症などが報告され、感染が誘因として挙げられている。
巨細胞動脈炎に伴う頭痛の症状としては、
1)浅側頭動脈が発赤、腫脹、怒張し、圧痛を認める。
2)視神経の虚血による視力障害、顎の痛み、複視、眼瞼下垂などを伴うことがある。
3)発熱、全身倦怠感、体重減少などの全身症状がみられる。
などが知られている(Nordborg E,Nordborg C. Giant cell arteritis: strategies in diagnosis and treatment. Curr Opin Rheumatol 16: page 25−30,2004)。
巨細胞動脈炎に伴う頭痛に対する治療は、高用量の副腎皮質ステロイドが使用されるが、副腎機能抑制、耐糖能異常、骨粗鬆症、易感染性などの副作用も出現する。
以上のような状況において、医療の立場からも、優れた治療効果を有し、副作用の少ない、頭痛の予防及び/または治療剤の開発が望まれている。
本発明の発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、トシル酸スプラタストが上記課題解決を達成することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の発明に係る。
請求項1の発明は、化学式(1)で表される(±)−[2−{4−(3−エトキシ−2−ハイドロキシプロポキシ)フェニルカルバモイル}エチル]ジメチルスルホニウム p−トルエンスルホネートを有効成分とする国際頭痛分類第2版で分類される二次性頭痛の予防及び/または治療剤である。
「一次性頭痛」とは、国際頭痛分類第2版記載の一次性頭痛をいい、例えば片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛及びその他の三叉神経・自律神経性頭痛、その他の一時性頭痛が挙げられ、好ましくは、片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛であり、より好ましくは片頭痛である。
「二次性頭痛」とは、国際頭痛分類第2版記載の二次性頭痛をいい、例えば頭頸部外傷による頭痛、頭頸部血管障害による頭痛、非血管性頭蓋内疾患による頭痛、物質またはその離脱による頭痛、感染症による頭痛、ホメオスターシスの障害による頭痛、頭蓋骨・頸・眼・耳・鼻・副鼻腔・歯・口あるいはその他の顔面・頭蓋の構成組織に起因する頭痛或いは顔面痛、精神疾患による頭痛が挙げられ、好ましくは頭頸部血管障害による頭痛であり、より好ましくは巨細胞動脈炎に伴う頭痛である。
「頭頸部外傷による頭痛」とは、急性外傷後頭痛、慢性外傷後頭痛、むち打ち損傷による頭痛、外傷後頭蓋内血腫による頭痛、その他の頭頸部外傷による頭痛、開頭術後頭痛等が挙げられる。
「頭頸部血管障害による頭痛」とは、虚血性卒中または一過性脳虚血発作による頭痛、非外傷性頭蓋内出血(くも膜下出血など)による頭痛、未破裂血管奇形による頭痛、動脈炎による頭痛、頸動脈または椎骨動脈痛、脳静脈血栓症(CVT)による頭痛、その他の頭蓋内血管障害による頭痛等が挙げられる。
「非血管頭蓋内疾患による頭痛」とは、頭蓋内圧亢進性頭痛、低髄液圧による頭痛、非感染性炎症疾患性頭痛、脳腫瘍による頭痛、髄注による頭痛、てんかん発作による頭痛、キアリー奇形I型(CM1)による頭痛、脳脊髄液リンパ球増加症候群(HaNDL)による一過性の頭痛と神経学的欠損、その他の非血管性頭蓋内疾患による頭痛等が挙げられる。
「物質またはその離脱による頭痛」とは、急性の物質使用または曝露による頭痛、薬物乱用頭痛(MOH)、慢性薬物使用による有害事象としての頭痛、物質離脱による頭痛等が挙げられる。
「感染症による頭痛」とは、頭蓋内感染症による頭痛、全身性感染症による頭痛、ヒト免疫不全ウイルス/後天性免疫不全症候群(HIV/AIDS)による頭痛、慢性感染症後の頭痛等が挙げられる。
「ホメオスターシスの障害による頭痛」とは、低酸素血症或いは高炭酸ガス血症による頭痛、透析頭痛、高血圧性頭痛、甲状腺機能低下症による頭痛、絶食による頭痛、心臓性頭痛、その他のホメオスターシス障害による頭痛等が挙げられる。
「頭蓋骨・頸・眼・耳・鼻・副鼻腔・歯・口あるいはその他の顔面・頭蓋の構成組織に起因する頭痛或いは顔面痛、精神疾患による頭痛」とは、頭蓋骨疾患による頭痛、頸部疾患による頭痛、眼疾患による頭痛、耳疾患による頭痛、鼻副鼻腔炎による頭痛、歯・顎または関連する組織の障害による頭痛、顎関節症による頭痛または顔面痛、その他の頭蓋骨・頸・眼・耳・鼻・副鼻腔・歯・口あるいはその他の顔面・頭蓋の構成組織に起因する頭痛或いは顔面痛、精神疾患による頭痛等が挙げられる。
「精神疾患による頭痛」とは、身体化障害による頭痛、精神病性障害による頭痛等が挙げられる。
「拍動性頭痛」の「拍動性」とは、ズキンズキンする、或いは心臓の拍動に伴い痛みが変化することを意味する。
1)該化合物の予防及び/または治療効果の補完及び/または増強
2)該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減
及び/または
3)該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
例えば、トシル酸スプラタストの頭痛に対する予防及び/または治療効果の補完及び/または増強のための他の薬剤としては、例えば、β遮断薬、カルシウム拮抗剤、降圧剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗うつ剤、抗てんかん薬、エルゴタミン製剤、トリプタン系製剤等が挙げられる。
トリプタン系製剤としては、例えば、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、臭化水素酸エレトリプタン等が挙げられる。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、トシル酸スプラタストの予防及び/または治療効果を、補完及び/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
トシル酸スプラタスト、またはトシル酸スプラタストと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
トシル酸スプラタスト 100mg
乳糖 47mg
トウモロコシデンプン 50mg
結晶セルロース 50mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15mg
タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
エチルセルロース 30mg
脂肪酸グリセリンエステル 2mg
二酸化チタン 2mg
1錠あたり 300mg
上記配合割合で、常法に従い錠剤を調整した。また、トシル酸スプラタストは公知の方法により合成したものを用いた(以下同じ)。
トシル酸スプラタスト 100mg
乳糖 50mg
トウモロコシデンプン 47mg
結晶セルロース 50mg
タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセルあたり 250mg
上記配合割合で、常法に従いカプセル剤を調整した。
トシル酸スプラタスト 200mg
マンニトール 540mg
トウモロコシデンプン 100mg
結晶セルロース 100mg
ヒドロキシプロピルセルロース 50mg
タルク 10mg
1包あたり 1000mg
上記配合割合で、常法に従い顆粒剤を調整した。
トシル酸スプラタスト 200mg
マンニトール 520mg
トウモロコシデンプン 100mg
結晶セルロース 100mg
ヒドロキシプロピルセルロース 70mg
タルク 10mg
1包あたり 1000mg
上記配合割合で、常法に従い細粒剤を調整した。
トシル酸スプラタスト 50mg
精製白糖 1000mg
パラヒドロキシ安息香酸エチル 100mg
香料 100mg
着色料 50mg
精製水 10mg
全量 2ml
上記配合割合で、常法に従いシロップ剤を調整した。
トシル酸スプラタスト 10mg
注射用蒸留水 適量
1管中 2ml
上記配合割合で、常法に従い注射剤を調整した。
トシル酸スプラタスト 100mg
ウィテップゾールW−35 1400mg
(登録商標、ダイナマイトノーベル社製)
1個あたり 1500mg
上記配合割合で、常法に従い坐剤を調整した。
反復する拍動性頭痛を訴えた患者7名(片頭痛4名、巨細胞動脈炎に伴う頭痛3名)に、患者に同意を得た後にトシル酸スプラタストを1回300mg、1日3回(毎食後)、8週間経口投与した。片頭痛の患者4名のうち2名は、メシル酸ジヒドロエルゴタミンが無効であり、巨細胞動脈炎の患者3名は、いずれも糖尿病を合併しているため、高用量の副腎皮質ステロイドを使用できない症例であった。
頭痛の臨床症状は投与開始日及び8週後を観察日として頭痛の程度を下記の5段階の自覚症状により評価した。
A:なし
B:少しあり(我慢できる)
C:ややひどい
D:かなりひどい
E:我慢できない
その他、投与開始日、4週後及び8週後に臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、尿検査)を実施し、副作用の有無をチェックした。その結果を表1に示す。
1)全症例7例中、中等度改善以上が57.1%及び軽度改善以上が71.4%という高い治療効果が見られた。
2)1週間あたりの頭痛の出現回数は85.7%の症例で減少した。
3)他剤無効例(症例3及び4)において、いずれも軽度改善以上の治療効果が見られた。また、全症例で副作用が殆どなく、臨床検査成績からも安全性に問題はなかった。
前記試験例1の患者7名に対し、頭痛が生じていない状態で患者に同意を得た後に、トシル酸スプラタストを1回300mg、1日3回(毎食後)、8週間継続して経口投与した。患者1、2、7は投与8週の時点で投与を中止したが、患者3、4、5、6については継続して投与した。そして投与開始から16週、24週経過後を観察日として、各患者の頭痛回数、頭痛の程度を前記5段階の自覚症状(A〜E)により評価した。その結果を表2に示す。
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