BRPI0712994A2 - uso de derivados de alfa-aminoamida úteis no tratamento de distúrbios cognitivos - Google Patents

Abstract

USO DE DERIVADOS DE ALFA-AMINOAMIDA úTEIS NO TRATAMENTO DE DISTúRBIOS COGNITIVOS. A presente invenção refere-se ao campo de farmacoterapia de déficits cognitivos em aprendizagem e memória através da administração de uma <244>-aminoamida, particularmente safinamida. Exemplos de distúrbios de cognição que podem ser tratados com compostos da invenção são aqueles associados com distúrbios tal como autismo, dislexia, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, esquizofrenia, distúrbios obsessivos compulsivos, psicoses, distúrbios bipolares, depressão, síndrome de Tourette, Prejuízo Cognitivo Leve (MCI) e distúrbios de aprendizagem em crianças, adolescentes e adultos, Prejuízo à Memória Associado com a Idade, Declínio Cognitivo Associado com a Idade, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Síndrome de Down, lesão cerebral traumática, Doença de Huntington, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), HIV, derrame, doenças vasculares, doenças de Pick ou Creutzfeldt-Jacob, esclerose múltipla (MS), outros distúrbios de matéria branca e piora cognitiva induzida por fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ALFA-AMINOAMIDA ÚTEIS NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS COGNITIVOS".

Sumário

A presente invenção refere-se à farmacoterapia de distúrbios cognitivos, isto é, déficits em aprendizagem e memória, através da adminis- tração de uma α-aminoamida, particularmente safinamida. Exemplos de dis- túrbios em cognição que podem ser tratados com o composto da invenção são aqueles associados com distúrbios tal como autismo, dislexia, distúrbios de hiperatividade com déficit de atenção, esquizofrenia, distúrbios obsessi- vos compulsivos, psicoses, distúrbios bipolares, depressão, síndrome de Tourette, Prejuízo Cognitivo Leve (MCI) e distúrbios de aprendizagem em crianças, adolescentes e adultos, Prejuízo à Memória Associado com a Ida- de, Declínio Cognitivo Associado com a Idade, Doença de Alzheimer, Doen- ça de Parkinson, Síndrome de Down, lesão cerebral traumática, Doença de Huntington, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), HIV, derrame, doen- ças vasculares, doenças de Pick ou Creutzfeldt-Jacob, esclerose múltipla (MS), outros distúrbios de matéria branca e piora cognitiva induzida por fármaco.

Antecedentes Da Invenção

Distúrbios cerebrais cognitivos são caracterizados clinicamente por perda progressiva de memória, cognição, raciocínio, função executiva, planejamento, julgamento e estabilidade emocional, gradualmente levando a uma deterioração mental profunda.

Uma ampla faixa de distúrbios pode levar a distúrbios de cognição.

Déficits cognitivos neuropsicológicos são comuns em pessoas com distúrbios neuropsiquiátricos funcionais. Dentre esses, esquizofrenia é uma forma crônica, severa e incapacitante de psicose. Cientistas estimaram que até 75% de pacientes esquizofrênicos são cognitivamente prejudicados. Tratamentos tradicionais para esquizofrenia não são eficazes para tratar dé- ficits cognitivos em esquizofrenia, quando usados em altas doses. Embora tenha sido relatado que tratamentos mais recentemente desenvolvidos para esquizofrenia, conhecidos como "antipsicóticos atípicos" possam ter algum efeito sobre déficits cognitivos, o efeito pode não ser duradouro ou não levar a uma melhora em funcionamento diário. Não há atualmente quaisquer fár- maços aprovados para o tratamento de déficits cognitivos em esquizofrenia.

Mais em geral nas várias condições patológicas, com o aumento de avaliação médica para demência, um crescente número de pacientes es- tá sendo identificado que não satisfazem os critérios de diagnóstico para demência, mas não obstante têm prejuízo à memória ou cognitivo significan- te, definido como Prejuízo Cognitivo Leve.

Prejuízo Cognitivo Leve (MCI) é uma condição caracterizada por perda de memória recente leve sem demência ou prejuízo significante de outras funções cognitivas a um grau que está além daquele esperado para idade ou background educacional. Critérios para diagnóstico de MCI são: queixa de memória; atividades anormais de vida diária; funcionamento cog- nitivo geral anormal; memória anormal para a idade; sem demência.

O número de pacientes que se encaixa nas categorias de MCI, Prejuízo à Memória Associado com a Idade, Declínio Cognitivo Relacionado com a Idade ou categorias de diagnóstico similares está equilibrado. Por e- xemplo, de acordo com as estimativas de Barker e outros, Br. J. Psychiatry, 1995 Nov. 167(5):642-8, há mais de 16 milhões de pessoas com Prejuízo à Memória Associado com a Idade apenas nos Estados Unidos.

Um painel de consulta para o US Food and Drug Administration regulamentado em 13 de março, 2001, que MCI, "a condition separate from dementia in Alzheimer's Disease (AD)" ("uma condição separada de demên- cia em Doença de Alzheimer (AD"), é um alvo válido para novas terapias de fármaco, sem importar se um fármaco particular também diminui a progres- são para demência. No entanto, até agora os fármacos que estão sendo u- sados no tratamento desta doença apenas têm efeitos temporários, leves.

Uma variedade de medicamentos (incluindo fármacos antiinfla- matórios não-esteroidais), hormônios, vitaminas (por exemplo, vitamina E) e preparações herbais (especialmente Gingko biloba) foi defendida como tra- tamentos para perda de memória. Inibidores de acetilcolinesterase, marca- dos para uso em doença de Alzheimer, estão também sendo testados para MCI. Embora alguns desses agentes sejam promissores, efeitos robustos de testes clínicos bem-controlados, cuidadosamente executados, ainda são i- nexistentes. Por todas essas razões a necessidade médica não satisfeita em MCI é ainda muito grande.

Distúrbios cerebrais caracterizados por déficits cognitivos são também aqueles associados com degeneração neuronal progressiva, ou morte celular secundária a trauma, infarto, hipoxia, infecção ou hidrocéfalo e são caracterizados por prejuízo à memória, mas também outros déficits cog- nitivos com um padrão que leva ao diagnóstico de demência. Doenças asso- ciadas com déficits cognitivos e demência são Doença de Alzheimer, Doen- ça de Parkinson, Doença de Huntington, HIV, doenças vasculares, doença e Pick ou Creutzfeldt-Jacob, esclerose múltipla (MS), Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) e outros distúrbios de matéria branca. Dentre essas do- enças, a Doença de Alzheimer representa a quarta causa médica mais co- mum de morte nos Estados Unidos. Em 2005, a Doença de Alzheimer foi estimada afetar mais de 40 milhões de pessoas nos Estados Unidos, um número esperado aumentar dentro dos próximos 20 anos. Um grande núme- ro de fármacos foi estudado quanto a seu efeito na melhora dos aspectos cognitivos e comportamentais de Doença de Alzheimer. O FDA aprovou cin- co fármacos para tratar doença de Alzheimer, mas na melhor das hipóteses esses fármacos apenas provêem alívio leve, e não atacam a causa de AD.

Os cinco fármacos aprovados para o tratamento de AD são: tacrina, done- zepila, rivastigmina, galantamina e memantina. Infelizmente esses fármacos causam apenas benefício limitado e dependente do tempo sobre déficits cognitivos.

A Doença de Parkinson (PD) é uma doença neurológica pro- gressiva, crônica, clinicamente caracterizada por distúrbios motores, incluin- do rigidez, bradicinesia, distúrbios do modo de andar, instabilidade postural e tremor, que geralmente acontece durante descanso, mas alguns pacientes têm componentes de tremor postural e de ação. As marcas neurológicas de PD são degeneração de neurônios dopamina em substantia nigra pars com- pacta, que resulta em uma depleção drástica de dopamina no estriato, para o qual esses neurônios se projetam. Prejuízo cognitivo é também uma carac- terística da doença, que acontece mesmo em pacientes PD sem demência e em estágio inicial e não é estritamente correlacionado com os sintomas mo- tores da doença.

Foi claramente reconhecido que em PD há déficits relacionados com atenção, alerta, percepção, motivação, inteligência e finalmente cogni- ção e memória. Esses déficits em uma grande porcentagem de pacientes (mais ou menos 50%), em particular em pacientes com PD inicial, não são extensivos e não são severos o suficiente para serem classificados como demência. Além disso, em uma alta porcentagem desses pacientes os défi- cits não progridem para demência. Em alguns indivíduos declínio cognitivo pode se desenvolver na presença de patologia cortical relacionada com do- ença de Parkinson leve e, de modo oposto, lesões corticais espalhadas não necessariamente levam a declínio cognitivo (Braak, H. e outros, Neurology, 64:1404-1410, 2005).

No momento a medicação mais amplamente usada em PD é levodopa, que é ainda considerada o padrão de ouro, apesar de complica- ções motoras severas que são evidentes após uso a longo prazo do fárma- co. Desde o início dos anos 90 Agonistas de Dopamina (DA) ganharam po- pularidade, ambos como terapia inicial para retardar o uso de levodopa, e como terapia adjunta para levodopa, quando a eficácia de DA sozinho não é suficiente para controlar prejuízo motor dos pacientes.

Infelizmente, intervenção farmacológica objetivando a cura de prejuízo motor induzido por Parkinson, ao restaurar tônus dopaminérgico, não apenas não substancialmente cura déficits cognitivos, mas freqüente- mente tem efeitos negativos sobre cognição.

Evidências de nenhum efeito sobre cognição, ou até mesmo pre- juízo, são relatadas na literatura com levodopa. Essas constatações negati- vas são descritas pela literatura extensiva. O que segue é uma lista não- exaustiva: Huber, S.J. e outros, Neurology, 1987, Agosto;37(8):1317-5;

Huber, S.J. e outros, Neurology, 1989 Março;39(3):438-40;

Poewe, W. e outros, Ann. NeuronoL 1991 Junho;29(6):670-3;

Kulisevsky, J. e outros, Brain, 1996 Dezembro;119 (Pt6):2121-32;

Feigin, A. e outros, Brain 2003 Junho 10;60(11):1744).

Também os efeitos de Agonistas de Dopamina (DA), uma classe de compostos amplamente descrita para tratamento de PD, sobre cognição em pacientes de Parkinson são freqüentemente negativos.

O efeito de pergolida, um agonista D1/D2 misto, sobre funções cognitivas foi avaliado em Doença de Parkinson inicial-leve (Brusa, L. e ou- tros, J. Neural. Transm. 2005 Fevereiro; 112(2):231-7). Avaliação cognitiva foi realizada após a fase sem medicação e repetida após oito semanas (final de estudo) sem mostrar melhora de scores de teste cognitivo.

Em outro cohort de pacientes PD leve pramipexol, um agonista D2/D3 misto, ligeiramente, mas significantemente piorou fluência verbal, pre- judicou memória verbal a curto prazo e funções atencionais-executivas em comparação com levodopa, embora não excedendo valores normais (Brusa, L. e outros, J. Neural Transm. 2003, 110:373-380).

Outro fármaco dopaminérgico, apomorfina, teve um efeito nega- tivo sobre tempos de reação, sem influenciar precisão de performance, em memória de trabalho visual-espacial (WM) (Costa A. e outros, Dement Geria- tr. Cogn. Disord. 2003;15(2):55-66).

Esses dados sugerem que agentes dopaminérgicos e em parti- cular levodopa e agonistas de dopamina, embora tenham eficácia compro- vada em melhora da função motora em pacientes PD, têm efeitos controver- sos sobre cognição, até mesmo piorando algumas tarefas específicas.

Por outro lado, uma literatura de tamanho considerável apóia a hipótese de que fármacos colinérgicos podem melhorar cognição, em parti- cular em Doença de Alzheimer. Mais recentemente Emre, M. e outros (New England Journal of Medicine, 2004,351:2509-2518) relatam a primeira com- paração multicentro, grande, de um inibidor de colinesterase (rivastigmina) em um teste controlado com placebo aleatorizado, duplamente cego, de pa- cientes com Demência relacionada com PD (PDD). Pacientes recebendo rivastigmina responderam melhor nas duas medidas de resultado primário, Subescala Cognitiva de Escala de Avaliação de Doença de Alzheimer e Im- pressão Global Clínica de Mudança, bem como em todas as medidas de resultado secundário, incluindo Inventário Neuropsiquiátrico, atividades de vida diária, funções executivas e MMSE. As diferenças foram moderadas, no entanto. Mais pacientes no grupo de rivastigmina (17%) recaíram devido a eventos adversos do que no grupo de placebo (8%), mais geralmente devido à náusea. Mesmo se avaliação objetiva de parkinsonismo não diferisse entre os grupos, piora subjetiva de tremor foi relatada mais freqüentemente no braço de rivastigmina (1,7%) do que no de placebo, conforme esperado por um fármaco agindo sobre o sistema colinérgico. Esses dados sugerem que a intervenção farmacológica acima descrita pode prover algum benefício, mas isto é freqüentemente obtido à custa de efeitos colaterais incapacitantes se- veros, tal como piora nos tremores. Na verdade tremor da doença de Parkin- son geralmente melhora com medicações anticolinérgicas. Anticolinérgicos incluem triexilfenidila, benzotropina e prociclidina. No entanto, os efeitos co- laterais de terapia anticolinérgica, tal como boca seca, visão borrada, dificul- dade em urinar, confusão e efeitos negativos sobre cognição podem limitar o uso desses agentes.

Juntos esses dados mostram que prejuízo cognitivo está ainda na área de necessidade médica não-satisfeita sem quaisquer fármacos efi- cazes. O efeito moderado e inconsistente observado com alguns fármacos, por exemplo, inibidores de colinesterase, deixa espaço para tratamentos mais eficazes e seguros. Em particular em PD, onde inibidores de colineste- rase causam piora de tremores e intervenções úteis na restauração de preju- ízo motor relacionado com doença, tal como Ievodopa ou PA, freqüentemen- te pioram funções cognitivas, a necessidade de novos fármacos que melho- rem a cognição sem piorar as perturbações motoras da doença é muito alta.

Descrição Detalhada da Invenção

De acordo com a invenção foi constatado que compostos a- aminoamida da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular safinamida, são eficazes no tratamento de distúrbios cognitivos que são observados na variedade acima de doenças e podem ser adminis- trados oralmente sem os efeitos colaterais tóxicos causados, por exemplo, por atividade anticolinesterase associada com compostos tal como fenseri- na, rivastigmina, donezepila e galantamina.

Compostos α-aminoamida da fórmula (I) e em particular safina- mida não são inibidores de colinesterase. Então efeitos tóxicos tal como náusea, vômito, tontura, bradicardia, aumento em tremor, tal como o obser- vado com rivastigmina em pacientes PD (Emre, M. e outros, NEJM, 351, 2509-2518, 2004) não são esperados após administração de compostos a- aminoamida da fórmula (I) e em particular safinamida.

Safinamida é ao contrário um inibidor de MAO-B seletivo (desti- tuído de atividade sobre MAO-A) e inibidor de liberação de glutamato em condição de fluxo em excesso de glutamato patológico. A safinamida não é um antagonista de receptor de glutamato uma vez que ela não tem nenhuma afinidade com nenhum dos receptores de glutamato. Seu mecanismo de a- ção é descrito em várias publicações das quais as que seguem não é uma lista exaustiva.

Biochemical and Electrophysiological Studies on the Meehanism of Aetion of PNU-151774E, a Novel Antiepileptic Compound, Salvati, P. e outros, J. Pharmae. Exp. Ther.] 288:1151-1159, Março, 1999.

Charaeterization of MAO-B inhibitory properties of Safinamide (NW-1015) in animais models and healthy volunteers. C. Caccia e outros, Abs. 862.16-31s1 Annual Meeting Society for Neuroscience 2001 São Diego, Califórnia, Novembro 10-15.

Neuroprotective effeets os safinamide and its methylated analo- gue in rat eortieal neurons. Curatolo, L. e outros, Pôster G-36 - Congresso Nazionale SINS - Torino, 8-11 de Setembro de 2001.

Safinamide (NW-1015) is a novel eombined MAO-B and gluta- mate release inhibitor with neuroproteetive effeets in animal models of Par- kinson's Disease. R. Ma. J. e outros, Pôster No. B91 - XXX Congresso Na- zionale SIF Gênova, 30 de Maio - 2 de Junho de 2001.

Foi também sugerido que safinamida pode ter efeitos neuropro- tetores a longo prazo em adição a efeitos sintomáticos em distúrbios neuro- degenerativos e em particular PD e isquemia. Este efeito foi demonstrado em modelos animais (F. Vaghi e outros; 27th annual meeting Neuroscience New Orleans, 25 a 30 de outubro de 1997 abs no. 212.9). No entanto foi mostrado (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 285:397-403) que safinamida "per se" não melhora cognição no teste de evi- tação passiva de rato em ratos normais, um teste onde agentes nootrópicos, que são reivindicados melhorar cognição em seres humanos, são ativos.

Dados clínicos em pacientes PD mostraram que safinamida me- lhora significantemente scores UPDRS após 3 meses de tratamento. A me- lhora é particularmente evidente quando safinamida está associada com um agonista de dopamina (Stocchi, F. e outros, Neurology, 2004, 24 de agos- to;63(4):746-8).

Foi agora inesperadamente constatado pela requerente que em um teste clínico duplamente cego de seis meses em pacientes sem demên- cia com PD inicial, safinamida associada com um agonista de dopamina (DA) é capaz não apenas de significantemente melhorar scores de UPDRS, que estão relacionados com os sintomas motores da doença, conforme comparado com o grupo tratado com o DA sozinho (grupo controle), mas também melhorar a piora cognitiva observada em controles e/ou melhorar cognição conforme comparado com pré-tratamento, na checagem de ambos três e seis meses após início de tratamento. Mais em detalhes, o que foi surpreendentemente constatado foi que safinamida adicionada a uma dose estável de DA era capaz de: a) agir contra a piora em cognição observada com o DA sozinho conforme comparado com linha de base (uma piora que está de acordo com que o é descrito na literatura acima citada); b) melhora da performance de pacientes em uma série de testes conforme comparado com a performance de linha de base observada antes do início do tratamento.

Esta é uma nova constatação uma vez que descrições anterio- res associaram os compostos da fórmula (1) a doenças degenerativas e em particular PD e isquemia, onde o papel neuroprotetor dos compostos e safi- namida em particular, devido à sua atividade inibidora de MAO-B e atividade anticonvulsiva, desempenharia um papel e causaria efeitos de modificação de doença. Os compostos da fórmula (1) reivindicados no WO 90/14334 fo- ram mostrados inibir convulsões e Ietalidade causadas por bicuculina e ácido mercaptopropiônico e inibir atividade de ΜΑΟ. Já foi sugerido no momento desta decrição que inibidores de MAO-B teriam um efeito neuroprotetor (S- trolin Benedetti1 M. e Doster, P., Biochem. PharmacoL 1988, 38, 555-561).

O mecanismo através do qual safinamida causa um efeito positi- vo sobre cognição observado na presente invenção não é elucidado. É, no entanto, muito improvável que um efeito neuroprotetor, tal como aquele des- crito para safinamida em modelos animais, fosse mensurável em apenas 12 semanas, um período de tempo relativamente muito curto, e morte de célula neuronal não é reversível. O que é esperado por um agente neuroprotetor é possivelmente deixar mais lenta a progressão da doença, e em testes a lon- go prazo (tal como testes de dois anos) demonstrar que a piora observada em pacientes controle é atenuada significantemente por tratamento com fármaco.

Então, conforme comparado com descrições anteriores, este efeito, que se torna aparente em tal período de tempo curto, é completamen- te inesperado.

Uma ampla faixa de déficits cognitivos relativamente sutis pode ser observada em pacientes com Doença de Parkinson (PD). Déficits foram reconhecidos em domínios cognitivos diferentes tal como memória, proces- samento visuoespacial, atenção, formação de conceito e funções executivas.

As similaridades de alguns déficits cognitivos com aqueles rela- tados seguindo lesões focais do córtex pré-frontal, junto com o papel da do- pamina na modulação de circuitos complexos ligando os gânglios basais com córtex pré-frontal, levaram à hipótese de que mudanças nos níveis de estimulação de dopamina podem modificar a performance cognitiva.

No entanto, em pacientes com PD ambos levodopa e agonistas de dopamina foram relatados melhorar, prejudicar ou não afetar a perfor- mance cognitiva frontal, e melhorar, prejudicar ou não afetar as funções da memória conforme acima relatado.

Esses dados sugerem que Ievodopa e agonistas de dopamina, embora tenham eficácia provada na melhora de função motora em pacientes PD, têm efeitos controversos sobre cognição, até mesmo piorando algumas tarefas específicas. A razão para essa discrepância residiria no fato de que estimulação de receptor de dopamina excessiva pode ser prejudicial para função cognitiva (Murphy, BI. E outros, PNAS, 1996, Vol. 93 e Ruzicka, E. e outros, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 57, 998-1001, 1994). Foi sugerido que haja talvez uma faixa crítica de atividade dopaminérgica para funciona- mento cognitivo ótimo e que exceder esta faixa poderia resultar em desregu- lagem de cognição.

Os efeitos de inibidores de MAO-B sobre funções cognitivas fo- ram sugeridos estar principalmente relacionados com seu efeito neuroprote- tor, mas também foi tomado como hipótese que seriam devido a uma dispo- nibilidade alta de neurotransmissores, e em particular dopamina, em áreas cerebrais importantes. Falta de dopamina foi na verdade sugerida estar en- volvida na patofisiologia de prejuízo à memória em pacientes PD (J. Neurai Transm. (1994) 41:259-266; Trends in Pharmacological Sciences (2005) 26:27-35).

No entanto, rasagilina, um inibidor de MAO-B usado em terapia de PD, foi relatado não melhorar a cognição, mas simplesmente piorá-la: - "rasagiline, 1 mg dose once daily, improved symptoms of PD, including motor fluctuations, without significantly increasing the ocurrence of cognitive and behavioral adverse events in early and moderate-to-advanced PD patients" - ("rasagilina, dose de 1 mg uma vez por dia, melhorou os sintomas de PD, incluindo flutuações motoras, sem aumentar significantemente a ocorrência de eventos adversos cognitivos e comportamentais em pacientes PD iniciais e moderado a avançado" - conforme citado de reanálise de estudos pivotais TEMPO e PRESTO em Agilente (rasagilina), apresentados na "Mental Dys- function in Parkinson's Disease Conference", Salzburg, Áustria, 2004. Então novamente o que pode ser crítico é o ajuste ótimo de me- diadores diferentes e dopamina em áreas do cérebro selecionadas particula- res. Inesperadamente safinamida melhorou a cognição em associação com agonista de dopamina, que per se no presente teste causou uma piora de algumas funções cognitivas, de acordo com a literatura acima citada.

Isto não pode ser devido ao seu efeito inibidor de MAO-B. Isto na verdade causaria naturalmente um aumento em disponibilidade de do- pamina e poderia ser quase certo que isto aconteceu considerando que no mesmo teste safinamida melhorou o score motor (UPDRS) sobre o efeito do agonista de dopamina e UPDRS é estritamente relacionado com o tônus dopaminérgico. Na verdade a requerente pode sugerir que a piora observa- da em paciente tratado com agonista de DA seria devido a um nível já alto de estimulação dopaminérgica no córtex pré-frontal sobre o nível ótimo que é sugerido melhorar cognição. Não obstante, quando adicionada a este re- gime agonista de DA safinamida foi capaz de reverter o prejuízo. Isto é to- talmente inesperado para um inibidor de MAO-B.

Ainda, também o efeito inibidor de liberação de glutamato de safinamida não pode explicar a presença de constatações positivas sobre funções cognitivas de pacientes PD.

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no SNC de mamífero e faz a mediação de neurotransmissão na maioria das sinapses excitatórias. O glutamato estimula vários receptores pós-sinápticos incluindo receptores NMDA e AMPA.

Conforme apoiado por um grande volume de evidência na Iitera- tura, redução de atividade de receptores de glutamato, e em particular re- ceptores NMDA, claramente rompe aprendizagem e memória. E de fato a- gonistas de receptor NMDA e AMPA (não antagonistas) têm sido estudados quanto ao seu potencial em aumentar cognição (Weiser, T., 2004, em "Cog- nitive enhancing drugs" Buccafusco, J.J. editor, pp. 89-96, Birkhauser, Áustria).

É um pouco curioso, então, que um antagonista de receptor de NMDA, memantina, fosse o primeiro fármaco glutamatérgico a atingir a cena clínica para cognição e AD. Este exemplo, e sua peculiaridade, é especifi- camente mencionado por Youdim, M.B. e Buccafusco, J.J., Trends in Phar- macological sciences (2005) 26:27-35). Memantina é atualmente aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de AD moderada a severa. Uma hipó- tese é que este efeito pode ser ligado à ação neuroprotetora do fármaco. Outra hipótese é que receptores de glutamato do tipo NMDA são superativa- dos de uma maneira tônica ao invés de fásica em AD. Esta ativação leve contínua pode levar a prejuízo neuronal e prejuízo de plasticidade sináptica (aprendizagem). É provável que sob tais condições íons de Mg2+, que blo- queiam canal fechado por NMDA sob condições de descanso normais, não podem mais fazer isso. Uma hipótese é que memantina seja um antagonista de glutamato com características de "magnésio aperfeiçoado" uma vez que ela imita Mg2+ e atenua este déficit e restaura plasticidade sináptica assu- mindo o papel fisiológico de Mg2+ (Danysz, W. e Parsons, C.G.; Int. J. Geri- atr. Psychiatry (2003) 18(Supl. 1):S23-32; Danvsz W., Parsons. C.G.. Mobi- us. H.J., Stoffler. A.. Quack. G.. Neurotox Res. (2000) 2(2-3):85-97).

Se esta hipótese for verdadeira, ela refere-se à atividade de um antagonista de NMDA como aumentador cognitivo para um mecanismo es- pecífico de ação, ligado ao sítio de ligação de Mg2+. Isto geralmente não se aplica a todos os antagonistas de NMDA, que, conforme acima relatado, ge- ralmente afetam negativamente cognição, nem a um composto, tal como safinamida, que inibe liberação de glutamato e não age através dos recepto- res de glutamato.

Um fármaco descrito ser um inibidor de liberação de glutamato é riluzol. Em teste pré-clínico este composto foi mostrado melhorar cognição, por exemplo, seguindo lesão cerebral experimental no rato, mas seu efeito foi provavelmente mediado por um mecanismo neuroprotetor. E de fato o composto foi mostrado ser neuroprotetor também em modelos de isquemia cerebral e PD (Benazzouz, A. e outros, Eur. J. of Pharmacol. 1995, 284, 299- 307; J. Neurotrauma, 1996, 13, 767-80).

Riluzol, aprovado para ALS nos Estados Unidos em 1996, está em testes clínicos para PD e AD, mas o raciocínio desses testes é baseado em seu efeito neuroprotetor.

Por todas essas razões não há uma relação clara entre os me- canismos de ações de safinamida e seus efeitos positivos sobre cognição observados em associação com uma DA que per ser causou um prejuízo na função cognitiva, conforme demonstrado na presente invenção. Isto é parti- cularmente verdadeiro considerando que neuroproteção, que é o mecanismo mais provavelmente associado com um efeito positivo sobre cognição cau- sado por inibidores de MAO-B ou o antagonista de NMDA memantina, ou riluzol, não pode ser defendida, devido à curta duração do teste aqui descri- to. Nem pode ser defendido seu possível efeito de aumento de níveis de do- pamina em áreas do SNC relevantes, devido à inibição de MAO-B, como safinamida não foi dada em monoterapia, mas associada com um DA que "per se" já causou um prejuízo na cognição provavelmente devido à super- estimulação dopaminérgica.

Finalmente, é importante mencionar que a memória é represen- tada por vários processos distintos e tipos diferentes de memória estão as- sociados com regiões cerebrais diferentes. Por essas razões muitas subs- tâncias neurotransmissoras estão envolvidas em cognição, incluindo acetil- colina, noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA, glutamato, histamina, peptídeos e seus receptores. Esses mediadores trabalham juntos, mas devi- do à modulação de um sistema sobre o outro, algumas vezes a atividade combinada sobre mais de um alvo poderia ser imprevisível. Aplicações práti- cas de agentes de combinação com alvos terapêuticos diferentes não são prevalentes na literatura.

Mais especificamente não há nenhum exemplo na literatura, do conhecimento da requerente, de compostos com uma atividade inibidora de MAO-B associada com efeito inibidor de liberação de glutamato e quaisquer exemplos de que tal fármaco tivesse um efeito positivo sobre cognição.

A partir da falta de demonstração prévia de que tal associação de mecanismos é na verdade positiva para cognição, a presente constata- ção é inesperada.

Em adição aos efeitos benéficos sobre ambos aspectos motor e cognitivo da doença, o perfil de segurança de safinamida, em combinação com o DA, foi extremamente favorável. Isto representa uma vantagem tera- pêutica adicional da presente invenção, considerando que inibidores de coli- nesterase, que provaram um efeito benéfico moderado na melhora de déficit de cognição em pacientes PD, pioram alguns aspectos de performance mo- tora e causam uma variedade de efeitos colaterais indesejados. Uma moda- lidade da presente invenção é que safinamida, ou mais em geral um com- posto da fórmula (I), é útil na prevenção ou melhora do efeito negativo cau- sado por um agonista de dopamina sobre performance cognitiva de um paciente PD.

Considerando o efeito acentuado observado em associação com um DA, e considerando que todos os tratamentos em PD causam um au- mento no tônus de dopamina, uma modalidade da presente invenção é que safinamida, e mais em geral compostos da fórmula (I), são úteis para trata- mento de prejuízo cognitivo associado com o uso de Ievodopa e outros me- dicamentos usados para tratamento de PD.

Mais em geral a presente invenção provê um método rápido e altamente eficaz, superior a tratamentos existentes, para tratamento de dis- túrbios cognitivos utilizando um composto α-aminoamida da fórmula geral (I).

Foi constatado que os compostos α-aminoamida da fórmula (I), e em particu- lar safinamida, são capazes de melhorar a Função Cognitiva e tratar Prejuí- zo Cognitivo em um mamífero (por exemplo, seres humanos, primata não- humano ou rato). Melhora da função cognitiva inclui "promoção" de função cognitiva (afetando função cognitiva prejudicada no indivíduo de modo que ela lembra mais a função de um indivíduo não-prejudicado, normal compatí- vel na idade, incluindo estados patéticos onde função cognitiva é reduzida comparado com um indivíduo normal) e "preservação" da função cognitiva (afetando função cognitiva normal ou prejudicada de modo que ela não de- clina ou não cai abaixo daquela observada no indivíduo quando da primeira apresentação ou diagnóstico, por exemplo, até o grau de declínio esperado na ausência de tratamento). Em uma modalidade, da invenção, o mamífero tem função cognitiva normal que é melhorada. Em uma modalidade, o mamí- fero exibe prejuízo cognitivo associado com envelhecimento. Em uma moda- lidade, o mamífero é um ser humano com prejuízo cognitivo associado com uma doença ou distúrbio. Em uma modalidade, o mamífero é um ser huma- no exibindo prejuízo de função cognitiva associado com distúrbios tal como autismo, dislexia, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, esquizo- frenia, distúrbios obsessivos compulsivos, psicoses, distúrbios bipolares, depressão, síndrome de Tourette e distúrbios de aprendizagem em crianças, adolescentes e adultos, Prejuízo à Memória Associado com a Idade, Declí- nio Cognitivo Associado com a Idade, Doença de Parkinson, Síndrome de Down, lesão cerebral traumática, Doença de Huntington, Paralisia Supranu- clear Progressiva (PSP), HIV1 derrame, doenças vasculares, doenças de Pick ou Creutzfeldt-Jacob, esclerose múltipla (MS), outros distúrbios de ma- téria branca e piora cognitiva induzida por fármaco. Em uma modalidade, o prejuízo de função cognitiva é causado por, ou atribuído a, doença de Al- zheimer. Em outra modalidade, o prejuízo de função cognitiva é causado por, ou atribuído a, prejuízo cognitivo leve (MCI).

A invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula (I)

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em que:

• A é um grupo (CH2)n-X, onde η é um inteiro de a partir de 0 a 5, X é CH2, O, S ou NH;

• s é 1 ou 2;

• R é um anel furila, tienila, piridila ou um fenila, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou trifluormetila;

• R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila;

• R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituída por hidroxila, fenila; fenila, opcio- nalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente sele- cionados de C1-C6 alquila, halogênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi ou trifluormetila ou R2 e R3, tomados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, for- mam um anel C3-C6 cicloalquila;

• R4, R5 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C3- C7 cicloalquila; ou R4 e R5, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5-7 átomos saturado;

ou isômeros, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para a melhora da Função Cognitiva e tratamento de Prejuízo Cognitivo.

Os grupos alquila e alcóxi podem ser ramificados e podem ser grupos de cadeia reta.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem, por exemplo, sais de adição ácidos com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e similar, ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acético, propiônico, glicólico, lácti- co, oxálico, malônico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanossulfônico, p-toluenossulfônico e salicíclico, e similar.

Alguns dos compostos de fórmula (I) podem ter átomos de car- bono assimétricos e, então, podem existir ou como misturas racêmicas ou como isômeros ópticos individuais (enantiômeros). Deste modo, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" da α-aminoamida de fórmula (I) preten- de também incluir em seu escopo todos os isômeros possíveis e suas mistu- ras, e qualquer metabólito, bioprecursor e/ou pró-fármaco farmaceuticamen- te aceitável, isto é, um composto que tem uma fórmula estrutural diferente da fórmula da α-aminoamida de fórmula (I), e ainda é diretamente ou indire- tamente convertido in vivo em um composto tendo a fórmula (I), quando da administração a um mamífero, particularmente um ser humano.

Compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles onde A é um grupo escolhido de CH2, (CH2)2lCH2-S e (CH2)n-O, onde η é um inteiro de 1 a 5;

• s é 1 ou 2;

• R é um anel fenila, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, trifluormetila, metóxi ou um anel tienila;

• R1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila;

• R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila, opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogênio, ou R2 e R3 formam com o átomo que eles estão ligados um anel C1-C6 cicloalquila;

• R4, R5 são hidrogênio ou C1-C4 alquila ou, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidina ou um piperidina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de compostos específicos de fórmula (I) incluem:

2-(4-Benziloxibenzilamino)-propanamida;

2-[4-(2-Metoxibenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

(R)-(-)-2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida;

N-{2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]}-propionil-pirrolidina;

2-[4-(3-Metoxibenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

(R)-(-)-2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida;

N-{2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]}-propionil-pirrolidina;

2-[4-(4-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida;

2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

(S)-(+)-2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

(R)-(-)-2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

(S)-(+)-2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

(R)-(-)-2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-hidróxi-propanamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-propanamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-propanamida;

2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-hidróxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(2-Fluorbenziióxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-3-hidróxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-feniletilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-feniletilamino]-propanamida;

2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-feniletilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-feniletilamino]-propanamida

2-{4-[2-(3-Fluorfenil)-etóxi]benzilamino}-propanamida;

2-{4-[2-(3-Fluorfenil)-etill]benzilamino}-propanamida;

2-[N-(4-Benziloxibenzil)-N-metilamino]-propanamida;

2-[4-Benziltiobenzilamino]-propanamida;

2-[4-(2-Fluorbenziltio)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(2-Clorobenziltio)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Fluorbenziltio)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Clorobenziltio)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(3-Fenilpropóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(4-Fenilbutóxi)-benzilamino]-propanamida;

2-[4-(5-Fenilpentóxi)-benzilamino]-propanamida; 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida;

2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-metil-N-metil-butanamida;

2-(4-Benziloxibenzilamino)-2-fenil-acetamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-(2-Fluorfenil)-acetamida;

2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-Fluorfenil)-acetamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-(2-Fluorfenil)-acetamida;

2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-Fluorfenil)-acetamida;

2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-Fluorfenil)-acetamida;

2-(4-(2-Tienilóxi)-benzilamino)-propanamida;

ou isômeros, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Compostos preferidos de fórmula (I), que podem ser usados co- mo monoterapia, ou em combinação com outros compostos de fórmula (I), em uma quantidade eficaz para tratar um ou mais distúrbio cognitivo em um paciente são: (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida ou (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida.

Compostos de fórmula I são conhecidos dos W090/14334, W094/22808, W097/05102, WO 97/05111, WO 99/35123 e W099/35215 como compostos ativos sobre o sistema nervoso central e úteis como agen- tes antiepilépticos, anti-Parkinson, neuroprotetores, antidepressivos e anti- espásticos hipnóticos (vide também Pevarello, P. e outros (1998), J. Med. Chemistry, 41:579-590).

Em uma modalidade o paciente sendo tratado é um mamífero, incluindo seres humanos, com necessidade de alívio ou inibição de sintomas de distúrbios cognitivos.

Exemplos específicos de distúrbios cognitivos são autismo, dis- lexia, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, ansiedade, esquizo- frenia, distúrbios obsessivos compulsivos, psicoses, distúrbios bipolares, depressão, síndrome de Tourette, Prejuízo Cognitivo Leve (MCI) e distúrbios de aprendizagem em crianças, adolescentes e adultos, Prejuízo à Memória Associado com a Idade, Declínio Cognitivo Associado com a Idade, Síndro- me de Down, HIV, doenças vasculares.

Particularmente, o mamífero com necessidade do tratamento acima mencionado é administrado com uma dose de uma α-aminoamida de fórmula (I) conforme acima definido que varia de a partir de cerca de 0,3 a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia. "Tratamento" conforme aqui usado inclui qualquer cuidado através de procedimentos ou aplicações a um mamífero, e particularmente um ser humano, que pretendem: a) prevenir a doença ou distúrbio de acontecer em um indivíduo que pode estar predis- posto à doença/distúrbio, mas não foi ainda diagnosticado como tendo-o; b) inibição da doença/distúrbio, ou condição, isto é, parada de seu desenvolvi- mento; c) alívio da doença/distúrbio, ou condição, isto é, causando regres- são da doença/distúrbio, ou condição.

Condição de distúrbios cognitivos em um mamífero, incluindo seres humanos, pode então ser inibida ou aliviada.

Em outro aspecto, a invenção inclui uma α-aminoamida de fór- mula (I) administrada como o agente ativo de uma composição farmaceuti- camente aceitável tendo atividade no tratamento de distúrbios cognitivos que pode ser preparada através de procedimentos convencionais, por exemplo, misturando o agente ativo com um veículo ou materiais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis, terapeuticamente inertes, orgânicos e/ou inorgânicos.

Em uma modalidade da invenção, o mamífero tem função cogni- tiva que é deteriorada mais pela administração de um fármaco usado para tratar PD. No caso do composto ser dado em combinação com tal agente. Terapia de combinação (ou "co-terapia") inclui a administração de um com- posto α-aminoamida de fórmula (I) da invenção e pelo menos um segundo agente, por exemplo:

- agonistas de dopamina tal como bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, ropinirol, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol, dii- droergocriptina e pramipexol,

- levodopa, levodopa mais carbidopa (SINEMET®), levodopa mais carbidopa de liberação controlada (SINEMET-CR®), levodopa mais benserazida (MADOPAR®), levodopa mais benserazida de liberação contro- lada (MADOPAR-HBS).

- inibidores de COMT tal como tolcapona e entacapona,

- STALEVO®, Amantadina,

- como parte de um regime de tratamento específico pretendido prover o efeito benéfico de agir contra os efeitos negativos sobre a cognição dos agentes acima mencionados (sozinho ou em combinação diferente) e ao mesmo tempo melhora mais a disfunção motora em PD.

Uma modalidade da presente invenção é a associação do com- posto da fórmula (I), e em particular safinamida, com agentes anticolinérgi- cos que são usados em PD para tratamento de tremores. Na verdade tremor da doença de Parkinson geralmente melhora com medicações anticolinérgi- cas. Anticolinérgicos incluem triexilfenidila, benzotropina e prociclidina. No entanto, os efeitos colaterais de terapia anticolinérgica são numerosos e in- cluem efeitos negativos sobre funções cognitivas.

Os compostos da presente invenção são também úteis em as- sociação com outros fármacos, tal como inibidores de colinesterase e/ou moduladores de acetilcolina, mas não limitados a, que são úteis na melhora da função cognitiva em condições patológicas tal como Doença de Alzhei- mer, PD e todas as condições acima mencionadas.

Administração desses agentes terapêuticos em combinação tipi- camente é realizada durante um período de tempo definido (geralmente mi- nutos, horas, dias ou semanas dependendo da combinação selecionada). "Terapia de combinação" pode ser, mas geralmente não é, pretendida com- preender a administração de dois ou mais desses agentes terapêuticos co- mo partes de regimes de monoterapia separados que incidentalmente ou arbitrariamente resultam nas combinações compreendidas pela presente invenção. "Terapia de combinação" pretende compreender administração desses agentes terapêuticos de uma maneira seqüencial ou simultaneamen- te. Administração simultânea pode ser realizada, por exemplo, administrando ao indivíduo uma cápsula única tendo uma razão fixa de cada agente tera- pêutico ou em cápsulas únicas, múltiplas, para cada um dos agentes tera- pêuticos. Administração seqüencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser realizada através de uma via apropriada incluin- do, mas não limitado a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos da membrana mucosa. Os agentes tera- pêuticos podem ser administrados através da mesma via ou através de vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação se- lecionada pode ser administrado através de injeção intravenosa enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados oralmente.

Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos po- dem ser administrados através de injeção intravenosa. A seqüência na qual os agentes terapêuticos são administrados não é estreitamente crítica.

"Terapia de combinação" pode também compreender a adminis- tração dos agentes terapêuticos conforme acima descrito em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias de não- fármaco (por exemplo, cirurgia ou tratamento com radiação). Onde a terapia de combinação compreende ainda um tratamento com não-fármaco, o tra- tamento com não -fármaco pode ser conduzido em qualquer momento ade- quado contanto que um efeito benéfico da combinação dos agentes terapêu- ticos e tratamento com não-fármaco seja conseguido.

As composições de α-aminoamida da invenção podem ser ad- ministradas em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, oral- mente, na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, comprimidos revesti- dos com açúcar ou película, soluções líquidas, emulsões ou suspensões; retalmente, na forma de supositórios; parenteralmente, por exemplo, através de injeção intramuscular ou intravenosa ou infusão; e transdermalmente na forma de um emplastro, unguento, emulsão, loção, solução, gel, creme, ae- rossol e spray nasal. Materiais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitá- veis, terapeuticamente inertes orgânicos e/ou inorgânicos úteis na prepara- ção de tal composição incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, ciclo- dextrinas, polialquilenoglicóis e similar. As composições α-aminoamida de fórmula (I) podem ser esterilizadas e podem conter componentes adicionais, bem-conhecidos daqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, con- servante, estabilizadores, agentes umectantes ou emulsificantes, por exem- plo, óleo de parafina, monooleato de manida, sais para ajustar a pressão osmótica, tampões e similar.

Adicionalmente, as formas orais sólidas podem conter, junto com o agente ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; a- gentes de ligação, por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelu- lose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo, um amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de só- dio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umectantes tal como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos, e, em geral, substâncias não- tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuti- cas. As preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de qualquer ma- neira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granula- ção, formação de comprimido, revestimento com açúcar ou revestimento com película.

As formulações orais compreendem formulações de liberação sustentada que podem ser preparadas de uma maneira convencional, por exemplo, através da aplicação de um revestimento entérico a comprimidos e grânulos.

A dispersão líquida para administração oral pode ser, por exem- plo, xaropes, emulsões e suspensão. Os xaropes podem conter ainda como um veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. Suspensões e emulsões podem conter como um veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetil-celulose ou álcool de polivinila. As suspensões ou soluções pa- ra injeções intramusculares podem conter, junto com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, óleo de oli- va, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para injeções intravenosas ou infusão podem conter como um veículo, por exemplo, água estéril ou de preferência elas podem estar na forma de soluções salinas es- téreis, aquosas ou isotônicas.

Os supositórios podem conter, junto com o agente ativo, um veí- culo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polieti- leno glicol, um tensoativo de éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano ou lecitina.

Composições incluindo uma α-aminoamida de fórmula (I) estão geralmente na forma de uma unidade de dose contendo, por exemplo, 20 a 7000 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Tratamento adequado é dado 1 ou 2 ou 3 vezes por dia, dependendo da taxa de excre- ção. Deste modo, a dose desejada pode ser apresentada em uma dose úni- ca ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, duas a quatro ou mais subdoses por dia.

As composições farmacêuticas incluindo uma α-aminoamida de fórmula I podem conter, por unidade de dosagem, por exemplo, cápsula, comprimido, injeção em pó, colher de sopa, supositório e similar, de a partir de cerca de 20 a 7000 mg do agente ativo.

Doses te rape uticam ente eficazes ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica e irão variar, basicamente, com a resistência da preparação, com o modo de administração e com o avanço da condição patológica ou distúrbio de me- mória ou cognição específico tratado. Ainda, fatores associados com o indi- víduo particular sendo tratado, incluindo idade do indivíduo, peso, dieta e o momento de administração, irão resultar na necessidade de ajustar a dose para um nível terapeuticamente eficaz apropriado.

As vantagens derivadas dos usos e métodos da invenção con- forme acima definido são muitas, e incluem a possibilidade de tratar basica- mente todos os tipos de sintomas de distúrbios cognitivos, com um perfil de segurança surpreendentemente favorável.

Exemplos

Exemplos Clínicos

Exemplo 1: O Coqtest

O Cogtest® (Computerized Cognitive Test Battery for Clinicai Tri- ais) (Bateria de Teste Cognitivo Computadorizado para Experimentos Clíni- cos) é feito para prover com a mais alta qualidade testes cognitivos compu- tadorizados para uso em experimentos clínicos. Todos os testes cognitivos na bateria Cogtest® foram desenvolvidos por neuropsicólogos acadêmicos e especialistas em experimentos clínicos. Isto assegura que os desenvolvi- mentos mais recentes em neurociência cognitiva, incluindo evidência neuro- fisiológica, neuroimagem de funcionamento e farmacogênica estão incorpo- rados à biblioteca Cogtest® de procedimentos e nos experimentos clínicos farmacêuticos.

A bateria de PD do Cogtest foi preparada, com base em uma revisão dos testes disponíveis na biblioteca do Cogtest e seleção daqueles testes que compreenderiam mais geralmente uma bateria adequada para Doença de Parkinson. No entanto, as mesmas tarefas são usadas em outras condições patológicas para teste dos dois domínios principais de cognição, tempo de reação e força.

A bateria leva de 20-30 minutos para administrar, e é aplicável a culturas e países diferentes. Os testes que seguem foram incluídos na bateria:

Teste 1 - Seqüenciamento de Número Auditivo

A tarefa de Seqüenciamento de Número Auditivo é um teste de memória de trabalho e função executiva. O participante será apresentado com agrupamentos de números (por exemplo, 936) de comprimento cres- cente (de 2 dígitos a um máximo de 8 dígitos). Será pedido a eles para dizer à pessoa que aplica o teste os números em ordem, do menor para o maior.

Esta tarefa foi adaptada da Cooper Digit Ordering Task (Cooper, J.A. e ou- tros (1991), Brain, 114:2095-2122) que foi mostrada ser sensível a interven- ções farmacológicas, por exemplo, em pacientes PD (Cooper, J.A. e outros (1992) Brain, 115, 1701-1725; Cooper, J.A. e outros (1993), Neuropsycholo- gia, 31, 933-949; Gabrieli, J.D.E. e outros (1996), Neuropsychology, 10, 322- 332; Hoppe, C. e outros (2000). The Clinicai Neuropsychologist, 14, 38-55).

Teste 2 - Memória de Trabalho Espacial (SWM)

O objetivo geral da tarefa é determinar quão precisamente os indivíduos lembram as localizações espaciais de alvos visuais rapidamente apresentados. A tarefa envolve mostrar os alvos em várias posições em um dispositivo de exibição, e tendo os indivíduos tocando a tela no local onde eles lembram do alvo ter aparecido. Após instruções, há duas condições: (1) Toque Direto dos alvos enquanto eles ainda estão na tela; (2) Condição de demora, onde há uma demora entre apresentação do alvo e a oportunidade de responder, com números iguais de experimentos (aleatorizado) envol- vendo demora ou 2 segundos ou 12 segundos entre a apresentação do alvo e a oportunidade de responder. Durante a demora entre apresentação e lembrança, várias distrações de localização variável aparecem que precisam ser ativamente tocadas pelo indivíduo. A condição de distração ajuda a pre- venir ambas a localização de fixação visual do indivíduo e posição de mão de ficar próximo ao alvo.

Teste 3 - Detecção de Alvo Estratégica (STD)

Este teste é similar aos testes de 'cancelamento' para papel-e- lápis ou o subteste de anulação do WAIS-III, onde é pedido aos indivíduos que anulem estímulos alvo embutidos entre distrações. Neste teste compu- tadorizado, o participante toca os estímulos alvo (formas) diretamente na tela de toque. Uma característica adicional deste teste é que não é dito ao indiví- duo antes qual dos estímulos é o 'alvo'. Ao contrário, o indivíduo deve a- prender qual é o alvo correto ao escolher um dos estímulos e observar o fe- edback que indica se a escolha é ou certa ou errada. Esta característica é similar àquela usada no Wisconsin Card Sorting Test (WCST), onde a 'regra' correta é aprendida por indivíduos apenas do feedback do examinador. As variáveis medidas são: Tempo de Experimento Total (do final da tela 'Pronto' ao final da última resposta, em mseg), respostas Corretas Totais, Erros Per- severantes Totais (pressionamento errado da forma que foi o alvo da última série, mas não é para esta série), variável de Eficiência estratégica (a dis- tância cumulativa de território transverso, isto é, entre o local de pressiona- mentos corretos na tela para cada série) de acordo com a literatura (Wein- traub, S. & Mesulam, M.M. (1987). Archives of Neurology 44, 621-625).

Teste 4 - Velocidade de batida

O teste de velocidade de batida avalia velocidade motora sim- ples e destreza manual. A versão Cogtest é similar ao Teste de Batida de Dedo ou Teste de Oscilação de Dedo da Bateria Neuropsicológica Halstead Reitan, que tem sido extensivamente usada em muitos estudos neuropsico- lógicos e é sensível aos efeitos motores de antipsicóticos e aos efeitos de muitas doenças neurológicas (incluindo doenças cerebrovasculares e de Parkinson) onde ela mostra boa sensibilidade à disfunção cerebral Iaterali- zada. Em adição à captura do número total de batidas com o dedo indicador de cada mão, ela também captura a latência para cada uma e todas as res- postas, gerando um índice da variância em velocidade de batida.

As variáveis de sumário são: Taxa de Batida Média por experi- mento (Mão direita) (o intervalo interbatida médio em mseg), Taxa de Batida de Desvio Padrão em todos os experimentos (Mão Direita) (o intervalo inter- batida médio em mseg), Batidas Totais (Mão Direita), Taxa de Batida Média por experimento (Mão Esquerda) (o intervalo interbatida médio em mseg), Taxa de Batida de Desvio Padrão em todos os experimentos (Mão Esquer- da) (o intervalo interbatida médio em mseg), Batidas totais (Mão Esquerda), de acordo com a literatura (Reitan, R.M. (1979) Manual for administration of neuropsychological test batteries for adults and children. Tucson, A.Z.: Rei- tan Neuropsychology Laboratories, Inc.; Reitan, R.M. & Wolfson, D. (1985); The Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery: Theory and clinicai interpretation. Tucson: Neuropsychology).

O teste de Velocidade de Batida foi incluído por duas razões. Primeiro, há uma necessidade de incorporar uma medida de performance que possa servir como uma covariável através da qual efeito "motor" pode ser partialed de efeitos "cognitivos". Segundo, a inclusão de Velocidade de Batida satisfaz à recomendação feita no guia da CPMP EWP que "tarefas de performance de tempo determinado" devem ser incluídas como medidas de resultado secundário. Efeitos de fármaco sobre velocidade de batida poderi- am em e por si mesmos prover evidência útil de eficácia de fármaco. Tal ta- refa talvez também tenha a propensão de servir como um modelo de labora- tório de bradicinesia.

Teste 5 - Tempo de Reação Simples (SRT)

O teste de Tempo de Reação é um teste clássico usado para avaliar velocidade psicomotora. A aparência do estímulo é completamente visual (diferente do Set Shifting Test onde um tom auditivo é também ouvido) e ocorre após um atraso aleatório da apresentação de um retículo (centrado ambos horizontalmente e verticalmente na tela) que é usado para centralizar os olhos do participante antes do início do estímulo. Há duas fases diferen- tes para este teste, a saber a fase prática e a fase de experimento principal.

A fase prática permite que o participante se familiarize com o teste e atinja uma linha de base estável antes de avançar para os experimentos principais. 24 estímulos são apresentados, e o participante precisa atingir um critério de pelo menos 20 corretos a fim de avançar. Feedback é provido através do curso desta fase. O participante tem três tais tentativas de passar esta fase se não o teste avança para a tela final e então o este acaba. Se o critério de prática for atingido então os experimentos principais são apresentados. Dois conjuntos de 50 experimentos são apresentados da mesma maneira, que dá ao participante um breve descanso no meio da sessão de teste. Resposta é pressionando a barra de espaço. As variáveis de sumário são: Quantas ve- zes a sessão prática é feita; Número de respostas iniciais; Número de expe- rimentos onde nenhuma resposta aconteceu; Número de experimentos completados; Número de experimentos completados para o certo; Número de respostas corretas; Média de tempos de reação corretos; Média de tem- pos de reação incorretos; Desvio padrão dos tempos de reação corretos. Teste 6 - Tempo de Reação de Escolha (CRT)

O teste de Tempo de Reação é um teste clássico usado para avaliar a velocidade psicomotora e este teste em particular mede o tempo de reação de escolha. Neste teste os participantes são instruídos a responder pressionando teclas no lado direito ou no lado esquerdo do teclado corres- pondendo ao lado da tela no qual um círculo vermelho ou verde (o estímulo) aparece. A aparência do estímulo é completamente visual (diferente do Set Shifting Test onde um tom auditivo é também ouvido) e acontece após um atraso aleatório da apresentação de um retículo (centrado ambos horizon- talmente e verticalmente na tela) que é usado para centrar os olhos do parti- cipante antes do início do estímulo. Há duas fases diferentes para este teste, a saber a fase prática e a fase de experimentos principal. A fase prática permite que o participante se familiarize com o teste e atinja uma linha de base estável antes de avançar para os experimentos principais. 20 estímulos são apresentados aleatoriamente para a esquerda ou direita da tela e o par- ticipante precisa atingir um critério de pelo menos 16 de 20 a fim de avançar. Feedback é provido durante o curso desta fase. O participante tem três tais tentativas de passar esta fase se não o teste avança para a tela final e então o teste acaba. Se o critério prático for atingido então os testes principais são apresentados. 100 testes são apresentados da mesma maneira, isto é, estí- mulos aparecem aleatoriamente para a esquerda ou para a direita do retícu- lo após uma pausa aleatória variando entre 750 ms e 1500 ms. Não há quaisquer critérios de interrupção e nenhum feedback oferecido durante esta fase do teste. O indivíduo deve pôr seu dedo indicador direito sobre a tecla- chave, que vai substituir a tecla "/" de um teclado Britânico. Ele/ela deve pôr seu dedo indicador esquerdo na tecla verde, que vai substituir a tecla "z" de um teclado Britânico. Resposta é pressionando qualquer tecla corresponden- te ao lado da tela que o círculo aparece. O examinador move o teste pres- sionando o botão da esquerda do mouse.

Exemplo 2

Protocolo Clínico

Um estudo de Fase III duplo cego, de placebo controlado, grupo paralelo, aleatorizado, multinacional foi conduzido comparando 2 doses orais de Safinamida versus placebo. O grupo de placebo era constituído de paci- entes tratados com uma dose estável de um agonista de dopamina. O ago- nista de dopamina poderia ter sido qualquer um daqueles usados em prática clínica, de acordo com procedimentos clínicos em países diferentes. 269 pacientes (-90 por braço), foram inscritos e tratados por seis meses. Variá- vel de eficácia primária foi UPDRS III. Todos os pacientes aleatorizados fo- ram testados quanto a prejuízo cognitivo com Cogtest na Avaliação, Linha de Base, semana 12 e semana 24 (ou descontinuação antes da hora).

Resultados

Dados de linha de base revelaram prejuízo significante nos do- mínios cognitivos para toda a amostra, comparado com Amostra de Voluntá- rio Saudável de Cogtest. Função executiva e a memória de trabalho não- verbal mostrando o maior prejuízo.

O grupo controle, tratado com o DA sozinho, mostrou deteriora- ção com o tempo de acordo com o que é esperado para este tipo de trata- mento. Ambos grupos, tratados com doses baixa e alta de safinamida, mos- traram melhora significante da linha de base para várias variáveis cognitivas em momentos de avaliação de três e seis meses. Este efeito foi mais acen- tuado para função executiva (raciocínio e resolução de problema).

Como exemplo explicativo do efeito de safinamida, dados do teste Detecção de Alvo Estratégica mostrou uma melhora significante no score observado (score Z) em ambos grupos tratados (doses baixa e alta de safinamida) da linha de base para ambos três e seis meses.

Claims (14)

1. Uso de um composto alfa-aminoamida de fórmula (I), <formula>formula see original document page 32</formula> em que A é um grupo (CH2)n-X, onde η é um inteiro de a partir de 0 a 5, X é CH2, O, S ou NH; s é 1 ou 2; R é um anel furila, tienila, piridila ou um fenila, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou trifluormetila; R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila; R2 e Rasão independentemente selecionados de hidrogênio; C1- C4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila; fenila, opcional- mente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecio- nados de C1-C6 alquila, halogênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi ou trifluormetila; ou R2 e R3, tomados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, for- mam um anel C3-C6 cicloalquila; R4, R5 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila; ou R4 e R5, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5-7 átomos saturado; ou isômeros, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos para a preparação de um medicamento para a melhora da Função Cognitiva e tratamento de Prejuízo Cognitivo.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que A é selecionado de -CH2-, - CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S ou -(CH2)n-O-; η é um inteiro de a partir de 0 a 5; s é 1 ou 2; R é um anel fenila, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de anel halogênio, triflu- ormetila, metóxi ou tienila; R1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por hidroxila, fenila ou fenila opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogê- nio, ou R2 e R3 são ambos metila ou juntos eles podem formar com o átomo que eles estão ligados um anel ciclopropila ou ciclopentila; R4, R5 são hidro- gênio ou C1-C4 alquila ou junto com o nitrogênio que eles estão ligados for- mam um anel pirrolidina ou piperidina.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o dito medicamento é administrado em uma dose variando de a partir de cerca de 0,3 a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia.

4. Uso de acordo com as reivindicações 1 a 3, onde o dito composto é sele- cionado de: - 2-(4-Benziloxibenzilamino)-propanamida; - 2-[4-(2-Metoxibenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]}-propionil-pirrolidina; - 2-[4-(3-Metoxibenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]}-propionil-pirrolidina; - 2-[4-(4-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; - 2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-hidróxi-propanamida; - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-propanamida; - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-propanamida; - 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-hidróxi-N-metil-propanamida; - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-metil-propanamida; - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-metil- propanamida; - 2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-metil- propanamida; - 2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-metil- propanamida; - 2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-3-hidróxi-N-metil- propanamida; - 2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-feniletilamino]-propanamida; - 2-{4-[2-(3-Fluorfeni!)-etilóxi]benzilamino}-propanamida; - 2-{4-[2-(3-Fluorfenil)-etil]benzilamino}-propanamida; - 2-[N-(4-Benziloxibenzil)-N-metilamino]-propanamida; - 2-{4-[(3-Clorobenzilóxi)-feniletil]-amino}-propanamida; - 2-[4-Benziltiobenzilamino]-propanamida; - 2-[4-(2-Fluorbenziltio)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(3-Fluorbenziltio)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(3-Fenilpropilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(4-Fenilbutilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-[4-(5-Fenilpentilóxi)-benzilamino]-propanamida; - 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida; - 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-metil-N-metil-butanamida; - 2-(4-Benziloxibenzilamino)-2-fenil-acetamida; - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; - 2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-(2-fluorfenil)-acetamida - 2-[4-(2-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-fluorfenil)-acetamida - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-(2-fluorfenil)-acetamida - 2-[4-(3-Fluorbenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-fluorfenil)-acetamida - 2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-fluorfenil)-acetamida; - 2-(4-(2-Tienilóxi)-benzilamino)-propanamida; ou isômeros, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a α-aminoamida é (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzilóxi)-benzilamino]- propanamida.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a α-aminoamida é (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzilóxi)-benzilamino]- propanamida.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o prejuízo cognitivo é associado a uma doença selecionada de dis- túrbios tal como autismo, dislexia, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios obsessivos compulsivos, psi- coses, distúrbios bipolares, depressão, síndrome de Tourette, Prejuízo Cog- nitivo Leve (MCI) e distúrbios de aprendizagem em crianças, adolescentes e adultos, Prejuízo à Memória Associado com a Idade, Declínio Cognitivo As- sociado com a Idade, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Síndro- me de Down, lesão cerebral traumática, Doença de Huntington, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), HIV, derrame, doenças vasculares, doen- ças de Pick ou Creutzfeldt-Jacob, esclerose múltipla (MS), outros distúrbios de matéria branca e piora cognitiva induzida por fármaco.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o prejuízo cognitivo é associado com uma doença selecionada de distúrbios tal como autismo, dislexia, distúrbios de hiperatividade com déficit de atenção, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios obsessivos compulsivos, psicoses, distúrbios bipolares, síndrome de Tourette, Prejuízo Cognitivo Le- ve (MCI) e distúrbios de aprendizagem em crianças, adolescentes e adultos, Prejuízo à Memória Associado com a Idade, Declínio Cognitivo Associado com a Idade, Síndrome de Down, HIV, doenças vasculares.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anterio- res, em que o prejuízo cognitivo está associado com um tratamento farmaco- lógica de uma doença como definida na reivindicação 7.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que a dita doença é Doença de Parkinson.

11. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que a dita doença é Doença de Alzheimer.

12. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que o tratamento farmacológico compreende a administração de agonistas de dopamina ou levodopa.

13. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que o tratamento farmacológico compreende a administração de anticolinérgicos.

14. Uso de acordo com a reivindicação 10 ou 11, onde o trata- mento farmacológico compreende a administração de inibidores de colines- terase e/ou inibidores de acetilcolina.