JP2013067647A - パーキンソン病を治療するための方法 - Google Patents

パーキンソン病を治療するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2013067647A
JP2013067647A JP2012273371A JP2012273371A JP2013067647A JP 2013067647 A JP2013067647 A JP 2013067647A JP 2012273371 A JP2012273371 A JP 2012273371A JP 2012273371 A JP2012273371 A JP 2012273371A JP 2013067647 A JP2013067647 A JP 2013067647A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
parkinson
disease
safinamide
composition
levodopa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2012273371A
Other languages
English (en)
Inventor
Fariello Ruggero
ルッジェーロ，ファリエッロ
Carlo Cattaneo
カッタネオ，カルロ
Patricia Salvati
サルヴァティ，パトリシア
Luca Benatti
ベナッティ，ルーカ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Newron Pharmaceuticals SpA
Original Assignee
Newron Pharmaceuticals SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33159845&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2013067647(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Newron Pharmaceuticals SpA filed Critical Newron Pharmaceuticals SpA
Publication of JP2013067647A publication Critical patent/JP2013067647A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】パーキンソン病治療の新規の型におけるサフィンアミド、サフィンアミド誘導体およびＭＡＯ−Ｂ阻害剤の新しい使用の提供。
【解決手段】サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、レボドーパ／ＰＤＩまたはドーパミンアゴニストのような他のパーキンソン病作用薬または治療と組み合わせて投与することによりパーキンソン病を治療する方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、パーキンソン病を治療する新しい組成物および方法に関する。より具体的には本発明は、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体もしくはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、ドーパミンアゴニストもしくはレボドーパなどの他のパーキンソン病作用薬または治療と組み合わせて投与することを通じて、パーキンソン病を治療する方法に関する。
現在世界中で、約１千万人の人々がパーキンソン病（ＰＤ）に冒されている。ＰＤは中脳黒質のドーパミン含有細胞の高度に特異的な退行変性である。パーキンソン病における黒質の退行変性が線条体のドーパミン欠乏を引き起こす。治療の最初の５〜７年間においては、ＰＤ患者に効果的な処置が可能であるが、その時期の後で一連のしばしば衰弱性の合併症が、いわゆる後期運動変動（ＬＭＦ）と共に起こる（Marsden and Parkes, Lancet II:345- 349,1997）。最も効果的な抗パーキンソン病薬であるレボドーパ、即ちＬ−ｄｏｐａによる治療が、ＬＭＦの出現を容易にしまたは促進さえもする可能性があると信じられている。ドーパミンアゴニストが、その代わりの治療薬として採用されているが、それらはＬ−ｄｏｐａと同程度に患者の症状軽減をもたらすことはない（Chase, Drugs, 55 (suppl. l): 1-9,1998）。
対症療法は、根底にある疾病状態には影響することなく徴候と症状を改善する。レボドーパ（（−）−Ｌ−α−アミノ−β−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸）は、特にその末梢での代謝が末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（ＰＤＩ）により阻害される場合に、線条体のドーパミン濃度を増加させる。レボドーパ／ＰＤＩ治療法がパーキンソン病の対症療法として広く用いられており、それには例えば、SINEMET（登録商標）などのレボドーパとカルビドーパ（（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−α−メチル−β−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸一水和物）の組み合わせ、レボドーパと徐放カルビドーパの組み合わせ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジドの組み合わせ（MADOPAR（登録商標）、Prolopa）、レボドーパと徐放ベンセラジド（２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸−Ｎ’−（２，３，４−トリヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジド）の組み合わせ即ちMADOPAR-HBSなどがある。
ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチル転移酵素）阻害剤が、レボドーパ代謝を阻害して生物学的利用率を高め、それによりこの薬物のより多くがシナプス間隙でより長時間利用可能になるため、レボドーパ治療を促進する。ＣＯＭＴ阻害剤の例には、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン）およびエンタカポン （（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミド）が含まれる。
ドーパミンアゴニストはシナプス後の線条体ドーパミンレセプターを直接刺激することにより症状面の利益を与え、その例には、ブロモクリプチン（（５α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）、ペルゴリド（８Ｂ−［（メチルチオ）メチル］−６−プロピルエルゴリン）、ロピニロール（４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、プラミペキソール（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ6−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミン）、リスリド（Ｎ’−［（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）、カベルゴリン（（８β）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（エチルアミノ）カルボニル］−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）、アポモルフィン（（６ａＲ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）、スマニロール（５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ｛４，５，１−ｉｊ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）、ロチゴチン（（−）（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−ｌ−ナフトール）、タリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）、および、ジヒドロエルゴクリプチン（エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン，９，１０−ジヒドロ−１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（フェニルメチル）（５’α））が含まれる。ドーパミンアゴニストは、パーキンソン病の初期過程における単一療法として、またさらに進行した段階においてレボドーパの補助剤として効果的である。レボドーパと異なり、ドーパミンアゴニストはシナプス後ドーパミンレセプターを直接刺激する。それらは酸化的代謝を受けず、疾病過程を加速するとは考えられない。事実、ペルゴリドを含む食餌を与えられた動物は、年齢に関連したドーパミンニューロン喪失を経験することが少ないことが見出された。
アマンチジン（１−アミノトリシクロ（３，３，１，１3，7）デカン）は抗ウイルス剤であって、偶然抗パーキンソン病活性を有することが発見された。ＰＤにおけるそれの作用機構はまだ確立されていないが、しかし最初はそれがドーパミン放出を増加させることにより機能すると信じられた（Bailey et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 216:246-262, 1975）。アマンチジンを単一療法としてまたはレボドーパと組み合わせて投与された患者は、アキネシア、筋固縮、および振戦の改善を示す（Mann et al., Neurology,21: 958-62, 1971; and Parkes et al., Lancet, 21:1083-1086,1971）。
パーキンソン病の治療に用いられる他の薬剤にＭＡＯ−Ｂ阻害剤が挙げられる。モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）の不活性化によるＬ−ｄｏｐａ代謝の阻害は、内在的な残存ドーパミンおよびその前駆体、Ｌ−ｄｏｐａ、由来の外因性ドーパミンの両方の効力を促進する効果的な手段である（Youdim and Finberg, Biochem Pharmacol. 41:155-162, 1991）。セレギリン（メチル−（ｌ−メチル−２−フェニル−エチル）−プロピ−２−ニル−アミン）がＭＡＯ−Ｂの阻害剤である。セレギリンを用いた治療が、ドーパミンの酸化的代謝に由来するフリーラジカル形成をブロックすることによりＰＤの疾病進行を遅くすることができるという証拠がある（Heikkila et al., Nature 311: 467-469, 1984 ; Mytilineou et al., J Neurochem., 68:33-39,1997）。開発中のもう１つのＭＡＯ−Ｂ阻害剤がラサギリン（Ｎ−プロパルギル−ｌ−（Ｒ）アミノインダン、TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.）である。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の他の例には、ラザベミド（Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド）およびカロキサゾン（２−オキソ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−アセトアミド）がある。
本発明は一部分、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤と他のパーキンソン病作用薬との組み合わせが、どの成分単独よりも効果的なパーキンソン病（ＰＤ）のための有効な治療を提供するという予想外の発見に基づいている。本発明は、パーキンソン病を治療するためにそのような化合物を使用する方法、およびそのような方法において用いることができるＰＤ治療のための医薬品組成物を含む。
１つの実施態様において、本発明はサフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、アマンチジンもしくはドーパミンアゴニストなどの他のパーキンソン病作用薬または治療の単独またはその複合、と組み合わせて投与することによりパーキンソン病を治療する方法に関する。サフィンアミドを他の型の薬剤と組み合わせて用いると、予想外の相乗効果が得られる。薬剤の組み合わせで治療した患者では、単一の型の薬剤のみで治療した患者よりも、症状の改善と疾病進行の遅れがより明白である。サフィンアミドを単独で投与したときには、患者の平均６．９％のみが改善したが、一方サフィンアミドを様々なドーパミンアゴニストの一定量に加えた場合は、平均の改善率が２７．８％に達した。
１つの実施態様においてパーキンソン病治療の方法を開示し、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬を、パーキンソン病が治療されるかまたは少なくとも部分的に軽減されるように、パーキンソン病に罹患している被験者に投与した。サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬を、医薬品組成物の一部としてまたは複合治療の１部として投与することができる。サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬の量は、通常症状を軽減し、および症状の軽減を観察可能にするために有効な量である。
サフィンアミド、またはサフィンアミド誘導体は通常約０．１〜１０mg／kg／日の用量で投与し、より好ましくは、約０．５〜１、２、３、４、または５mg／kg／日の用量で投与すればよい。
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、一般に約０．１〜約５０mg／日の用量で投与し、より好ましくは約１〜約１０mg／日の用量で投与する。
サフィンアミドは複数の作用機構を持つ抗ＰＤ作用薬である。サフィンアミドの１つの機構には、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としての可能性がある。サフィンアミドの代りに本発明で用いる他のＭＡＯ−Ｂ阻害剤には、セレギリン、ラサギリン、ラザベミドおよびカロキサゾン、薬学的に許容できるそれらの塩およびエステルならびにそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限られない。
本発明の医薬品組成物、方法、および複合治療においてサフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤と共に用いられるパーキンソン病作用薬には、１つ以上のレボドーパ／ＰＤＩ、ドーパミンアゴニスト、アマンチジンおよびカテコール−Ｏ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤が含まれる。
レボドーパ／ＰＤＩには、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、およびレボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）、が含まれるが、それらに限られない。
ドーパミンアゴニストには、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソールおよびジヒドロエルゴクリプチンが含まれるが、それらに限られない。
ＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポンおよびエンタカポンを含むが、それらに限られない。
サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびレボドーパ／ＰＤＩの組み合わせは、ＣＯＭＴ阻害剤、アマンチジンおよび／またはドーパミンアゴニストなどの追加のパーキンソン病作用薬をも含んでもよい。本発明の医薬品組成物、方法、および複合治療で使用できる１つの組み合わせには、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体もしくはＭＡＯ−Ｂ阻害剤とレボドーパ／ＰＤＩとが含まれる。本発明の医薬品組成物、方法、および複合治療で使用できるもう１つの組み合わせには、サフィンアミドもしくはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、およびＣＯＭＴ阻害剤が含まれる。本発明の医薬品組成物、方法、および複合治療で使用できる別の組み合わせには、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、およびドーパミンアゴニストが含まれる。本発明の医薬品組成物、方法、および複合治療で使用できる別の組み合わせには、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体もしくはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、およびドーパミンアゴニストが含まれる。本発明の医薬品組成物、方法、および複合治療で使用できるさらに別の組み合わせには、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体もしくはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、およびアマンチジンが含まれる。
ある態様においては、ＰＤのための複合治療には、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体（またはサフィンアミド誘導体）およびドーパミンアゴニストが含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、サフィンアミド（またはサフィンアミド誘導体）、および、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチン、およびプラミペキソールの中の１つ以上が含まれる。
別の態様においては、ＰＤのための複合治療には、サフィンアミド（サフィンアミド誘導体）およびレボドーパ／ＰＤＩが含まれる。ある実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、サフィンアミド（またはサフィンアミド誘導体）、および、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、およびレボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）などのレボドーパ／ＰＤＩの１つ以上が含まれる。
別の態様において、ＰＤのための複合治療には、サフィンアミド（またはサフィンアミド誘導体）、レボドーパ／ＰＤＩ、およびＣＯＭＴ阻害剤が含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、サフィンアミド（またはサフィンアミド誘導体）と、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（Ｒ））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、レボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）、などの中の１つ以上のレボドーパ／ＰＤと、エンタカポンおよびトルカポンの中の１つ以上とが含まれる。
１つの態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、サフィンアミド（サフィンアミド誘導体）、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、およびドーパミンアゴニストが含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、サフィンアミド（またはサフィンアミド誘導体）、例えばレボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、レボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）などのレボドーパ／ＰＤＩの中１つ以上、エンタカポンおよびトルカポンの中の１つ以上、ならびに、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチン、およびプラミペキソールの中の１つ以上、が含まれる。
１つの態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、サフィンアミド（サフィンアミド誘導体）、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、およびアマンチジンが含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、サフィンアミド、アマンチジン、レボドーパ／ＰＤＩ例えばレボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標）、レボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）など）などの中の１つ以上、エンタカポンおよびトルカポンの中の１つ以上、および、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチン、およびプラミペキソールの中の１つ以上が含まれる。
１つの態様においては、ＰＤのための複合治療には、１つ以上のＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびドーパミンアゴニストが含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、セレギリン、ラサギリン、ラザベミド、およびカロキサゾンの中の１つ以上、およびブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチン、およびプラミペキソールの中の１つ以上が含まれる。
別の態様において、ＰＤのための複合治療には、１つ以上のＭＡＯ−Ｂ阻害剤およびレボドーパ／ＤＰＩが含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、セレギリン、ラサギリン、ラザベミド、およびカロキサゾンの中の１つ以上、およびレボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、レボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）の中の１つ以上が含まれる。
別の態様において、ＰＤのための複合治療には、１つ以上のＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＤＰＩ、およびＣＯＭＴ阻害剤が含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、セレギリン、ラサギリン、ラザベミド、およびカロキサゾンの中の１つ以上、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、レボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）の中の１つ以上、およびエンタカポンおよびトルカポンの中の１つ以上、が含まれる。
１つの態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、１つ以上のＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、およびドーパミンアゴニスト、が含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、セレギリン、ラサギリン、ラザベミド、およびカロキサゾンの中の１つ以上、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（Ｒ））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（Ｒ））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR （Ｒ））、レボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）の中の１つ以上、エンタカポンおよびトルカポンの中の１つ以上、および、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチン、およびプラミペキソールの中の１つ以上、が含まれる。
１つの態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、１つ以上のＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、およびアマンチジンが含まれる。１つの実施態様において、ＰＤのための複合治療には、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、セレギリン、ラサギリン、ラザベミド、およびカロキサゾン、の中の１つ以上、アマンチジン、さらに、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、レボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）の中の１つ以上、エンタカポンおよびトルカポンの中の１つ以上、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチン、およびプラミペキソールの中の１つ以上、が含まれる。
本発明の治療および複合治療の与薬は、経口、局所、皮下、筋肉内、または静脈内投与でよい。
本発明はさらに、パーキンソン病の患者を治療するためのキットに関する。そのようなキットには、パーキンソン病の症状を治療するか少なくとも部分的に軽減するための治療的に有効な用量の作用薬（例えば、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、レボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチン、エンタカポン、トルカポン、アマンチジンなど）およびサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはセレギリン、ラサギリン、ラザベミド、もしくはカロキサゾンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、を同一あるいは別々の包装にしたもの、ならびにその使用指示書（説明書）が含まれる。
パーキンソン病治療に有効な量のサフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬を含む医薬品組成物もまた本発明に含まれる。
発明の詳細な説明
本発明の特徴およびその他の詳細をここでさらに詳しく記載し、そして請求項において指摘する。ここで述べる個別の実施態様は説明のために示すものであって、本発明の制限ではないと解すべきである。本発明の主要な特徴を本発明の範囲から離れることなく様々な実施態様中で利用することができる。
サフィンアミド、（＋）−（Ｓ）−２−［［ｐ−［（ｍ−フルオロベンジル）オキシ］−ベンジル］アミノ］プロピオンアミド（ＮＷ−１０１５、ＦＣＥ２６７４３、またはＰＮＵ１５１７７４Ｅ）、はα−アミノアミドであり、薬理学的に好ましくまた安全なプロフィールを持つ化学的分類の化合物である。サフィンアミドとその類似物質または誘導体は、ナトリウムおよびカルシウムチャネルの遮断ならびにドーパミン再取込み阻害を含む生物学的活性を、様々な機序を介して発揮する可能性のある多機序薬物であると考えられている（Fariello et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 285: 397-403, 1998 ; Salvati et al, J.Pharmacol.Exp.Ther. 288 : 1151-1159,1999 ; US Patents 5,236,957; 5,391,577; 5,502,079; 5,502,658; 5,945,454 ; 6,306,903, and PCT publications WO 90/14334; WO 97/05102 WO 99/35125）。サフィンアミドはまた、ＭＡＯ−Ｂ活性の強力で可逆的な阻害剤である（Strolin Benedetti et al., J. Pharm. Pharmacol. 46:814-819, 1994）。サフィンアミドは抗痙攣剤であり、また神経保護剤であることが示されており、抗痙攣および抗パーキンソン病作用薬として経口経路による臨床開発が進められている。
他のＮ−置換α−アミノカルボキサミド誘導体が、例えば、冠状動脈疾患およびアテローム性動脈硬化症のような疾患の治療と予防にとって好ましい薬理学的性質を有し、さらにその上、それらは慢性関節リウマチなどの炎症症状の治療に有用である（British patent No.1140748）。さらに、置換されたアミノ酸誘導体が、エンケファリナーゼ阻害剤、鎮痛剤、および降圧薬として知られている（EP-A-0038758）。さらに他の置換されたグリシンおよびアラニン誘導体が米国特許第4,049,663号によって公開されている。この文献による化合物は経口鎮痛剤としての用途を有する。
サフィンアミドを含むある種のＮ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキサミド誘導体が、抗てんかん、抗パーキンソン病、神経保護、抗鬱、鎮痙、および／または催眠剤としての活性があると報告されている（例えば、U.S. Patents 5,236,957; 5,391,577; 5,502,079; および PCT Publication WO 90/14334 参照）。
そこで、このようなＮ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキサミド化合物、例えば本発明の方法および組成物におけるサフィンアミド誘導体の使用について考察する。
サフィンアミド誘導体には、式Ｉによって記述されるものが含まれる：
Figure 2013067647
式中：
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フリル、チエニルまたはピリジル環；あるいは非置換のまたはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択した１〜４個の置換基により置換されたフェニル環であり；
Ａは、--（ＣＨ2）m--または--（ＣＨ2）p--Ｘ--（ＣＨ2）q--基、ここでｍは１〜４の整数；ｐとｑの中１つはゼロでもう１つはゼロまたは１〜４の整数、およびＸは--Ｏ--、--Ｓ--、または--ＮＲ4--でＲ4は水素もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル；ｎはゼロもしくは１であり；
Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立に水素もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、水素；あるいは非置換の、またはヒドロキシにより、もしくは場合によってはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニル環により置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3’は、水素；あるいはＲ3とＲ3’および隣接する炭素原子が一緒になってＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
Ｒ5とＲ6のおのおのは独立に水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；またここで、ＲがＣ1〜Ｃ8アルキルである場合は、Ａは、ｐとｑが共にゼロでＸが上で定義した--（ＣＨ2）p--Ｘ--（ＣＨ2）q--基である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝物はもちろん、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な光学異性体およびそれらの混合物を含む。本発明はまたその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる生物学的前駆体およびプロドラッグ、すなわち式（Ｉ）と異なる化学式を有するにもかかわらず、ヒトへ投与すると生体内で式（Ｉ）の化合物に直接または間接的に変わる化合物、を含む。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、およびリン酸のような無機酸との、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、およびサリチル酸のような有機酸との酸付加塩が含まれる。
アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、およびアルコキシ基は、分岐基でも直鎖基でもよい。Ｒ5とＲ6が共にアルキル基である場合は、Ｒ5のアルキル基はＲ6のアルキル基と同一でもまたは異なってもよい。
ハロゲン原子は好ましくは、フッ素、塩素、または臭素であり、特にフッ素または塩素である。
Ｃ1〜Ｃ8アルキル基は好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル基である。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基である。Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましくはメチルまたはエチル基である。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、好ましくはメトキシ、またはエトキシ基である。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基は、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル基である。Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環は、好ましくはシクロプロピルまたはシクロペンチル環である。
チエニル環は例えば２−または３−チエニル環である。ピリジル環は例えば２−、３−、４−、特に３−ピリジル環である。フリル環は、２−または３−フリル環である。
置換フェニル環は、好ましくはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、およびトリフルオロメチルから独立に選択された１つまたは２つの置換基により置換されている。
--（ＣＨ2）m--または--（ＣＨ2）p--Ｘ--（ＣＨ2）q--基において、ｍ、ｐ、および／またはｑが１より大きい場合は、そのような基は分岐または直鎖アルキレン鎖でもよい。--（ＣＨ2）m--基は、例えばＲ14が水素、もしくはＣｌ〜Ｃ3アルキルである--ＣＨ（Ｒ14）--基、または--ＣＨ2ＣＨ2--または--ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2--基である。
水酸基で置換されたＣｌ〜Ｃ4アルキル基は好ましくはヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基である。フェニル環で置換されたＣｌ〜Ｃ4アルキル基は好ましくはベンジルまたはフェネチル基であり、ｍは好ましくは１または２である。各ｐとｑは、１〜４の整数であり、好ましくは１または２である。
本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、非置換の、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択された１つまたは２つの置換基により置換されたフェニル環；Ａは--（ＣＨ2）m--または--（ＣＨ2）p--Ｘ--（ＣＨ2）q--基であり、ここでｍは１または２、ｐとｑの内の１つはゼロで、もう１つはゼロ、１、または２、およびＸは--Ｏ--、--Ｓ--、または--ＮＨ--；ｎはゼロまたは１であり；Ｒ1とＲ2のおのおのは独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は水素、または場合によっては水酸基によって置換されたＣｌ〜Ｃ4アルキル；Ｒ3’は水素；Ｒ5とＲ6のおのおのは独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）、および薬学的に許容できるそれらの塩である。
より好ましい本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは非置換またはハロゲンにより置換されたフェニル環；Ａは--（ＣＨ2）m--または--（ＣＨ2）p--Ｘ--（ＣＨ2）q--基であり、ｍは１または２、ｐとｑのうちの１つはゼロで、もう１つはゼロまたは１、およびＸは--Ｏ--、--Ｓ--または--ＮＨ--；ｎはゼロ；Ｒ1は水素；Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は水素、または場合によっては水酸基によって置換されたＣｌ〜Ｃ2アルキル；Ｒ3’は水素；Ｒ5とＲ6のおのおのは独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）、および薬学的に許容できるそれらの塩である。
特に好ましい本発明の化合物の例は、次の：（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−プロピオンアミド；２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェネチル］−アミノ−アセトアミド；２−｛［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチルアミノ｝−アセトアミド；２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−アセトアミド；（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド；（Ｓ）−（＋）−２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド；（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド；（Ｒ）−（−）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパンアミド；（Ｓ）−（＋）−２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−オキシベンジル｝−アミノ−プロパンアミド；２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−２−メチル−プロパンアミド；および、２−［４−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−２−メチル−プロパンアミド、を含む。
これらの化合物およびそれらの塩をここで「サフィンアミド誘導体」と呼ぶ。
便宜のために、明細書、実施例、添付の特許請求の範囲で用いる幾つかの用語をここに集めておく。
「ＭＡＯ−Ｂ阻害剤」には、ＭＡＯ−Ｂの阻害剤として働くことのできる分子およびそれらの薬学的に許容できる塩およびエステルが含まれる。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤ファミリーのメンバーには、自然に存在するものと合成された分子の両方が含まれる。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、例えばセレギリン、ラサギリン、ラザベミド、またはカロキサゾンなどでありうる。サフィンアミドはまた、強力で選択的な（可逆的）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であると考えられるが、ドーパミン再取込阻害ならびにナトリウムおよびカルシウムチャネル遮断などの付加的作用機序も保持している阻害剤である。
「特異的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤」または「選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤」とは、ＭＡＯ−Ａを阻害するよりもＭＡＯ−Ｂを強く阻害する阻害剤である。選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＭＡＯ−Ａを阻害するよりも少なくとも１０倍強くＭＡＯ−Ｂを阻害しなければならない。好ましくは、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＭＡＯ−Ａを阻害するよりも１００、１０００、２５００、５０００、または１００００倍強くＭＡＯ−Ｂを阻害する。
ある化合物の「誘導体」とは、親の化合物の所望の活性を保持しながら５以下の置換または５以下の化学結合の修飾により、元の（親の）化合物と構造的に異なる化合物のことである。したがって、「サフィンアミド誘導体」には、５以下の置換、または５以下の化学結合の修飾によってサフィンアミドと構造的に異なる分子が含まれる。
「複合治療」（または「併用治療］）には、サフィンアミドまたはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および少なくとも１つのパーキンソン病作用薬を投与することが、これらの治療薬の共同作用に由来する有利な効果を提供するための特別な治療措置の一部として含まれる。その組み合わせの有利な効果には、治療薬の組み合わせがもたらす薬動力学的または薬力学的共同作用が含まれるが、それに限られない。これらの治療薬の組み合わせ投与は、通常所定の期間（選択した組み合わせに応じて、通常数分、数時間、数日、または数週間）にわたって行う。パーキンソン病治療のためのニコチンアミドアデニン・ジヌクレオチドおよびもう１つのＰＤ治療薬を用いる複合治療の１例が、米国特許第4,970,200号に開示されており、ここで引用して具体的に取り入れる。
「複合治療」は、偶然におよび任意に本発明の組み合わせとなるような、別々の単独治療措置の一部としての２以上のこれらの治療薬の投与を含むように意図してもよい、しかし一般にはそうでない。「複合治療」は、これらの治療薬を経時的に投与すること、即ちこれらの治療薬または少なくとも治療薬の２つを実質的に同時に投与することはもちろん、それらの各治療薬を異なる時間に投与することも包含するように意図されている。実質的な同時投与は、例えば患者に各治療薬を一定の割合で有する単一のカプセルを投与するか、または各治療薬の単一のカプセルを複数個投与することにより行うことができる。各治療薬の経時的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈注射経路、筋注経路、および粘膜組織を通じた直接吸収を含む任意の適当な経路によって行うことができるが、それらに限られない。治療薬を同じ経路または異なる経路で投与することができる。例えば、選択した組み合わせの第１の治療薬を静脈注射経路で、一方組み合わせの他の治療薬を経口で投与してもよい。
あるいは、例えば、全ての治療薬を経口で投与しても、または全ての治療薬を静脈注射で投与してもよい。治療薬を投与する順番には狭い制限は無い。「複合治療」には上記の治療薬をさらに他の生物学的活性のある配合剤および非薬物治療（例えば手術）と組み合わせて投与することも含まれる。複合治療がさらに非薬物治療を含む場合は、非薬物治療は、治療薬と非薬物治療の組み合わせの協同作用による有利な効果が達成される限り、いつでも適当な時に行えばよい。例えば、適当な場合にはおそらく数日または数週間、非薬物治療を一時的に治療薬の投与から除いても、それでも有利な効果が得られる。ＰＤに対する複合治療には、レボドーパ／ＰＤＩ（アマンチジン、ＣＯＭＴ阻害剤および／またはドーパミンアゴニストと共に、または無しで）、およびサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）が含まれる。代わりにまたは追加して、ＰＤに対する複合治療には、レボドーパ／ＰＤＩ（アマンチジン、ＣＯＭＴ阻害剤および／またはドーパミンアゴニストと共に、または無しで）、およびＭＡＯ−Ｂ阻害剤が含まれる。
「パーキンソン病作用薬」には、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、およびレボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）などのレボドーパ／ＰＤＩ；トルカポンおよびエンタカポンなどのＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチル転移酵素）阻害剤；ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、およびジヒドロエルゴクリプチンなどのドーパミンアゴニスト；およびアマンチジンが含まれる。
複合治療には、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および１つ以上のドーパミンアゴニストおよび／またはレボドーパ／ＰＤＩを、ＣＯＭＴ阻害剤およびアマンチジンと共にまたは無しで投与することが含まれる。本発明のある複合治療は、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤およびレボドーパ／ＰＤＩを含む。本発明の別の複合治療は、サフィンアミドまたはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、およびＣＯＭＴ阻害剤を含む。本発明の別の複合治療は、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩおよびドーパミンアゴニストを含む。本発明の別の複合治療は、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、およびドーパミンアゴニストを含む。本発明のさらに別の複合治療は、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、アマンチジンおよびドーパミンアゴニストを含む。
本発明はパーキンソン病治療のより効果的な方法と、そのような方法において用いられるＰＤ治療のための医薬品組成物を提供する。本発明の方法と医薬品組成物はＰＤに関連した症状の治療に用いられる。さらに、本発明の方法と医薬品組成物はＰＤの進行を遅延するために使用される。
「パーキンソン病の症状」には、Sulkava, Adv Neurol, 91: 411-413,2003; Facca and Koller, Adv Neurol, 91: 383-396, 2003; Marjama-Lyons and Koller, Geriatrics Aug; 56(8): 24-25,29-30, and 33-35,2001; Siderowf, Neurol Clin Aug; 19(3):565-578,2001;および Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun; 6 (3): 333-338, 1993などに記載された普通に観察されるパーキンソン病の症状が含まれる。
ＰＤの症状には、運動開始困難および一旦進行し始めた運動を終了することの困難を生み出す運動緩徐、即ち随意運動の緩慢さが含まれる。ドーパミンの減少による脳から骨格筋への信号伝達の遅れが運動緩徐を生み出す。他の症状には、四肢が休息していて作業を遂行していないときに起こりやすい手、指、前腕または足の振戦が含まれる。振戦は口およびあごにも起こる。ＰＤの他の症状には、筋肉痛および表情のない仮面様表情を引き起こす可能性がある、筋固縮即ち硬直した筋肉が含まれる。筋固縮は運動時に増加する傾向がある。他のＰＤの指標には、平衡を保つために姿勢を調節する姿勢反射の欠損または喪失による平衡不良が含まれる。転倒はパーキンソン病患者に一般的である。
パーキンソン歩行は、パーキンソン病に付随した特有の不安定歩行である。不自然に後または前に傾き、また身をかがめ頭を下げ、肩を垂らした姿勢を発症する傾向がある。手を振ることが減少または喪失し、またパーキンソン病患者は小股で足を引きずる歩行（加速歩行と呼ばれる）をする傾向がある。パーキンソン病のある患者は、歩行開始が困難であり、歩くとき前方に倒れるように見え、歩行中に固縮し、また方向を変えるのが困難である。
随意および不随意筋肉制御が次第に失われることによりパーキンソン病に付随する多数の二次的症状が生み出される。大部分の患者はそれらの全てを経験するわけではなく、また症状は患者毎にその重篤度が異なる。パーキンソン病の若干の二次症状には：精神緩慢（質問に対する緩慢な応答）；便秘；疾患後期の痴呆（知的能力の喪失）；唾液および口中または喉後に貯まった食物が窒息、咳または涎を引き起こすおそれのある嚥下困難（飲み込みの困難）；多汗症（過剰の発汗）；唾液分泌亢進（過剰の唾液分泌）；発語障害（弱い、囁くような声）；失禁（膀胱および／または腸管制御の喪失）；小字症（小さく読みづらい筆跡）；および不安、抑鬱、孤独などの社会心理的症状；および脂漏症（剥落、顔面および頭皮の乾燥皮膚）、が含まれる。
患者がＰＤ治療の利益を得ているかどうかを評価するためには、患者の症状を定量的に検査することになる。成功した治療においては、患者の状態は改善しているか（即ち症状が減少している）または進行が遅延している（例えば、患者の状態が安定している）であろう。患者のニューロンもまた評価し、利益を受けている患者は、酸化的損傷からの神経保護を示し（例えば頻繁な経時的ＭＲＩ検査において磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を得て、治療前後の患者の状態の計測を比較することにより）ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ画像診断技術が、シナプス前もしくはシナプス後ドーパミン性末端の存続を証明することになる。
錐体外神経欠損の定量に対する多数の標準評価尺度が存在する。最も完全なそして正当と認められる尺度は、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）である。それは６セクションに細分されている。セクションIIIは運動機能の理学的検査の結果に対応し、また以前の「コロンビア尺度」に基づいている。
パーキンソン病の症状はまた脳の黒質の変化も含む。
ある実施態様において、本発明はサフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を他のパーキンソン病作用薬または治療と組み合わせて投与することによりパーキンソン病を治療するための方法に関する。発明者は、サフィンアミドを他の型の薬物と組み合わせて使用すると予想外の相乗効果が達成されることを発見した。薬物の組み合わせによって治療された患者の方が、単一型の薬物のみによって治療された患者よりも症状の改善および多分疾病進行の遅延がより明らかである。サフィンアミドを他のＰＤ作用薬と組み合わせて治療することの予想外の相乗効果が、これらの併用治療を新しいＰＤ治療法として使用することに対する科学的正当性を提供する。
ある実施態様において、パーキンソン病の症状を治療しまたは少なくとも部分的に軽減するように、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬をパーキンソン病に罹患している患者に投与するパーキンソン病の治療方法が開示されている。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬を、医薬品組成物の一部としてまたは複合治療の一部として投与することができる。別の実施態様において、例えば、患者を治療するために本発明による複合治療を施す治療が必要であるかどうかを決定するために患者を診断する。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬の量は、通常症状を軽減させ症状の軽減を観察可能にするのに有効な量である。
開示されたパーキンソン病治療方法には、ここではパーキンソン病の症状を治療しまたは少なくとも部分的に軽減するように、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびドーパミンアゴニスト、および／またはレボドーパ／ＰＤＩおよび／またはＣＯＭＴ阻害剤、および／またはアマンチジンの投与が含まれる。本発明の方法において用いることのできる１つの組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびレボドーパ／ＰＤＩが含まれる。本発明の方法において用いることのできる別の組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、およびＣＯＭＴ阻害剤が含まれる。本発明の方法において用いることのできる別の組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、およびドーパミンアゴニストが含まれる。本発明の方法において用いることのできる別の組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、およびドーパミンアゴニストが含まれる。本発明の方法において用いることのできるさらに別の組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、およびアマンチジンが含まれる。
パーキンソン病の症状を治療しまたは少なくとも部分的に軽減するように、パーキンソン病に罹患している患者に本発明の方法による治療の適用を行う。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびＰＤ作用薬を、医薬品組成物の一部として、または複合治療の一部として投与することができる。別の実施態様において、例えば、患者を治療するために本発明による複合治療を実施する治療が必要であるかどうかを決定するために患者を診断する。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびＰＤ作用薬の量は、通常症状を軽減させ、症状の軽減を観察可能にするのに有効な量である。
ある実施態様において、パーキンソン病の進行が少なくとも部分的に遅延するように、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬をパーキンソン病に罹患している患者に投与するパーキンソン病の治療方法を開示する。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬を、医薬品組成物の一部として、または複合治療の一部として投与することができる。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬の量は、通常ＰＤの症状の進行を遅延させ、症状の安定化を観察可能にするのに有効な量である。
ここに開示するパーキンソン病の治療方法には、パーキンソン病の進行が少なくとも部分的に遅延するように、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびドーパミンアゴニスト、および／またはレボドーパ／ＰＤＩ、および／またはＣＯＭＴ阻害剤、および／またはアマンチジンのパーキンソン病に罹患している患者への投与が含まれる。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびＰＤ作用薬を、医薬品組成物の一部として、または複合治療の一部として投与することができる。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびＰＤ作用薬、の量は、通常ＰＤの症状の進行を遅延させ、症状の安定化を観察可能にするのに有効な量である。本発明の方法において用いることのできる１つの組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびレボドーパ／ＰＤＩが含まれる。本発明の方法において用いることのできる別の組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、およびＣＯＭＴ阻害剤が含まれる。本発明の方法において用いることのできる別の組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、およびドーパミンアゴニストが含まれる。本発明の方法において用いることのできる別の組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、およびドーパミンアゴニストが含まれる。本発明の方法において用いることのできるさらに別の組み合わせには、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、およびアマンチジンが含まれる。
パーキンソン病の症状を治療しまたは少なくとも部分的に軽減するように、パーキンソン病に罹患している患者に本発明の方法による治療の適用を行う。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびＰＤ作用薬を、医薬品組成物の一部として、または複合治療の一部として投与することができる。別の実施態様において、例えば、本発明による複合治療を患者に実施する治療が必要であるかどうかを決定するために患者を診断する。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬、の量は、通常ＰＤの進行を遅延させ、症状の安定化を観察可能にするのに有効な量である。
サフィンアミド（またはサフィンアミド誘導体）は一般に、約１〜約７００mg／日、有利には約１０〜約３００mg／日、より好ましくは約１０〜約７０もしくは８０または１５０または２００または３００mg／日の用量を投与すればよい。例えば、サフィンアミド（またはサフィンアミド誘導体）は一般に、約０．１〜約５mg／kg／日、より好ましくは約０．５〜約１，２，３，４，または５mg／kg／日の用量で投与すればよい。ブロモクリプチンは患者当たり０．５〜８０mg／日；カベルゴリンは患者当たり０．１〜５０mg／日；ジヒドロエルゴクリプチンは１〜１２０mg／日／患者；リスリドは０．０１〜２０mg／日／患者；ペルゴリドは０．１〜２０mg／日／患者；アポモルフィンは１〜２００mg／日／患者；プラミペキソールは０．１〜２０mg／日／患者；ロピニロールは０．１〜５０mg／日／患者；トルカポンは１０〜６００mg／日／患者；エンタカポンは１０〜６００mg／日／患者；レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））はそれぞれ２０〜２０００mg／日／患者および１０〜３００mg／日／患者；レボドーパと遅延カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））はそれぞれ４０〜２４００mg／日／患者および１０〜２００mg／日／患者；レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））はそれぞれ５０〜１５００mg／日／患者および１０〜２００mg／日／患者；レボドーパと遅延ベンセラジド（MADOPAR-HBS）はそれぞれ５０〜１５００mg／日／患者および１０〜２００mg／日／患者；Ｌ−ドーパ メチルクロリダートは２００〜８００mg；セレギリンは０．１〜５０mg／日／患者；ラサギリンは０．１〜１０mg／日／患者、他のＭＡＯ−Ｂ阻害剤は一般に約０．１〜約５０mg／日、より好ましくは約１〜約１０mg／日の用量を投与すればよい；アマンチジン１〜２０００mg／日／患者、を投与すればよい。
全ての薬物について、用量は患者の治療と健康の成功の重要な要素である。ＰＤ治療薬としての有効性の度合は個々の薬剤の組み合わせに依存する。全ての場合において、指定範囲内で、内科医はある患者のための最良の用量を、患者の性別、年齢、体重、病理学的状態、および他のパラメーターに従って決めなければならない。選択した組み合わせに応じて、患者に与える量は適切で、ＰＤに関連した症状を特別に治療するために、すなわち疾病の進行を遅延し、観察される症状を安定化し、または望ましい神経保護作用を生成するために、特別に効果的でなければならない。
投与は例えば、病巣内、腹腔内、筋内、もしくは静脈内注射；注入；または局所、経皮、経皮膚、経鼻、経口、点眼もしくは経耳の投与でよい。複合薬の投与に特に便利な頻度は１日１回である。
上に述べたように、複合治療は本発明の一部である。本発明の複合治療は患者のＰＤに所望の治療を行うための任意の適切な仕方で行うことができる。これを達成できる１つの方法は、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤による措置を処方してサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）の効果を得るための「前治療」を患者に施し、それに続いて、治療薬の協同作用の利益を与えるために、特別な治療措置の一部として、例えばレボドーパ／ＰＤＩ（ＣＯＭＴ阻害剤および／またはアマンチジンと共にあるいは無しで）および／またはドーパミンアゴニストの標準投与のような、ＰＤ作用薬の投与措置を処方することである。
本発明の複合治療には、これらの治療薬または少なくとも２つの治療薬の実質的に同時の投与はもちろん、これらの経時的投与が含まれる。実質的同時投与は、例えば患者に、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）と例えばドーパミンアゴニストを一定の割合で有する単一のカプセル、ピル、または注射剤を投与する、あるいは単一のカプセルまたは注射剤を複数投与することで達成することができる。複合治療剤の成分は、上記のように、同じ経路でまたは異なる経路で投与できる。例えば、サフィンアミドを経口で一方他のＰＤ作用薬を筋肉内または皮下に投与してもよいし；あるいは全ての治療薬を経口で、または全ての治療薬を静脈注射によって投与してもよい。治療薬を投与する順序が重要であるとは信じられていない。
本発明の治療および複合治療の施与は（両方または個々に）経口、局所、皮下、筋肉内、もしくは静脈内に投与すればよい。
本発明はさらにＰＤに罹患している患者を治療するためのキットであって、ＰＤの症状を治療し、または少なくとも部分的に軽減するための治療効果のある用量の作用薬（例えば、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、アマンチジンおよびサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤）を同一のまたは別々の包装に含み、またそれの使用指示書を含むキットに関する。
一つの方法では、キットにはＰＤ治療が必要な患者を治療するための治療用の用量の１つ以上のＰＤ作用薬およびサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および使用指示書が含まれる。別の実施態様において、キットには、ＰＤ治療が必要な患者を治療するための治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および１つ以上のドーパミンアゴニストおよび使用指示書が含まれる。別の実施態様において、キットにはＰＤ治療が必要な患者を治療するための治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および１つ以上のレボドーパ／ＰＤＩ、ならびに使用指示書が含まれる。別の実施態様において、キットにはＰＤ治療が必要な患者を治療するための治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および１つ以上のレボドーパ／ＰＤＩおよび／またはＣＯＭＴ阻害剤、ならびに使用指示書が含まれる。別の実施態様において、キットにはＰＤ治療が必要な患者を治療するための治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および１つ以上のレボドーパ／ＰＤＩおよび／またはＣＯＭＴ阻害剤および／またはアマンチジン、ならびに使用指示書が含まれる。別の実施態様において、キットにはＰＤ治療が必要な患者を治療するための治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および１つ以上のレボドーパ／ＰＤＩおよび／またはＣＯＭＴ阻害剤および／またはアマンチジンおよび／またはドーパミンアゴニスト、ならびに使用指示書が含まれる。
パーキンソン病治療に効果的な量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびパーキンソン病作用薬を含む医薬品組成物もまた本発明に含まれる。
ある実施態様において、医薬品組成物は、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および／またはレボドーパ／ＰＤＩおよび／またはドーパミンアゴニストの治療用の用量を含み、また追加してＣＯＭＴ阻害剤および／またはアマンチジンなどのパーキンソン病作用薬を含んでもよい。本発明の医薬品組成物において用いることのできる１つの組み合わせには、ＰＤ治療が必要な患者を治療するためのサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、およびレボドーパ／ＰＤＩの治療用の用量が含まれる。本発明の医薬品組成物において用いることのできる別の組み合わせには、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩおよびＣＯＭＴ阻害剤が含まれる。本発明の医薬品組成物において用いることのできる別の組み合わせには、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩおよびドーパミンアゴニストが含まれる。本発明の医薬品組成物において用いることのできる別の組み合わせには、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、およびドーパミンアゴニストが含まれる。本発明の医薬品組成物において用いることのできるさらに別の組み合わせには、ＰＤ治療が必要な患者を治療するために、治療用の用量のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、レボドーパ／ＰＤＩ、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、およびアマンチジンが含まれる。
好ましくは、パーキンソン病の症状が疑われ、または観察される限り治療を継続すべきである。
医薬品組成物または薬理学的組成物の製法を、本開示を参照して当業者が知ることになる。通常そのような組成物は、液体溶液もしくは懸濁液としての注入剤として；注入前に液体溶液または懸濁液とするのに適した固体形として；経口投与のための錠剤または他の固体として；徐放性カプセルとして；リポソーム形式；あるいは坐薬、クリーム、ローション、うがい薬、吸入薬その他を含む他の現在用いられている任意の形体として、調製することができる。
本発明の組成物および複合治療剤は、ここに述べる安定化剤、担体、および／またはカプセル化製剤を含む種々の薬学的添加剤と組み合わせて投与することができる。本発明の組成物は、ＰＤ患者に薬学的に許容できる塩としておよび／または薬学的に許容できる担体に入れて投与できる。「薬学的に」または「薬理学的に許容できる」ものには、動物もしくはヒトに投与した場合に、有害な、アレルギー性のまたは他の厄介な反応を引き起こすことのない分子的実体および組成物が、適当であるとして含まれる。「薬学的に許容できる担体」には、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤その他が含まれる。
ここで述べる方法によって治療される被験体は哺乳動物、より好ましくはヒトである。これらの方法の次の性質または応用は、例えば類人猿、サル、イヌ、マウスその他のヒト以外の動物にも適用できるが、基本的にはヒトのために記載することになる。ヒトに投与するためには、製剤はＦＤＡ生物系審査部基準が要求する、滅菌性、発熱原性、一般安全性、および純度基準に合致しなければならない。
薬学的に許容できる担体には、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、その他が含まれる。薬学的に活性のある物質に対してそのような媒体および薬剤を用いることは周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合な場合を除き、それを治療用組成物に用いることを予定する。補助的な活性成分もまた組成物に取り込むことができる。
薬学的に許容できる塩には、付加塩が含まれ、それは例えば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸その他の有機酸と共に形成される。フリーのカルボキシル基と形成する塩は、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインその他の有機塩基から誘導することもできる。
本発明の治療用または薬理学的組成物は一般に、薬学的に許容できる媒質に溶解または分散した複合治療の成分の有効量を含むことになる。薬学的に許容できる媒質または担体には、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤その他が含まれる。薬学的活性のある物質に対してそのような媒体および薬剤を用いることは周知である。補助的な活性成分もまた本発明の治療用組成物に取り入れることができる。
ある実施態様において、活性化合物を経口投与してもよい。そのような化合物は、分解を防ぐために化学的に設計または修飾された薬剤、および徐放性カプセルのリポソーム製剤を含むことが予定されている。
経口製剤には、例えば薬学的等級のマニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムその他の通常採用する添加剤が含まれる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、徐放製剤、または粉末の形をとる。
ある所定の実施態様において、経口医薬品組成物は、不活性の希釈物または同化できる食物担体を含むか、または堅いまたは柔い殻のゼラチンカプセルに包まれてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または食事の食物に直接取り込まれてもよい。経口治療投与剤には、活性のある化合物が添加剤と混合されて、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエファーその他の形で使用されてもよい。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤の百分率は、もちろん、適当にそのユニットの２〜７５％重量のあいだ、または好ましくは２５〜６０％のあいだで変化してよい。そのような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な用量が得られることになる量である。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルその他は、次のトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸その他の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；を含んでも良く、また蔗糖、乳糖、サッカリンなどの甘味料を加えても、またはペパーミント、ヒメコウジ油、またはサクランボ香料などの香料剤を加えてもよい。単位剤形がカプセルであるときは、さらに上のタイプの材料に加えてそれは液体担体を含んでもよい。様々な他の材料が、コーティング剤として、またはそれ以外に容量単位の物理的形状を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルをシェラック、糖、または両方でコートしてもよい。エリキシル剤のシロップは、活性化合物、甘味料としての蔗糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびサクランボまたはオレンジ風味の香味料を含んでよい。
本発明の組成物および複合治療剤には、例えば静脈内、筋肉内、皮下、病巣内、またはさらに腹腔内による注入の処方などの非経口的投与を処方することができる。本発明の組成物または活性成分もしくは内容物を含む水性組成物の調製方法は、本開示を参照して当業者が知ることができる。通常、そのような組成物は、液体溶液もしくは懸濁液の注射剤として調製することができ；また注入前に液体を加える液体溶液または懸濁液の調製および使用に適した固体形にも調製することができ；また調剤を乳化することもできる。
注射用途に適した薬学的形状には、滅菌水溶液または分散液；ゴマ油、ピーナツ油、または水溶性プロピレングリコールを含む処方；および即座に滅菌注射溶液もしくは分散液を調製するための滅菌粉末、を含む製剤が含まれる。全ての場合において、形状は滅菌され、容易に注入することができる程度に液体でなければならない。それは製造と貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。
水溶液の非経口的投与のために、例えば、溶液は必要なら適切に緩衝されていなければならず、液体希釈剤は始めに十分な食塩水またはグルコースで等張にしなければならない。この特別な水溶液が、特に静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に適している。これに関連して、当業者は採用できる滅菌水媒質を本開示に照らして知ることになる。遊離塩基または薬理学的に許容できる塩としての活性化合物の溶液はヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製できる。分散液もまたグリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合液中で、ならびに油中で調製できる。通常の貯蔵および使用の条件の下で、これらの調剤は微生物の成長を防止する保存剤を含む。
そのような溶液で使用する適当な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールその他が含まれる。適当な緩衝剤には、ホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムその他、のｐＨを約ｐＨ６〜ｐＨ８の間に、また好ましくは約ｐＨ７〜ｐＨ７．５の間に保つのに十分な量が含まれる。適当な浸透圧剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、ブドウ糖、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムその他であって、点眼液の塩化ナトリウム等量は０．９±０．２％の範囲となるようにする。適当な抗酸化剤および安定剤には、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素その他が含まれる。適当な湿潤および清澄剤には、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２、およびチロキサポールが含まれる。適当な粘性増加剤には、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースその他が含まれる。
さらに他の方式の投与に適当な製剤には坐薬が含まれる。座薬としては、伝統的な結合剤および担体に、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを含めることができる。そのような座薬は０．５〜１０％の、好ましくは１〜２％の範囲の活性成分を含む混合物から形成される。
製剤に当たっては、治療薬を用量処方と矛盾しない態様で、薬理学的に有効な量を投与することになる。製剤は、上述の注入可能な溶液のかたちなどの様々な剤形で容易に投与されるが、しかし薬剤放出カプセルその他も採用できる。
これに関連して、投与する活性成分の量および組成物の容量は治療をうける動物に依存する。投与に必要な活性化合物の正確な量は、医師の判断に依存し、また各個人に特有なものである。
活性化合物を分散させるために必要な組成物の最小容量が通常用いられる。適当な投与体制もまた可変であるが、最初に化合物を投与して結果をモニターし、次にその後の期間にさらに調整した用量を与えるのが典型となる。例えば、非経口的投与に対しては、適当に緩衝し、必要ならば等張水溶液を調製して、静脈内、筋肉内、皮下、またはさらに腹腔内用に用いることになる。１用量を１mlの等張ＮａＣｌ溶液に溶かして、１０００mlの皮下注入液に加えるかまたは提案された注入部位に注射することができる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580参照）。
担体はまた、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールその他）、適当なそれらの混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であってよい。適当な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いることにより、分散剤の場合は必要な粒子サイズを維持することにより、また界面活性剤を使用することによって、保持することができる。微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールその他の、様々な抗細菌剤および抗真菌剤によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば蔗糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用組成物の遅延吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン、を組成物中に使用することによりもたらすことができる。
本発明の医薬品組成物は、経口投与、吸入装置、デポ製剤、脂肪内、静脈内、舌下、舌辺、皮下、経直腸、経皮的（投与）、または任意の他の医学的に許容できる手段によるために、しかし好ましくは上の化合物のそれぞれを薬学的に許容できる担体または賦形剤と混合して経口で、処方することができる。所望の担体材料と組み合わせて単一のまたは複数の剤形を生成する活性成分の量は、それが必要な患者およびそれぞれの投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した処方は、０．０１〜５００mgの活性薬物を、組成が全組成物の１〜９９％まで変わる適当で便利な量の担体材料と共に含むことができる。経口投与した薬物が人体の一般循環に入る前に、それらは上部胃腸管の毛細血管中に吸収され、門脈によって肝臓に輸送される。酵素活性、胃腸管液または組織で見出されるｐＨ、同時の食物摂取およびその結果の攪拌が、薬物を不活性化し、または薬物の溶解を不十分にしてその結果服薬遵守率を減少させ、副作用の危険を増大させ、また実質的に薬物の有効性を低下させる。様々な本発明の単位剤形が、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を活性成分としてのパーキンソン病作用薬との組み合せで含み、そして驚いたことに、有効性の増加およびＰＤの進行の阻止を示した。
ＰＤの進行を阻止するためおよび／または疾病を治療するための本発明の医薬品組成物は、サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、活性成分としてのパーキンソン病作用薬と組み合せて単位剤形中に含む。サフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤の生物学的半減期がパーキンソン病作用薬のそれと異なる場合は、薬剤を別々に投与することが有利であり、または混合組成物および徐放組成物を最も短い半減期を有する活性化合物のために用いることができる。あるいは、最長期間持続する化合物には速い放出を、最短期間の活性の化合物には遅い放出を可能にする錠剤組成物を用いることもできる。引用してここに取り入れる米国特許第6,500,867号を参照のこと。
単位剤形は一般に、約０．１、０．５、１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０〜約２００mg／kg／日のサフィンアミド（もしくはサフィンアミド誘導体）またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および約０．１〜２０００mgのパーキンソン病作用薬を含む。
本発明のＰＤ治療または防止のための医薬品組成物は、例えば、次の手順で調製された何れかの形式で提供することができる：
（１）上記の化合物を、場合によっては薬学的に許容できる賦形剤その他と混合して周知の手順で１つの剤形を提供する、（２）それぞれの化合物を独立に、場合によっては薬学的に許容できる賦形剤その他と共に、処理して、独立の剤形で組み合わせて使用する、または、（３）それぞれの化合物を独立に、場合によっては薬学的に許容できる賦形剤その他と共に、処理して、独立に調製した剤形をセットとして提供する。
もしそれぞれの化合物を独立に処理して、独立に調製した剤形を提供するならば、本発明の医薬品組成物の各化合物を、１人の患者または将来の患者に同時にまたは逐次投与すればよく、またそれぞれの化合物の投薬量と期間は同一でなくてもよい。
本発明のＰＤの治療および／または防止のための医薬品組成物は、錠剤、細粒剤、カプセル、および顆粒その他の、経口経路によって患者に投与するできる任意のおよび全ての剤形で提供することができる。好ましい剤形は錠剤である。
本発明の医薬品組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、および／または他の製剤添加剤を用いて製造することができる。組成物は徐放剤形で提供してもよい。剤形を錠剤、顆粒、細粒剤、カプセルその他をトリグリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む（しかしこれらに限らない）油性物質でコートして製造することができる。
サフィンアミド
作用機序、毒性学、薬物動力学および代謝についての一般的および特異的薬理学的研究を含むサフィンアミドの臨床前研究によって、サフィンアミドは広いスペクトルの抗痙攣活性を有し、最も代表的な抗てんかん薬に匹敵するかまたはより優れた効能を有し、痙攣惹起作用の証拠はなく、また極めて大きな安全性指標を有することが証明された（Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2 (6): 809-813, 2001）。
齧歯類において、パーキンソン病惹起生体外物質であるメチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）を投与する前にサフィンアミドを投与すると、新線条体のドーパミン枯渇が防止された。さらに同じモデルにおいて、毒物投与の４時間後、ＭＰＴＰが全てＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジン）へ変換された後に与えると、サフィンアミドは黒質ニューロン死を防止できる。ウエアリングオフの動物モデルにおいて、サフィンアミドは、２８日間の連続治療後に減弱してしまっていた、Ｌ−ドーパに応答して起こる運動性効果の効率と持続期間を回復させる。１２週間毎日サフィンアミドを投与した後の霊長類の毒物学的研究において、新線条体ドーパミンが代謝回転の増加と共に著しく増加することが見られた（Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs,2(6): 809-813,2001）。
７１名の健康な志願者についての第Ｉ相の臨床研究において、１０mg/kgの単一投与、または５mg／kg／日の７日間の繰り返し投与が何の臨床的に重要な副作用も生み出さないことが明らかになった。全体として、毒性の客観的兆候は無く小さな主観的愁訴があったのみで、薬物は非常に良好な許容性を示した。チラミン血圧試験を８名の健康な志願者に行った。ＢＰを３０mm Hgだけ上昇させるためには、サフィンアミド２．０mg投与後にプラセボと比較して等量またはより多くのチラミンの静脈注射が必要であった。これは古いチーズ、ある種のワイン、酵母、豆、鶏の肝蔵、ニシンのようなチラミンを含む食物から神経がチラミンを取り込むことによって引き起こされる危険な高血圧反応である「チーズ効果」が無いことを証明している（Chazot PL, Current Opinion in Invest.Drugs,2(6): 809-813, 2001）。
サフィンアミド第II相
サフィンアミド、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の有効性と安全性を研究するための、第II相の用量の発見、二重盲検、プラセボ対照の研究を、特発性の初期パーキンソン病に罹患した患者に行った。研究の目的は、新規のまたは安定した用量の１つの単一ドーパミンアゴニストで治療しているパーキンソン病患者に、２つの異なる用量（０．５mg/kgおよび１．０mg/kg）を経口投与したサフィンアミドの有効性と安全性を評価するためであった。これは用量発見、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、複数治療センター、複数国、１２週の試行であって、２つの異なる用量のサフィンアミド（０．５０および１．００mg/kg）とプラセボを単一治療としてまたは１つの単一ドーパミンアゴニストの補助治療として、比較するものであった。
計画した患者数は１５０名（グループ当たり５０名）；選別した患者数は１９６名；無作為化した患者数は１７２名；プラセボを投与された患者数は５８名；サフィンアミド０．５mg/kgを投与された患者数は５７名；サフィンアミド１．０mg/kgを投与された患者数は５７名；であった。解析した安全群は：１６８患者；プラセボ：５６患者；サフィンアミド０．５mg/kg：５６患者；サフィンアミド１．０mg/kg：５６患者；ＩＴＴ群：１６７患者；プラセボ：５６患者；サフィンアミド０．５mg/kg：５５患者；サフィンアミド１．０mg/kg：５６患者；ＰＰ群：１５６患者；プラセボ：５１患者；サフィンアミド０．５mg/kg：５４患者；サフィンアミド１．０mg/kg：５１患者；であった。
選択した患者は、白人の男性または女性の外来患者；３０〜７２歳；非喫煙者；最長５年来特発性パーキンソン病に罹患していて、ホーエンとヤールの段階Ｉ〜IIにあり；Ｌ−ドーパまたはアポモルフィンに応答する新規の患者；選別通院前にパーキンソン病薬剤で治療されたことのないまたはレボドーパ（＋デカルボキシラーゼ阻害剤）もしくは１つの単一ドーパミンアゴニストで４週間以内治療された患者であることが確定した；選別通院前に既に１つの単一ドーパミンアゴニストの一定用量で少なくとも４週間治療された患者；書面によるインフォームドコンセントを受けた患者である。
投与様式は、経口１日１回；また治療期間は１２週間であった。本研究の一次有効性変数は、統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のセクションIII評点において少なくとも３０％の改善と定義される応答を、基準線（通院２）と研究終了（通院９または早期研究終了）の間に達成したと見なされた患者の割合であった。
二次基準は、基準線（通院２）と通院５および通院７の間に、ＵＰＤＲＳセクションIII評点において少なくとも３０％の改善をみた患者の百分率；基準線（通院２）と通院５、通院７と研究終了（通院９または早期研究終了）の間のＵＰＤＲＳセクションIIおよびIII評点の変化；研究者の研究経過中における臨床的総合印象（ＣＧＩ）；選別（通院１）と研究終了（通院９または早期研究終了）の間の、うつ病のハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ）の変化、である。
安全性を、有害事象、生命兆候、１２リード線ＥＣＧ、および臨床検査値によりモニターした。
統計的方法：
治療意図群
治療意図（ＩＴＴ）群とは、少なくとも１つの用量の研究薬剤を投与され、少なくとも１つの治療後のＵＰＤＲＳセクションIII評価が治療後に可能であった、全ての無作為化された患者である、と定義した。
ＩＴＴ群に基づいた解析が一次解析であると考え、安全性パラメーターを除く全てのパラメーターに対して行った。
パープロトコル群
パープロトコル（ＰＰ）群とは、大きなプロトコル違反なしに研究を完了した全ての患者であると定義した。ＰＰ群から除外することにならない軽微な違反を、データクリーニング後の盲目再調査会議中に定義した。有効性の欠如および有害事象による脱落者はＰＰ群から除外しなかった。
ＰＰ解析を、一次有効性パラメーター、個体群統計学データ、および解析計画で定義する最も重要な基準線特性について行った。
安全性群
安全性（Ｓ）群とは、１つの用量の研究薬剤を投与され、治療後に少なくとも１つの安全性評価を持つ全ての患者であると定義した。患者を無作為化して研究治療グループに割り当てた。
安全性群に基づいた解析を、安全性パラメーター、個体群統計学的データ、および解析計画で定義される最も重要な基準線特性について行った。
個体群統計学的データ（年齢、性別、人種その他）、基準線患者特性、過去の病歴、および併発疾患を治療グループ毎にまとめ、治療グル−プ間および研究群間の差異を評価し、また研究母集団を全体として特性決定した。
一次有効性変数は、基準線（通院２）と研究終了（通院９または早期研究終了）の間に、ＵＰＤＲＳセクションIII評点において少なくとも３０％の改善をみせた患者の百分率とした。基準線でのＵＰＤＲＳセクションIII評点、患者の治療歴（新規、単一ドーパミンアゴニストのみ、それ以前のパーキンソン病治療を伴った単一ドーパミンアゴニスト）、および国を考慮に入れたロジスティック回帰モデルを用いて、ＩＴＴ解析群（一次解析）において治療グループ間の比較を行った。統計的に有意な結果（ｐ＜０．０５）の場合には、同一の統計モデルを用いて、さらに治療グループ間の２つ一組の比較を行った。
二次有効性変数とは、基準線（通院２）および通院５および通院７の間にＵＰＤＲＳセクションIII評点において少なくとも３０％の改善、基準線（通院２）と通院５、通院７と研究終了（通院９または早期研究終了）の間におけるＵＰＤＲＳセクションIIおよびIII評点の変化、研究経過中におけるＣＧＩならびに選別（通院１）と研究終了（通院９または早期研究終了）の間におけるＨＡＭＤ評点の変化、があった患者の百分率であった。
通院５と７の間にＵＰＤＲＳセクションIII評点において少なくとも３０％の改善をみた患者の百分率を、一次有効性変数と同一の方法を用いて解析した。
基準線（通院２）と後続の通院の間におけるＵＰＤＲＳセクションIIおよびIII評点の変化、また基準線（通院２）と最終通院（通院９または早期研究終了）の間におけるＨＡＭＤ評点の変化を、グループ間差異についてクルスカル−ワリス（Kruskal-Wallis）法を用いて評価した。研究期間中のＵＰＤＲＳおよびＨＡＭＤ評点の変化に対するデータ分布の正規性をシャピロ−ウイルク（Shapiro-Wilk）検定を用いて評価した。研究遂行中のＣＧＩに対する治療の差異を検定フィッシャーの正確確率（Fisher’s exact）検定を用いて評価した。
有害事象の出現率を全体的に、身体系により、また好ましい項により計算した。基準線（通院２）における生命兆候測定を後続の通院とクルスカル−ワリス検定を用いて比較した。全ての他の安全性変数は記述的に解析した。
有効性結果：
基準線（通院２）と研究終了（通院９または早期研究終了）の間にＵＰＤＲＳセクションIII評点において少なくとも３０％の改善をみせた患者の百分率、および一次有効性変数の統計的解析の結果を表１に示す。
Figure 2013067647
1応答者とは、基準線から最終通院2（通院９または早期研究終了）までの間にＵＰＤＲＳセクションIIIにおいて少なくとも３０％の改善をみせた患者と定義した。
最終通院における応答者の割合は、プラセボグループに比較してサフィンアミドグループの方が高かった。サフィンアミドグループ内では、高用量が低用量より応答者の割合が高かった。
サフィンアミド１．０mg/kgグループとプラセボグループ間に、基準線（通院２）から最終通院（通院９または早期研究終了）の間にＵＰＤＲＳセクションIII評点において少なくとも３０％の改善をみせた患者の百分率に統計的に有意な差が観察された。このように、サフィンアミド１．０mg/kgのプラセボに対する優位性が、この研究の一次有効性変数の解析により示された。サフィンアミド０．５mg/kgとプラセボ間の一次有効性変数の観測された差は、十分に有意ではなかった。ＰＰ群の結果はＩＴＴ解析と整合した。
二次変数については、サフィンアミド０．５mg/kgグループのより良好な結果のため、基準線（通院２）と通院６の間のＣＧＩ部門１における変化に関して３つの治療グループ間に差（ｐ＝０．０４９，フィッシャーの正確確率検定）が見られた。患者の治療歴（新規、単一ドーパミンアゴニストのみ、および単一ドーパミンアゴニストと以前のパーキンソン病治療）による最初の３サブグループ解析により、基準線（通院２）から最終通院（通院９または早期研究終了）の間のＵＰＤＲＳセクションIII評点における少なくとも３０％の改善として定義される応答者率の差が、新規患者のサブグループ内では、治療グループ間（プラセボ：２２．７％、０．５mgサフィンアミド：２２．７％、１．０mgサフィンアミド：２２．７％）に無いことが最終通院時に示された。単一ドーパミンアゴニストのみ（プラセボ：２５．０％、０．５mgサフィンアミド：３３．３％、１．０mgサフィンアミド：５０．０％）またはドーパミンアゴニストおよび以前のパーキンソン病治療（プラセボ：１４．３％、０．５mgサフィンアミド：４０．０％、１．０mgサフィンアミド：４３．８％）をうけていた患者の間では、応答者の割合はサフィンアミドグループの方がプラセボグループよりも高い傾向があった。単一ドーパミンアゴニストで治療された患者では、高いサフィンアミド用量の方が低いサフィンアミド用量よりも高い応答者率を生じた。初期の通院では、応答者率がサフィンアミドグループの方がプラセボグループより高い傾向があった。すべてのグループを含むロジスティック回帰モデルでは、３つの治療グループ間で、最終通院時において応答者率に差が見られなかった（ｐ≧０．０５、ロジスティック回帰）。しかし、サブグループ中の研究治療グループの患者数が少数のため、この種のサブグループ解析により研究が強化されることはなかった。いずれのサブグループにおいても、基準線（通院２）と通院５，７および最終通院間で、ＵＰＤＲＳセクションIII評点の変化に関して、治療グループ間に差はなかった（ｐ≧０．０５、クルスカル−ワリス検定）。
さらなる患者の治療歴による２サブグループ解析（新規対単一ドーパミンアゴニスト）は、大体は最初のサブグループ解析の結果と同様であった。しかし、第２のサブグループ解析において、すべての治療グループを含むロジスティック回帰モデルが、単一ドーパミンアゴニスト患者サブグループにおける最終通院時の応答者率について、サフィンアミド１．０mg/kgとプラセボ間に統計的に有意な差を示した（ｐ＝０．０２４）。単一ドーパミンアゴニストサブグループにおけるサフィンアミド０．５mg/kgとプラセボ間に、および新規サブグループにおける３治療グループ間には、応答者率の有意義な差はなかった。要するに、新規の患者（すなわちプラセボまたはサフィンアミドのみを服用していた患者）では、３研究治療群で応答者率に差がなかった；一方で、安定なドーパミンアゴニスト治療下にあった患者は、プラセボグループで２０．６％；サフィンアミド０．５mg/kgグループで３６．４％そしてサフィンアミド１．０mg/kgでプラセボの２倍以上（４７．１％）の応答者率であった。
Figure 2013067647
安全性結果：
治療グループ間の差が、有害事象のある患者の百分率について見られ、プラセボグループ（患者の５０．０％）がサフィンアミド０．５mg/kg（患者の３７．５％）および１．０mg/kg（患者の３２．１％）グループより高かった。患者はプラセボグループ（めまい：患者の５．４％）およびサフィンアミド０．５mg/kgグループ（振戦悪化：患者の３．６％）においては、神経系障害を最も経験したが、一方サフィンアミド１．０mg/kgグループにおいては胃腸系障害（はき気：患者の３．６％）が最も多く報告された疾患であった。ほとんどの有害事象は軽度であった。関連した有害事象が、プラセボグループ（患者の２５．０％）において、サフィンアミド０．５mg/kg（患者の１２．５％）グループおよびサフィンアミド１．０mg/kg（患者の１０．７％）グループより多く報告された。この研究で死者は報告されなかった。サフィンアミド０．５mg/kgグループ（心房細動、妊娠）の２患者およびサフィンアミド１．０mg/kgグループ（重症筋無力症）の１患者が、重症の有害事象を経験した。
すべてのこれらの深刻な有害事象は、研究薬物に関係がないようである（心房細動）、または関係ない（妊娠、重症筋無力症）と評価された。２患者が重大な有害事象のため離脱した（心房細動、重症筋無力症）。さらにプラセボグループの２患者（腹痛、めまい／意識障害）およびサフィンアミド０．５mg/kgの３患者（幻覚／夜間頻尿、めまい、振戦悪化）が、重大でない有害事象により研究から離脱した。基準線（通院２）と通院６の間および基準線（通院２）と最終通院間の心拍数変化に関して、治療グループ間に差が見られた（ｐ＝０．０３７、クルスカル−ワリス検定）。サフィンアミド１．０mg/kgグループでは、平均心拍数が基準線から最終通院間で増加したが、一方他の治療グループでは減少が見られた。全体として、他の生命徴候、ＥＣＧ記録および研究室パラメーターについては、治療グループ間に明白な差は見られなかった。したがって、この研究中安全性に関する問題は起こらなかった。
この研究において、一次有効性パラメーターである、基準線（通院２）と最終通院（通院９または早期研究終了）の間にＵＰＤＲＳセクションIII評点において少なくとも３０％の改善をみせた患者の百分率について、サフィンアミド１．０mg/kgのプラセボに対する優位性が証明された。全母集団に見られた応答者率の改善は、単一ドーパミンアゴニストで治療された患者のサブグループにおけるサフィンアミドの付加効果によるのは明らかである。有害事象のあった患者の割合は、サフィンアミドグループの方がプラセボグループより低かった。研究中に測定された研究室パラメーター、生命徴候およびＥＣＧ記録の結果に関連した安全性の問題はなかった。

Claims (56)

  1. パーキンソン病治療を必要とする患者にサフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む第１の組成物、および少なくとも１つのパーキンソン病作用薬を含む第２の組成物を、前記患者の前記パーキンソン病を治療するために有効な量投与することを含むパーキンソン病を治療する方法。
  2. 第１の組成物がサフィンアミドである請求項１の方法。
  3. 第１の組成物がサフィンアミド誘導体である請求項１の方法。
  4. サフィンアミド誘導体が、（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ）−プロピオンアミド；２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェネチル］−アミノ−アセトアミド；２−｛［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチルアミノ｝−アセトアミド；２−（４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ）−アセトアミド；（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド；（Ｓ）−（＋）−２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド；（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド；（Ｒ）−（−）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパンアミド；（Ｓ）−（＋）−２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−オキシベンジル｝−アミノ−プロパンアミド；２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−２−メチル−プロパンアミド；および、２−［４−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−２−メチル−プロパンアミド、から成る群から選択される請求項３の方法。
  5. 第１の組成物がＭＡＯ−Ｂ阻害剤である請求項１の方法。
  6. 第１の組成物が、セレギリン、ラサギリン、ラザベミドおよびカロキサゾンから成る群から選択される請求項５の方法。
  7. 前記第２の組成物が少なくとも１つのパーキンソン病作用薬を含む請求項１の方法。
  8. 前記第２の組成物が少なくとも２つのパーキンソン病作用薬を含む請求項１の方法。
  9. 前記第２の組成物が少なくとも３つのパーキンソン病作用薬を含む請求項１の方法。
  10. 前記第２の組成物が少なくとも４つのパーキンソン病作用薬を含む請求項１の方法。
  11. 前記第２の組成物が少なくとも１つのドーパミンアゴニストを含む請求項１の方法。
  12. 前記少なくとも１つのドーパミンアゴニストが、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチンおよびプラミペキソールから成る群から選択する請求項１１の方法。
  13. 前記第２の組成物がレボドーパ／ＰＤＩを含む請求項１の方法。
  14. 前記レボドーパ／ＰＤＩが、レボドーパとカルビドーパ（SINEMET（登録商標））、レボドーパと徐放カルビドーパ（SINEMET-CR（登録商標））、レボドーパとベンセラジド（MADOPAR（登録商標））、およびレボドーパと徐放ベンセラジド（MADOPAR-HBS）、から成る群から選択される請求項１３の方法。
  15. 前記第２の組成物がさらにカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤を含む請求項１の方法。
  16. 前記カテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤がトルカポンまたはエンタカポンである請求項１５の方法。
  17. 前記第２の組成物がさらにアマンチジンを含む請求項１の方法。
  18. 前記第１の組成物の量および前記第２の組成物の量が、症状を軽減し、および症状の軽減を観察可能にするために有効である請求項１の方法。
  19. パーキンソン病治療を必要とする患者にサフィンアミドおよび１つ以上のパーキンソン病作用薬を含む医薬品組成物を、前記患者の前記パーキンソン病を治療するために有効な量投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法。
  20. 前記サフィンアミドおよび前記１つ以上のパーキンソン病作用薬の量が、症状を軽減し、および症状の軽減を観察可能にするために有効である請求項１９の方法。
  21. パーキンソン病治療を必要とする患者にサフィンアミド誘導体および１つ以上のパーキンソン病作用薬を含む医薬品組成物を、前記患者の前記パーキンソン病を治療するために有効な量投与することを含むパーキンソン病を治療する方法。
  22. 前記サフィンアミド誘導体および前記１つ以上のパーキンソン病作用薬の量が、症状を軽減し、および症状の軽減を観察可能にするために有効である請求項２１の方法。
  23. パーキンソン病治療を必要とする患者にＭＡＯ−Ｂ阻害剤および１つ以上のパーキンソン病作用薬を含む医薬品組成物を、前記患者の前記パーキンソン病を治療するために有効な量投与することを含むパーキンソン病を治療する方法。
  24. 前記ＭＡＯ−Ｂ阻害剤および前記１つ以上のパーキンソン病作用薬の量が、症状を軽減し、および症状の軽減を観察可能にするために有効である請求項２３の方法。
  25. 前記１つ以上のパーキンソン病作用薬がドーパミンアゴニストを含む請求項１９〜２４のいずれか１項の方法。
  26. 前記ドーパミンアゴニストが、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、リスリド、カベルゴリン、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、およびジヒドロエルゴクリプチンから成る群から選択される請求項２５の方法。
  27. 前記１つ以上のパーキンソン病作用薬がレボドーパ／ＰＤＩを含む請求項１９〜２４のいずれか１項の方法。
  28. 前記１つ以上のパーキンソン病作用薬がさらにカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤を含む、請求項１９〜２４のいずれか１項の方法。
  29. 前記１つ以上のパーキンソン病作用薬がさらにアマンチジンを含む請求項１９〜２４のいずれか１項の方法。
  30. パーキンソン病に罹患している患者に、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む第１の組成物および少なくとも１つのパーキンソン病作用薬を含む第２の組成物を、前記パーキンソン病が治療されまたは少なくとも部分的に軽減されるように投与することを含む、パーキンソン病治療のための複合治療法。
  31. 第１の組成物がサフィンアミドである請求項３０の複合治療法。
  32. 第１の組成物がサフィンアミド誘導体である請求項３０の複合治療法。
  33. 第１の組成物がＭＡＯ−Ｂ阻害剤である請求項３０の複合治療法。
  34. 第１の組成物をセレギリン、ラサギリン、ラザベミド、およびカロキサゾンから成る群から選択する請求項３３の複合治療法。
  35. 前記第２の組成物が少なくとも２つのパーキンソン病作用薬を含む請求項３０の複合治療法。
  36. 前記第２の組成物が少なくとも３つのパーキンソン病作用薬を含む請求項３０の複合治療法。
  37. 前記第２の組成物が少なくとも４つのパーキンソン病作用薬を含む請求項３０の複合治療法。
  38. 前記第２の組成物が少なくとも１つのドーパミンアゴニストを含む請求項３０の複合治療法。
  39. 前記少なくとも１つのドーパミンアゴニストがブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチン、およびプラミペキソールから成る群から選択される請求項３８の複合治療法。
  40. 前記第２の組成物がレボドーパ／ＰＤＩを含む請求項３０の複合治療法。
  41. 前記第２の組成物がさらにカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤を含む請求項３０の複合治療法。
  42. 前記第２の組成物がさらにアマンチジンを含む請求項３０の複合治療法。
  43. 前記第１の組成物の量および前記第２の組成物の量が、症状を軽減し、および症状の軽減を観察可能にするために有効である請求項３０の複合治療法。
  44. 前記サフィンアミドを約０．５〜１０mg／kg／日の用量で投与する請求項３１の複合治療法。
  45. 前記サフィンアミドを約１mg／kg／日の用量で投与する請求項３１の複合治療法。
  46. パーキンソン病の症状を治療しまたは少なくとも部分的に軽減するための、サフィンアミド、サフィンアミド誘導体またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む第１の組成物、および少なくとも１つのパーキンソン病作用薬を含む第２の組成物の治療有効量を、同一または別の包装中に含み、かつその使用のための指示書を含む、パーキンソン病に罹患している患者を治療するためのキット。
  47. パーキンソン病を治療するための前記第２の組成物が、ドーパミンアゴニスト、レボドーパ／ＰＤＩ、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤、またはアマンチジンの中の少なくとも１つを含む請求項４６のキット。
  48. パーキンソン病の治療に有効な量であって、前記患者の前記パーキンソン病の治療に有効な量のサフィンアミドおよび１つ以上のパーキンソン病作用薬を含む医薬品組成物。
  49. パーキンソン病の治療に有効な量であって、前記患者の前記パーキンソン病の治療に有効な量のサフィンアミド誘導体および１つ以上のパーキンソン病作用薬を含む医薬品組成物。
  50. パーキンソン病の治療に有効な量であって、前記患者の前記パーキンソン病の治療に有効な量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤および１つ以上のパーキンソン病作用薬を含む医薬品組成物。
  51. 前記１つ以上のパーキンソン病作用薬が、ドーパミンアゴニスト、レボドーパ／ＰＤＩ、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤、およびアマンチジンの少なくとも１つを含む、請求項４８〜５０のうちいずれか１項の医薬品組成物。
  52. １つ以上のパーキンソン病作用薬が、パーキンソン病を治療するために有効な量のドーパミンアゴニストを含む、請求項４８〜５０のうちいずれか１項の医薬品組成物。
  53. １つ以上のパーキンソン病作用薬が、パーキンソン病を治療するために有効な量のレボドーパ／ＰＤＩを含む、請求項４８〜５０のうちいずれか１項の医薬品組成物。
  54. １つ以上のパーキンソン病作用薬が、パーキンソン病を治療するために有効な量のレボドーパ／ＰＤＩおよびカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤を含む、請求項４８〜５０のうちのいずれか１項の医薬品組成物。
  55. １つ以上のパーキンソン病作用薬が、パーキンソン病を治療するために有効な量のレボドーパ／ＰＤＩ、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤、およびドーパミンアゴニストを含む、請求項４８〜５０のうちのいずれか１項の医薬品組成物。
  56. １つ以上のパーキンソン病作用薬が、パーキンソン病を治療するために有効な量のレボドーパ／ＰＤＩ、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤、ドーパミンアゴニスト、およびアマンチジンを含む、請求項４８〜５０のうちのいずれか１項の医薬品組成物。
JP2012273371A 2003-04-11 2012-12-14 パーキンソン病を治療するための方法 Pending JP2013067647A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46220503P 2003-04-11 2003-04-11
US60/462,205 2003-04-11

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006506582A Division JP2006522800A (ja) 2003-04-11 2004-04-08 パーキンソン病を治療するための方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013067647A true JP2013067647A (ja) 2013-04-18

Family

ID=33159845

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006506582A Pending JP2006522800A (ja) 2003-04-11 2004-04-08 パーキンソン病を治療するための方法
JP2012273371A Pending JP2013067647A (ja) 2003-04-11 2012-12-14 パーキンソン病を治療するための方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006506582A Pending JP2006522800A (ja) 2003-04-11 2004-04-08 パーキンソン病を治療するための方法

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8283380B2 (ja)
EP (2) EP2070526B1 (ja)
JP (2) JP2006522800A (ja)
KR (2) KR101129015B1 (ja)
CN (2) CN1771030A (ja)
AR (1) AR044007A1 (ja)
AT (1) ATE435012T1 (ja)
AU (1) AU2004228782B2 (ja)
BR (1) BRPI0409364A (ja)
CA (1) CA2523188C (ja)
CY (3) CY1109295T1 (ja)
DE (1) DE602004021790D1 (ja)
DK (2) DK1613296T3 (ja)
ES (2) ES2326373T3 (ja)
FR (1) FR15C0054I2 (ja)
HU (1) HUS1500043I1 (ja)
IL (2) IL171331A (ja)
LU (1) LU92782I2 (ja)
MX (1) MXPA05010873A (ja)
NL (1) NL300752I2 (ja)
NO (3) NO334316B1 (ja)
NZ (1) NZ542910A (ja)
PL (2) PL2070526T3 (ja)
PT (2) PT2070526E (ja)
RU (1) RU2342929C2 (ja)
SI (2) SI1613296T1 (ja)
TW (1) TWI340640B (ja)
WO (1) WO2004089353A2 (ja)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
JP4350508B2 (ja) * 2001-09-03 2009-10-21 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
CA2536764C (en) * 2003-08-25 2013-09-17 Newron Pharmaceuticals, S.P.A. .alpha.-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
BRPI0515154A (pt) * 2004-09-10 2008-07-08 Newron Pharm Spa uso de (halobenzilóxi)benzilamino-propanamidas para a fabricação de medicamentos ativos, compostos e composição farmacêutica
US20070004639A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Bodybio, Inc. Methods and compositions for treating Parkinson's disease
EP1954256A2 (en) * 2005-11-09 2008-08-13 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent
EP1963280B1 (en) * 2005-12-22 2015-10-28 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
CN101032474B (zh) * 2006-03-06 2011-02-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
US8106056B2 (en) * 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
PT2029524E (pt) 2006-06-19 2015-03-09 Newron Pharm Spa Processo para a produção de 2-[4-(3- e 2-fluorobenziloxi benzilamino]propanamidas
DE102007014947B4 (de) * 2007-03-23 2010-05-27 Axxonis Pharma Ag Stabilisierte wässrige Lösungen von Ergolinverbindungen
EP2150239A1 (en) * 2007-04-24 2010-02-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination with an extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2008261325B2 (en) 2007-06-15 2012-12-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators
GB2453770A (en) * 2007-10-19 2009-04-22 Reckitt Benckiser Healthcare Oral composition comprising a cooling agent
US20090149544A1 (en) * 2007-10-22 2009-06-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoamide derivatives
CN104523668B (zh) 2007-12-11 2020-06-09 纽朗制药有限公司 高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其用途
JP5736175B2 (ja) * 2007-12-19 2015-06-17 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー 精神障害の治療に有用なα−アミノアミド誘導体
US20110027354A1 (en) * 2008-04-01 2011-02-03 Kim Hyoung-Chun Anti-parkinsonian compounds
CA2723869C (en) * 2008-06-02 2013-07-16 Generics [Uk] Limited A process for the preparation of enantiomerically pure amines
CN102203053B (zh) * 2008-06-02 2015-11-25 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备胺的改进方法
US8969417B2 (en) * 2008-06-06 2015-03-03 Pharmatwob Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of Parkinsons disease
BRPI0909894A2 (pt) * 2008-06-13 2015-07-28 Teva Pharma "método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson, método de atraso da necessidade de terapia antiparkinsoniana sintomática em um paciente de mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do risco de um paciente com mal de parkinson que necessita de terapia antiparkinsoniana, método de redução do declínio funcional de um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do declínio funcional em um paciente com mal de parkinson, método de tratamento de um paciente que exibe sinais iniciais de mal de parkinson, método de redução da fadiga em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão clínica e tratamento de sintomas de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson, rasagilina ou um sal farmaceuticamente aceitável de rasagilina, composição farmacêutica.
WO2010010138A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising pramipexole and a calcium channel blocker for the treatment of parkinson's disease
EP2218444A3 (en) * 2009-01-23 2010-08-25 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
US20100189791A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
CN102048717B (zh) * 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
WO2011098456A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Merck Serono S.A. Safinamide in the treatment of dyskinesia
WO2011134763A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
EA023786B1 (ru) 2010-04-30 2016-07-29 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана
EP2688561B1 (en) 2011-03-24 2018-08-22 Teikoku Pharma USA, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
EP2744771B1 (en) 2011-08-19 2020-10-21 The Trustees of Princeton University C-halogen bond formation
US20150031768A1 (en) * 2011-08-19 2015-01-29 The Trustees Of Princeton University C-halogen bond formation
US9913812B2 (en) 2011-11-09 2018-03-13 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods for the treatment of skin neoplasms
JP6050896B2 (ja) 2012-11-02 2016-12-21 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド プロピニルアミノインダン経皮組成物
US9155695B2 (en) 2013-03-14 2015-10-13 Medtronic, Inc. Injectable ropinirole compositions and methods for making and using same
EP3013342B1 (en) 2013-06-27 2021-04-14 Cedars-Sinai Medical Center Adrenoceptors antagonists for the prevention and treatment of neurodegenerative conditions
CN106659685B (zh) * 2014-04-21 2021-02-05 丝维塔斯治疗公司 快速减轻帕金森病中的运动波动
US10676425B2 (en) 2014-10-02 2020-06-09 Megabiowood Co., Ltd Alpha-aminoamide derivative compound and pharmaceutical composition comprising same
HUE047531T2 (hu) * 2015-08-27 2020-04-28 Prexton Therapeutics Sa Levodopa indukálta diszkinézia kezelésére alkalmas, agyba bejutni képes kromon oxim-származék
CN109414417A (zh) * 2016-03-17 2019-03-01 约翰·霍普金斯大学 通过paris的法尼基化预防或治疗帕金森症的方法
ITUA20163981A1 (it) 2016-05-31 2017-12-01 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti safinamide
WO2018132746A1 (en) * 2017-01-14 2018-07-19 Mischley Laurie Kathern Method of using human excrement and secretions for early detection of parkinson's disease
CN109251155A (zh) * 2017-07-14 2019-01-22 广东东阳光药业有限公司 α-氨基酰胺衍生物及其用途
WO2019036624A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Gu Zi Qiang MONOAMINE PAMOATE SALT TYPE ANTI-PARKINSON AGENTS, PROCESS FOR PREPARING AND USING SAME
US11103457B2 (en) 2017-11-02 2021-08-31 Zambon S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising safinamide
KR102005019B1 (ko) * 2018-04-04 2019-07-31 한국과학기술연구원 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물
CN110938014A (zh) * 2019-11-28 2020-03-31 岳千奥 取代苯氧酰胺衍生物、应用及用于治疗帕金森病的药物
EP4070793A4 (en) * 2019-12-06 2023-06-14 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMPLEMENTARY KIT AND ITS APPLICATION
CN110999980A (zh) * 2019-12-19 2020-04-14 新疆石河子职业技术学院（石河子市技工学校） 一种葡萄酒洗浸奶酪加工方法
JP2023538859A (ja) * 2020-08-31 2023-09-12 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ レボドパ送達のための組成物及び方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04500215A (ja) * 1989-05-25 1992-01-16 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法
JP2000500732A (ja) * 1995-07-27 2000-01-25 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー ２−（４−置換）−ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド誘導体
WO2002015903A2 (de) * 2000-08-24 2002-02-28 Schwarz Pharma Ag Neue pharmazeutische zusammensetzung zur verabreichung von n-0923
WO2003018060A1 (fr) * 2001-08-29 2003-03-06 Aventis Pharma S.A. Composition pour le traitement de la maladie de parkinson contenant un antagoniste du recepteur cb1 et un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3795739A (en) * 1972-02-14 1974-03-05 Hoffmann La Roche Treatment of parkinson disease
US4049663A (en) 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4935429A (en) 1985-10-25 1990-06-19 Dackis Charles A Method of treating psychostimulant addiction
DE3779500T2 (de) * 1986-06-10 1993-01-21 Chiesi Farma Spa Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.
JP2736103B2 (ja) 1988-03-01 1998-04-02 ヴァルター・ビルクマイヤー パーキンソン症候群の治療用医薬、およびその製造方法
US5221536A (en) * 1990-05-07 1993-06-22 Alza Corporation Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement
US5502658A (en) 1990-12-27 1996-03-26 Relin; Arkadi Sampled-continuous probability method of velocity measurement of the object having informatively-structural inhomogeneity
GB9306886D0 (en) 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
IL111240A (en) * 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
JPH11505828A (ja) * 1995-05-26 1999-05-25 ファイザー・インコーポレーテッド パーキンソン症候群の治療用の選択的ｎｍｄａアンタゴニスト含有組合せ
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US20020019421A1 (en) * 2000-07-05 2002-02-14 Roni Biberman Compositions and therapy for substance addiction

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04500215A (ja) * 1989-05-25 1992-01-16 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法
JP2000500732A (ja) * 1995-07-27 2000-01-25 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー ２−（４−置換）−ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド誘導体
WO2002015903A2 (de) * 2000-08-24 2002-02-28 Schwarz Pharma Ag Neue pharmazeutische zusammensetzung zur verabreichung von n-0923
WO2003018060A1 (fr) * 2001-08-29 2003-03-06 Aventis Pharma S.A. Composition pour le traitement de la maladie de parkinson contenant un antagoniste du recepteur cb1 et un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010054466; '"Ｎｅｗｒｏｎ　Ｒｅｌｅａｓｅｓ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　Ｄａｔａ　Ｆｏｒ　Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ"' Ｐｒｅｓｓ　Ｒｅｌｅａｓｅ　［ｏｎ　ｌｉｎｅ］ , 20030109, Ｎｅｗｒｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ *
JPN6010054467; Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．: '"Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｏ-ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　ａｎｄ　ｐｕｔａｔｉｖｅ　ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｓｕｂ-／ｓｕｐｒａｔｈｒ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｖｏｌ．　１０６，　Ｎｏ．　９-１０, 199910, ｐｐ．　８８９-９０９ *
JPN6010054468; Ｃｈａｚｏｔ　ＰＬ: '"Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ　（Ｎｅｗｒｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）"' Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　ｄｒｕｇｓ Ｖｏｌ．　２，　Ｎｏ．　６, 200106, ｐｐ．　８０９-８１３ *
JPN6010054470; Ｍｉｌｌａｎ　ＭＪ，　ｅｔ　ａｌ．: '"Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　Ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｔ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｃｌａｓｓｅｓ　ｏｆ　Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．　Ｉ．　Ａ　Ｍｕ' Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ．　３０３，　Ｎｏ．　２, 20021101, ｐｐ．　７９１-８０４ *
JPN6010054471; 水田英二: '"酵素阻害薬の有用性"' ＢＲＡＩＮ　ＭＥＤＩＣＡＬ Ｖｏｌ．　１４，　Ｎｏ．　２, 200206, ｐｐ．　１４５-１４９ *
JPN6011045711; 財団法人日本医薬情報センター編: 医療薬日本医薬品集２０００年版 , 19991025, ｐ．　２１５４-２１５７, 薬業時報社 *
JPN6011045713; Ｋｏｌｌｅｒ　ＷＣ，　ｅｔ　ａｌ．: '"Ｔｒｅａｔｉｎｇ　ｍｏｔｏｒ　ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ-ｒｅｌｅａｓｅ　ｌｅｖｏｄｏｐａ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ"' Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．　４４，　Ｎｏ．　７，　Ｓｕｐｐｌ．　６, 199407, ｐ．　Ｓ２３-２８ *
JPN6015007464; 金沢大学十全医学会雑誌 Ｖｏｌ．１０７，Ｎｏ．４, 1998, ｐ３０３-３１０ *
JPN6015007465; 日本薬学会年会要旨集 Ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．４, 2002, ｐ２５ *
JPN6015007466; ＣＹＲＩＣ　Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ　（Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ　ａｎｄ　Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ　Ｃｅ Ｖｏｌ．２００２, 200301, ｐ１０３-１０９，１１１ *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060010745A (ko) 2006-02-02
WO2004089353A3 (en) 2004-12-16
EP2070526A1 (en) 2009-06-17
IL216403A (en) 2015-01-29
TW200505423A (en) 2005-02-16
CY2015025I1 (el) 2016-04-13
NO20054640L (no) 2005-12-09
US20070093495A1 (en) 2007-04-26
US8901176B2 (en) 2014-12-02
EP1613296B1 (en) 2009-07-01
US20130053368A1 (en) 2013-02-28
US9492410B2 (en) 2016-11-15
US8283380B2 (en) 2012-10-09
US20150150833A1 (en) 2015-06-04
ATE435012T1 (de) 2009-07-15
AU2004228782A1 (en) 2004-10-21
SI2070526T1 (sl) 2014-05-30
MXPA05010873A (es) 2006-03-21
LU92782I2 (fr) 2015-09-22
AR044007A1 (es) 2005-08-24
HUS1500043I1 (hu) 2018-11-28
NO20131417L (no) 2005-12-09
AU2004228782B2 (en) 2010-05-20
BRPI0409364A (pt) 2006-04-25
IL216403A0 (en) 2011-12-29
DK2070526T3 (da) 2014-03-24
NO335537B1 (no) 2014-12-22
RU2005131422A (ru) 2006-04-27
NO20054640D0 (no) 2005-10-10
RU2342929C2 (ru) 2009-01-10
TWI340640B (en) 2011-04-21
ES2326373T3 (es) 2009-10-08
JP2006522800A (ja) 2006-10-05
CA2523188C (en) 2012-09-25
CN102274517B (zh) 2018-08-31
PL2070526T3 (pl) 2014-08-29
EP2070526B1 (en) 2014-02-26
IL171331A (en) 2012-03-29
ES2454272T3 (es) 2014-04-10
FR15C0054I2 (fr) 2018-01-26
NL300752I2 (ja) 2016-07-05
CY2015025I2 (el) 2016-04-13
CY1115286T1 (el) 2017-01-04
DE602004021790D1 (de) 2009-08-13
CA2523188A1 (en) 2004-10-21
CN102274517A (zh) 2011-12-14
DK1613296T3 (da) 2009-10-05
NO2015018I1 (no) 2015-08-03
NZ542910A (en) 2007-10-26
NO2015018I2 (no) 2015-07-23
WO2004089353A8 (en) 2005-09-01
CY1109295T1 (el) 2014-07-02
EP1613296A2 (en) 2006-01-11
SI1613296T1 (sl) 2009-10-31
KR101129015B1 (ko) 2012-04-20
PT1613296E (pt) 2009-07-30
PT2070526E (pt) 2014-03-31
KR20110070929A (ko) 2011-06-24
PL1613296T3 (pl) 2009-12-31
CN1771030A (zh) 2006-05-10
WO2004089353A2 (en) 2004-10-21
NO334316B1 (no) 2014-02-03
FR15C0054I1 (fr) 2015-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013067647A (ja) パーキンソン病を治療するための方法
JP6014702B2 (ja) 線維筋痛症候群の長期治療のためのミルナシプラン
TWI494293B (zh) 用於治療認知障礙之α-胺基醯胺衍生物
US20200197388A1 (en) Treatments for depression and other diseases with a low dose agent
PT2701693T (pt) Tapentadol para prevenção e tratamento de depressão e ansiedade
US20240197756A1 (en) Methods of treatment with neuroactive steroids

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130111

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140128

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140401

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140404

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140725

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150303

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150303