KR20060010745A - 파킨슨병의 치료방법 - Google Patents

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Abstract

파킨슨병의 새로운 치료 방법으로서 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 및 MAO-B 억제제의 새로운 용도를 개시한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제를 레보도파/PDI 또는 도파민 작용제와 같은 파킨슨병 약물 또는 치료와 함께 조합하여 투여하는 것에 의해 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

파킨슨병의 치료방법{Methods for treatment of parkinson's disease}
본 발명은 파킨슨병을 치료하기 위한 신규 조성물 및 치료방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체 또는 MAO-B 억제제를 도파민 작용제 또는 레보도파와 같은 다른 파킨슨병 치료제 또는 치료와 함께 투여함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
현재 전세계적으로 약 1 억명의 사람들이 파킨슨병(PD)을 앓고 있다. PD는 중뇌 흑색질의 도파민-함유 세포의 매우 특이적인 퇴화이다. 파킨슨병에서의 흑색질의 퇴화는 선조체에서의 도파민 결핍을 유발한다. PD 환자의 효과적인 관리는 치료 첫 5-7 년 동안은 가능하며, 그 후에는 LMF(Late Motor Fluctuation)로 불리는 일련의 쇠약 부작용이 나타난다(Marsden and Parkes, Lancet II : 345- 349,1997). 가장 효과적인 항파킨슨 약물인 레보도파, 즉 L-도파를 이용한 치료는 LMF의 발현을 촉진하거나 진척시키기까지 한다. 도파민 작용제는 치료 대체 약물로서 이용되지만, L-도파의 작용만큼 동일한 수준으로 환자의 증상 완화를 제공하지는 못한다(Chase, Drugs, 55 (suppl.l) : 1-9, 1998).
대증요법은 그 원인이 되는 질병 상태에 영향을 주지 않으면서 징후 및 증상을 개선시킨다. 레보도파((-)-L-알파-아미노-베타(3,4-디히드록시벤젠)프로판산) 은 특히 그것의 말초 대사가 말초 디카르복실라제 억제제(PDI)에 의해 억제될 경우 선조체에서의 도파민의 농도를 증가시킨다. 레보도파/PDI 요법은 파킨슨병의 대증요법을 위해 널리 사용되며, 그러한 예로는 레보도파 및 카르비도파((-)-L-알파-하이드라지노-알파-메틸-베타-(3,4-디히드록시벤젠)프로판산 모노하이드레이트)(예: SINEMET®)의 조합; 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®)의 조합; 레보도파 및 벤세라지드(MADOPAR®, Prolopa)의 조합; 레보도파 및 방출제어형 벤세라지드(2-아미노-3-히드록시-프로피온산 N'-(2,3,4-트리히드록시벤질)-하이드라지드, MADOPAR-HBS)의 조합 등이 있다.
COMT(카테콜-O-메틸트랜스퍼라제) 억제제는 레보도파의 대사를 억제하여 그것의 생체이용율을 증가시키고 그럼으로써 더 많은 약물이 시냅스 간극에서 더 오랜 기간 동안 사용가능하기 때문에 레보도파 치료를 증진시킨다. COMT 억제제의 예로는 톨카폰(3,4-디히드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논) 및 엔타카폰((E)-2-시아노-3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-N,N-디에틸-2-프로펜아미드) 등이 있다.
도파민 작용제는 포스트-시냅틱 선조체 도파민 수용체를 직접적으로 흥분시킴으로써 대증요법상 이점을 제공한다. 도파민 작용제의 예로는 브로모크립틴((5α)-2-브로모-12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(2-메틸프로필)에르고타만-3',6',18-트리온), 페르골라이드(8B-[(메틸티오)메틸]-6-프로필에르골린), 로피니롤(4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온), 프라미펙솔((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-N6-프로필-2,6-벤조티아졸디아민), 리수라이드(N'-[(8α)- 9,10-디데하이드로-6-메틸에르골린-8-일]-N,N-디에틸유레아), 카르베골린((8β)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[(에틸아미노)카르보닐]-6-(2-프로페닐)에르골린-8-카르복사미드), 아포몰핀((6aR)-5,6,6a,7-테트라하이드로-6-메틸-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10,11-디올), 수마니롤(5-(메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다졸{4,5,1-ij}퀴놀린-2(1H)-온), 로티고틴((-)(S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-l-나프톨), 탈리펙솔(5,6,7,8-테트라하이드로-6-(2-프로페닐)-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-아민), 및 디하이드로에르고크립틴(에르고타만-3',6',18-트리온, 9,10-디하이드로-12'-히드록시-2'-메틸-5'-(페닐메틸)(5'α)) 등이 있다. 도파민 작용제는 파킨슨병의 초기에 단일 요법으로서 그리고 보다 진행된 상태에서는 레보도파의 보조제로서 효과적이다. 레보도파와는 달리, 도파민 작용제는 포스트 시냅틱 도파민 수용체를 직접적으로 흥분시킨다. 도파민 작용제는 산화적 대사를 거치지 않으며, 질병 과정을 가속화하는 것으로 여겨지지 않는다. 실제로, 페르골라이드를 포함하는 식이를 섭취시킨 동물은 도파민 뉴런의 연령 관련 손실을 더 적게 겪는 것으로 나타났다.
항바이러스제인 아만티딘(1-아미노트리시클로(3,3,1,13,7)데칸)은 우연하게 항파킨슨 작용을 갖는 것으로 발견되었다. PD에서의 작용 기전은 확립되어 있지 않지만, 그것은 본래 도파민 분비를 증가시킴으로써 작용하는 것으로 여겨졌다(Bailey etal., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 216:246-262, 1975). 단일요법으로서 또는 레보도파와 함께 복합요법으로서 아만티딘을 투여받는 환자는 운동불능, 강직, 및 떨림의 향상을 나타낸다(Mann et al., Neurology, 21:958-962, 1971; 및 Parkes et al., Lancet, 21: 1083-1086, 1971).
파킨슨병의 치료를 위해 사용되는 다른 약물로는 MAO-B 억제제가 있다. 모노아민 옥시다제 타입 B(MAO-B)의 억제에 의한 L-도파 대사의 억제는 내인성 잔여 도파민 및 그것의 전구체인 L-도파로부터 외인성으로 유래되는 도파민 모두의 효능을 증진시키는 효과적인 수단이다(Youdim and Finberg, Biochem Pharmacol. 41: 155-162, 1991). 세레질린(메틸-(1-메틸-2-페닐-에틸)-프로프-2-이닐-아민)은 MAO-B 억제제이다. 세레질린을 이용한 치료는 도파민의 산화적 대사로부터 유래되는 유리 라디칼의 형성을 차단함으로써 PD의 질병 악화를 늦출 수 있다는 증거가 있다(Heikkila et al., Nature 311:467-469, 1984; Mytilineou et al., J Neurochem., 68:33-39, 1997). 개발 중인 또 다른 MAO-B 억제제로는 라사질린(N-프로파질-l-(R)아미노인단, TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.)이 있다. MAO B 억제제의 다른 예로는 라자베마이드(N-(2-아미노에틸)-5-클로로-2-피리딘카르복사미드) 및 카록사존(2-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-아세타미드) 등이 있다.
발명의 요약
본 발명은 부분적으로는 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제의 다른 파킨슨병 약물과의 조합이 그 구성성분 단독의 경우보다 파킨슨병의 보다 효과적인 치료를 제공한다는 예상하지 못한 발견을 기초로 한다. 본 발명은 그러한 화합물들을 파킨슨병을 치료하는데 사용하는 방법 및 그러한 방법에 사용될 수 있는 PD 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제를, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 아만티딘, 또는 도파민 작용제와 같은 다른 파킨슨병 약물 또는 치료 단독이나 조합과 함께 투여함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 사판아미드를 다른 종류의 약물과 함께 조합하여 사용할 경우, 예상치 못했던 상승효과가 얻어진다. 증상의 개선 및 질병 악화의 지연은 다른 일 종류의 약물 단독으로 치료할 경우보다 약물의 조합으로 치료하는 환자에서 보다 명백하다. 사핀아미드를 단독으로 투여할 경우, 환자는 평균 6.9% 개선되는데 반해, 사핀아미드를 안정된 투여량의 다양한 도파민 작용제에 부가할 경우 평균 개선은 27.8%에 달했다.
일 구현예에서, 파킨슨병을 갖는 개체에게 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제 및 파킨슨병 약물을 파킨슨병이 치료되거나 적어도 부분적으로 경감되도록 투여하는, 파킨슨병을 치료하는 방법을 개시한다. 상기 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제 및 파킨슨병 약물은 약제학적 조성물의 일부로서 또는 복합요법의 일부로서 투여될 수 있다. 상기 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제 및 파킨슨병 약물의 양은 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 전형적으로 효과적이다.
사핀아미드, 또는 사핀아미드 유도체는 일반적으로 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
MAO-B 억제제는 일반적으로 약 0.1 mg/일 내지 약 50 mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 mg/일 내지 약 10 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
사핀아미드는 여러 작용 기전을 갖는 항-PD 약물이다. 사핀아미드의 기전중 하나는 MAO-B 억제제이다. 사핀아미드 대신 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 MAO-B 억제제로는 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존, 약제학적으로 허용 가능한 그 염 및 그 에스테르, 그리고 이들의 조합 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물, 방법, 및 복합요법에서 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제와 함께 사용될 수 있는 파킨슨병 약물은 레보도파/PDIs, 도파민 작용제, 아만티딘, 및 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제 중 하나 이상을 포함한다.
레보도파/PDI로는 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 그리고 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
도파민 작용제로는 브로모크립틴, 페르골라이드, 로피니롤, 프라미펙솔, 리수라이드, 카베르골린, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 및 디하이드로에르고크립틴 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
COMT 억제제로는 톨카폰 및 엔타카폰 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제의 레보도판/DPI와의 조합은 또한 COMT-억제제, 아만티딘, 및/또는 도파민 작용제와 같은 추가적인 파킨슨병 약물을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물, 방법, 및 복합요법에서 사용될 수 있는 일 조합은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제, 및 레보도파/PDI를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물, 방법, 및 복합요법에서 사용될 수 있는 또 다른 일 조합은 사핀아미드 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 COMT 억제제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물, 방법, 및 복합요법에서 사용될 수 있는 또 다른 일 조합은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물, 방법, 및 복합요법에서 사용될 수 있는 또 다른 일 조합은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT-억제제, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물, 방법, 및 복합요법에서 사용될 수 있는 또 다른 일 조합은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT-억제제, 도파민 작용제, 및 아만티딘를 포함한다.
일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체(또는 사핀아미드 유도체), 및 도파민 작용제를 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체)와 브로모크립틴, 카베르골린, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 및 프라미펙솔 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 및 레보도파/PDI를 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체)와 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/DPI 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체), 레보도파/PDI, 및 COMT 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체); 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/DPI 중 하나 이상; 그리고 엔타카폰 및 톨카폰 중 하나 이상을 포함한다.
일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체), 레보도파/PDI, COMT 억제제, 및 도파민 작용제를 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체); 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/DPI 중 하나 이상; 엔타카폰 및 톨카폰 중 하나 이상; 그리고, 브로모크립틴, 카베르골린, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 및 프라미펙솔 중 하나 이상을 포함한다.
일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체), 레보도파/PDI, COMT 억제제, 도파민 작용제, 및 아만티딘을 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 사핀아미드; 아만티딘; 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/PDI 중 하나 이상; 엔타카폰 및 톨카폰 중 하나 이상; 그리고, 브로모크립틴, 카베르골린, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 및 프라미펙솔 중 하나 이상을 포함한다.
일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 하나 이상의 MAO-B 억제제 및 도파민 작용제를 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존 중 하나 이상; 그리고 브로모크립틴, 카베르골린, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 및 프라미펙솔 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 하나 이상의 MAO-B 억제제 및 레보도파/PDI를 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존 중 하나 이상; 그리고 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/DPI 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 하나이상의 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 COMT 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존 중 하나 이상; 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/DPI 중 하나 이상; 그리고 엔타카폰 및 톨카폰 중 하나 이상을 포함한다.
일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 하나 이상의 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 및 도파민 작용제를 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존 중 하나 이상; 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/DPI 중 하나 이상; 엔타카폰 및 톨카폰 중 하나 이상; 그리고, 브로모크립틴, 카베르골린, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 및 프라미펙솔 중 하나 이상을 포함한다.
일 측면에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 하나 이상의 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 도파민 작용제, 및 아만티딘을 포함한다. 일 구현예에서, PD 치료를 위한 복합요법은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존 중 하나 이상; 아만티딘; 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/DPI 중 하나 이상; 엔타카폰 및 톨카폰 중 하나 이상; 그리고, 브로모크립틴, 카베르골린, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 및 프라미펙솔 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 치료방법 및 복합요법의 투여는 경구, 국소, 피하, 근육 내, 또는 정맥 내를 통해서 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 동일한 포장 또는 별도의 포장중 어느 하나에 치료학적으로 유효한 용량의 파킨슨병의 증상을 치료하거나 파킨슨병의 증상을 적어도 부분적으로 경감시키기 위한 파킨슨 약물(예: 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS), 브로모크립틴, 페르골라이드, 로피니롤, 프라미펙솔, 리수라이드, 카베르골린, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 엔타카폰, 톨카폰, 아만티딘) 및 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체), 또는 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존 같은 MAO-B 억제제를 및 그 사용법에 대한 지시사항을 포함하는, 파킨슨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제, 그리고 파킨슨병 약물을 파킨슨병을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
발명의 상세한 설명
이하, 본 발명의 특징 및 다른 세부 사항을 보다 구체적으로 기재할 것이며, 청구항에서 강조할 것이다. 여기에 기재된 구체적인 구현예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니라는 것을 이해해야 할 것이다. 본 발명의 주된 특징은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다양한 구현예에서 적용될 수 있다.
사핀아미드, (+)-(S)-2-[[p-[(m-플루오로벤질)옥시]-벤질]아미노]프로피온아미드(NW-1015, FCE26743 또는 PNU151774E)는 알맞은 약리학적 및 안정성 프로파일을 갖는 α-아미노아미드 부류의 화합물이다. 사핀아미드 및 그 유사체 또는 그 유도체는 소듐 및 칼슘 채널 차단 및 도파민 재흡수 차단을 포함한 다양한 기전을 통해 생물학적 활성을 잠재적으로 발휘하는 여러 기전을 갖는 약물이라고 여겨진다(Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288:1151-1159, 1999; 미국특허 5,236,957; 5,391,577; 5,502,079; 5,502,658; 5,945,454; 6,306,903, 및 국제출원공개 WO 90/14334; WO 97/05102, WO 99/35125). 사핀아미드는 또한 MAO-B 활성의 강력한 가역적 억제제이다(Strolin Benedetti et al. , J.Pharm. Pharmacol. 46:814-819, 1994). 사핀아미드는 항경련제 및 신경보호제인 것으로 나타났으며, 경구 투여용 항경련제 및 항파킨슨약으로서 임상 개발중에 있다.
다른 N-치환 α-아미노 카르복사미드 유도체는 예를 들어 관상동맥 질환 및 죽상동맥경화증과 같은 질환의 치료 및 예방에 대해 적합한 약리학적 특성을 나타내며; 더욱이, 그들은 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환의 치료에 유용하다(영국특허 1140748). 더욱 치환된 아미노산 유도체는 엔케팔리나제, 진통제, 및 혈압강하제로서 공지되어 있다(EP-A-0038758). 또한 다른 치환된 글리신 및 알라닌 유도체는 미국특허 4,049,663에 개시되어 있다. 이러한 문헌에 따른 화합물은 경구 진통제로서 유용성을 갖는다.
사핀아미드를 포함한 소정의 N-페닐알킬 치환 α-아미노카르복사미드 유도체는 항전간제, 항파킨슨약, 신경보호제, 항우울제, 항경직제, 및/또는 수면제로서 기재되어 있다. 예를 들어, 미국특허 5,236,957; 5,391,577; 5,502,079; 및 PCT 공개 WO 90/14334 참조.
따라서, 본 발명의 방법 및 조성물에서의 그러한 N-페닐알킬 치환 α-아미노 카르복사미드 화합물(예: 사핀아미드 유도체)의 사용을 의도한다.
사핀아미드 유도체는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure 112005057149588-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R은 C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬, 퓨릴, 티에닐, 또는 피리딜 고리; 또는 비치환된 페닐 고리, 또는 할로겐, Cl-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
A는 --(CH2)m-- 또는 --(CH2)p--X--(CH2)q--이고, 여기에서 m은 1 내지 4의 정수이고, p 및 q 중 하나는 0이고 다른 하나는 0 또는 1 내지 4의 정수이며, X는 --O--, --S--, 또는 --NR4--이고, 여기에서 R4는 수소 또는 Cl-C4 알킬이며;
n은 0 또는 1이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소 또는 Cl-C4 알킬이고;
R3는 수소; 비치환된 Cl-C4 알킬; 히드록시로 치환된 Cl-C4 알킬; 또는 할로겐, Cl-C6 알킬, Cl-C6 알콕시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내 지 4 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐로 치환된 Cl-C4 알킬이고;
R3'은 수소이거나, R3 및 R3'은 인접 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R이 C1-C8 알킬일 경우, A는 --(CH2)p--X--(CH2)q--이며, 여기에서 p 및 q가 모두 0이고 X는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 광학 이성질체 및 그들의 혼합물, 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 대사체를 포함한다. 본 발명은 또한 그 범위에 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 생전구체(bioprecursor) 및 프로드럭, 즉 화학식 I의 화합물과 다르지만 인간에게 투여 시 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 직접적으로 또는 간접적으로 변환되는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산(예: 질산, 브롬산, 황산, 과염소산, 및 인산) 또는 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 및 살리실산)과의 산부가염을 포함한다.
알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 및 알콜기는 분지되거나 선형의 체인 그룹일 수 있다. R5 및 R6 모두가 알킬기일 경우, R5의 알킬기는 R6의 알킬기와 동일하거나 다른 수 있다.
할로겐 원자는 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬일 수 있으며, 특히 불소 또는 염소일 수 있다.
C1-C8 알킬기는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. C1-C6 알킬기는 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다. C1-C4 알킬기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. C1-C6 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 또는 t-부톡시이고, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. C3-C8 시클로알킬기는 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸기이다. C3-C6 시클로알킬 고리는 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다.
티에닐 고리는 예를 들어, 2- 또는 3- 티에닐 고리이다. 피리딜 고리는 예를 들어 2-, 3-, 또는 4- 특히 3- 피리딜 고리이다. 퓨릴 고리는 예를 들어 2- 또는 3- 퓨릴 고리이다.
치환된 페닐 고리는 바람직하게는 할로겐, C1 -4 알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
--(CH2)m-- 또는 --(CH2)p--X--(CH2)q-- 그룹에서 m, p, 및/또는 q가 1보다 클 경우 그 그룹은 분지되거나 선형의 알킬렌 체인일 수 있다. --(CH2)m-- 그룹은 예를 들어, R14가 수소 또는 C1-C3 알킬인 --CH(R14)-- 그룹, 즉 --CH2CH2-- 또는 -- CH2CH2CH2-- 그룹일 수 있다.
히드록시로 치환된 C1-C4 알킬기는 바람직하게는 히드록시메틸 또는 1-히드록시에틸기이다. 페닐 고리로 치환된 C1-C4 알킬기는 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸기고, m은 바람직하게는 1 또는 2이다. p 및 q 각각은 1 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R이 할로겐, C1-C4 알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐고리이고; A는 --(CH2)m-- 또는 --(CH2)p--X--(CH2)q--이고, 여기에서 m은 1 또는 2이고, p 및 q 중 하나는 0이고 다른 하나는 0, 1, 또는 2이며, X는 --O--, --S--, 또는 --NH--이고; n은 0 또는 1이고; R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소 또는 Cl-C4 알킬이고; R3는 수소 또는 선택적으로 히드록시로 치환된 Cl-C4 알킬이고; R3'은 수소이고; R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 R이 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 페닐고리이고; A는 --(CH2)m-- 또는 --(CH2)p--X--(CH2)q--이고, 여기에서 m은 1 또는 2 이고; p 및 q 중 하나는 0이고 다른 하나는 1이며, X는 --O--, --S--, 또는 --NH--이고; n은 0이고; R1은 수소이고; R2는 수소 또는 Cl-C4 알킬이고; R3는 수소 또는 선택적으로 히드록시로 치환된 Cl-C2 알킬이고; R3'은 수소이고; R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-(4-벤질옥시-벤질아미노)-프로피온아미드;
2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-펜에틸]-아미노-아세트아미드;
2-{[4-(3-클로로-벤질옥시)-벤질]-메틸아미노}-아세트아미드;
2-(4-(3-클로로-벤질옥시)-벤질아미노)-아세트아미드;
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(S)-(+)-2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(S)-(+)-2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(R)-(-)-2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
(S)-(+)-2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]-옥시벤질}-아미노-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드; 및
2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드.
이러한 화합물 및 그 염을 본 명세서에서는 "사핀아미드 유도체"라고 부른다.
편의를 위해, 본 명세서, 실시예, 및 첨부된 청구항에서 사용된 소정의 용어는 하기에 나열하였다.
"MAO-B 억제제"는 MAO-B의 억제제로서 작용할 수 있는 분자, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르를 포함한다. MAO-B 억제제 패밀리의 멤버는 천연 분자 및 합성 분자 모두를 포함한다. MAO-B 억제제는 예를 들어, 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 또는 카록사존일 수 있다. 사핀아미드는 또한 강력하고 선택적인(가역적인) MAO-B 억제제로서 여겨지지만, 도파민 재흡수 및 소듐 및 칼슘 채널 차단과 같은 부가적인 작용 기전을 갖는다.
"특이적인 MAO-B 억제제" 또는 "선택적인 MAO-B 억제제"는 MAO-A를 억제하는 것보다 MAO-B를 더 강력하게 억제하는 것이다. 선택적인 MAO-B 억제제는 MAO-A를억제하는 것보다 10 배 이상으로 더 강하게 MAO-B를 억제하여야 한다. 바람직하게는, 선택적인 MAO-B 억제제는 MAO-A를 억제하는 것보다 MAO-B를 100, 1000, 2500, 5000, 또는 10,000 배 더 강력하게 MAO-B를 억제한다.
특정 화합물의 "유도체"는 5 개 이하의 치환기에 의해 또는 5 개 이하의 화학결합의 변경에 의해 모화합물과 구조적으로 다르지만, 원래의 모화합물과 바람직한 활성은 그대로 유지된다. 따라서, "사핀아미드 유도체"는 5 개 이하의 치환기가 다르거나 5 개 이하의 화학결합의 변경에 의해 사핀아미드의 구조와 다르다.
"복합 요법"(또는 "공-요법")은 사핀아미드 또는 MAO-B 억제제와 하나 이상의 항파킨슨 약물의 투여를 특정 치료 요법의 일부로서 포함하여, 이러한 치료제의 복합 작용에 의한 유익한 효과를 의도한다. 복합투여의 유익한 효과는 치료제의 조합으로부터 발생되는 약물동태학적 또는 약물동역학적 복합작용을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 치료제들의 복합 투여는 전형적으로 한정된 시간(선택된 조합에 따라 대개 수분, 수시간, 수일, 또는 수주)에 걸쳐 전달된다. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 및 또 다른 PD 약물을 이용한 파킨슨병을 치료하기 위한 복합요법의 예는 본 명세서에 참고로 통합되는 미국특허 4,970,200에 개시되어 있다.
"복합요법"은 일반적으로 본원발명의 복합 투여를 우연히 또는 임의로 유발하는 분리된 단일요법의 일부로서 2 가지 이상의 이러한 치료제의 투여를 포괄하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. "복합요법"은 이러한 치료제들, 즉 2 가지 이상의 치료제를 실질적으로 동시에 투여하는 것뿐만 아니라, 이러한 치료제를 순서대로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 서로 다른 시간에 투여하는 것을 포함한다. 실질적으로 동시에 투여하는 것은 예를 들어, 고정된 비율로 각각의 치료제들을 모두 함유하는 단일 캅셀을 개체에게 투여하거나 단일 치료제 각각의 캅셀을 다중으로 개체에게 투여함으로써 이루어질 수 있다. 이러한 치료제들의 순차적인 투여 또는 실질적인 동시투여는, 경구, 정맥 내, 근육 내, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함한 임의의 적절한 투여경로에 효과적으로 이루어질 수 있다. 치료제들은 동일한 경로 또는 서로 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선태된 복합투여의 제 1 치료제는 정맥 내 주사에 의해 투여하는 반면에, 복합투여의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다.
택일적으로, 예를 들어 모든 치료제는 경구로 투여되거나 모든 치료제는 정맥 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 그다지 중요하지 않다. "복합요법"은 또한 상기한 바와 같은 치료제를 다른 생물학적으로 활성이 있는 성분 및 비약물 요법(예: 외과수술)과 함께 더욱 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 복합요법이 비약물 요법을 포함하는 경우, 비약물요법은 치료제와 비약물 요법의 조합의 복합작용으로 인한 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적절한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에는 비약물 요법이 일시적으로 치료제의 투여로부터 제거될 경우에도 여전히 유익한 효과가 수일 심지어는 수주 동안 얻어질 수 있다. PD 치료를 위한 복합요법은 레보도파/PDI(아만티딘, COMT 억제제, 및/또는 도파민 작용제와 함께 또는 없이) 및 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체)를 포함한다. 택일적으로는, 그 이외에 PD 치료를 위한 복합요법은 레보도파/PDI(아만티딘, COMT 억제제, 및/또는 도파민 작용제와 함께 또는 없이) 및 MAO-B 억제제를 포함한다.
"파킨슨병 약물"은 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)와 같은 레보도파/PDIs; 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 COMT(카테콜-O-메틸트랜스퍼라제) 억제제; 브로모크립틴, 페르골라이드, 로피니롤, 프라미펙솔, 리수라이드, 카베르골린, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 및 디하이드로에르고크립틴과 같은 도파민 작용제; 그리고 아다만틴을 포함한다.
복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 그리고 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 레보도파/PDI(COMT 억제제 및 아만티딘과 함께 또는 없이)의 투여를 포함한다. 본 발명의 일 복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아 미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 레보도파/PDI를 포함한다. 본 발명의 또 다른 일 복합요법은 사핀아미드 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 COMT 억제제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 일 복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 일 복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 복합요법은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 아만티딘, 및 도파민 작용제를 포함한다.
본 발명은 파킨슨병의 보다 효과적인 치료방법 및 그러한 방법에 사용될 수 있는 PD 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법 및 약제학적 조성물은 PD와 관련된 증상을 치료하기 위해 사용된다. 또한, 본 발명의 방법 및 약제학적 조성물은 PD의 진행을 늦추는데 사용된다.
"파킨슨병 증상"은 Sulkava, Adv Neurol, 91: 411-413, 2003; Facca and Koller, Adv Neurol, 91: 383-396, 2003; Marjama-Lyons and Koller, Geriatrics Aug;56(8):24-25, 29-30, and 33-35,2001; Siderowf, Neurol Clin Aug;19(3):565-578,2001; 및 Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun;6(3):333-338, 1993에 기재되어 있는 것과 같은 파킨슨병에서 일반적으로 관찰되는 증상을 포함한다.
PD의 몇몇 증상은 일단 발생되면 운동을 완성하는 것뿐만 아니라 운동의 개시를 어렵게 하는 운동완서(bradykinesia) 또는 자발적 운동의 둔화를 포함한다. 도파민의 감소로 인한 뇌로부터 골격근으로의 신호 전달의 지연은 운동완서를 유발 한다. 다른 증상은 팔다리를 편히 할 경우 나타나고 일을 수행할 경우에는 나타나지 않는 경향이 있는 손, 손가락, 상완, 또는 발의 떨림을 포함한다. 떨림은 입 및 턱에서도 일어날 수 있다. PD의 다른 증상은 경직 또는 뻣뻣한 근육을 포함하며, 그러한 것은 근육통 및 마스크와 같은 무표정한 얼굴을 유발할 수 있다. PD의 다른 증상은 균형을 유지하기 위해 자세를 맞추는 반사의 손상 또는 소실로 인한 균형의 저하를 포함한다. 추락은 파킨슨병 환자들에게 자주 나타난다.
파킨슨병 환자의 걸음걸이는 파킨슨병과 관련된 불안정한 걸음걸이가 특징이다. 부자연스럽게 앞뒤로 기대고, 굽고 머리를 아래로 숙이고 어깨가 늘어진 자세를 나타내는 경향이 있다. 팔을 흔드는 것이 감소되거나 없어지고, 파킨슨병 환자는 짧게 발을 끌며 걷는 경향(festination 이라고 함)이 있다. 몇몇 파킨슨병 환자는 걷기 시작하는 것에 어려움이 있고, 걸을 때 앞으로 넘어지고, 걸음 중간에 멈추고, 도는데 어려운 경향이 있다.
자발적이고 비자발적인 근육 조절의 점진적 손실은 파킨슨병과 관련된 수많은 2 차 증상을 유발시킨다. 대부분의 환자는 그 모든 것을 격지는 않으며, 증상의 강도는 사람에 따라 매우 다르다. 파킨슨병의 몇몇 이차 증상은 정신완서(bradyphrenia)(질문에 대한 느린 반응); 변비; 치매(지적능력의 소실)-질병의 말기; 연하곤란(삼키기 어려움)- 입안 또는 목구멍의 뒤에 모이는 침 및 음식물이 질식, 기침, 또는 침흘림을 유발; 다한증(과다한 땀 분비); 연액과다(과다한 침분비); 발성부전(부드럽고 속삭이는 소리); 실금(방광 및/또는 대장의 조절능력 소실); 및 정신사회학적 증상(불안증, 우울증, 고독); 및 지루(얼굴 및 머리피부 상의 비 늘 생성, 피부건조)를 포함한다.
환자가 PD 치료 효과가 있는지를 평가하기 위해, 환자의 증상을 정량적인 방법으로 조사할 것이다. 성공적인 치료에서, 환자 상태는 향상되거나(즉, 증상의 감소), 진행이 느려질(에: 환자의 상태의 안정화) 것이다. 환자의 뉴런을 또한 평가하여, 치료효과가 나타나는 환자는 산화적 손상(예: 자주, 일련의 MRI 연구에서 자기공명영상장치(MRI)를 이용한 검사 및 치료 전과 치료 후의 그 결과의 비교), 프리시냅틱 또는 포스트시냅틱 도파민 분비 말단의 결핍을 입증하는 SPECT 또는 PET 영상 기술로부터 뉴런의 보호를 나타낼 것이다.
추체외로 신경학적 손상의 정량을 위한 수많은 표준적인 등급 크기단위가 있다. 가장 완전하고 입증된 크기단위는 UPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale)이다. 그것은 6 개의 섹션으로 나뉜다. 파트 Ⅲ는 운동 기능의 신체적 검사의 결과에 해당하며, 구 "Columbia Scale"에 기초한다.
파킨슨병의 증상은 뇌의 흑색질의 변화를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제를, 다른 파킨슨병 약물 또는 치료와 함께 투여함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 사핀아미드를 다른 종류의 조합하여 사용할 경우 예상치 못한 상승효과가 이루어진다는 것을 발견하였다. 증상의 개선 및 질병 진행의 지연이 단일 종류의 약물 단독으로 치료한 환자에 비해 약물의 조합으로 치료한 환자에서 더욱 명백하다. 사핀아미드의 다른 PD 약물과의 복합투여에 의한 예상치못한 상승효과는 신규 PD 치료로서 이러한 복합요법의 사용을 위한 과학적인 근거를 제공한다.
일 구현예에서, 파킨슨병을 갖는 개체에게 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 파킨슨병 약물을 상기 파킨슨병의 증상이 치료되거나 적어도 부분적으로 경감되도록 투여하는 파킨슨병 치료하는 방법을 개시한다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 파킨슨병 약물은 약제학적 조성물의 일부 또는 복합요법의 일부로서 투여할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 복합요법을 환자를 치료하기 위해 투여할 경우, 예를 들어 치료가 필수적인지를 결정하기 위해 환자를 진단한다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제와 파킨슨병 약물의 양은 전형적으로 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과가 있다.
본 명세서에 개시된 파킨슨병의 치료방법은 파킨슨병의 증상을 치료하거나 증상이 적어도 부분적으로 감소하도록 하기 위해 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 그리고 도파민 작용제 및/또는 레보도파/PDI 및/또는 COMT 억제제, 및/또는 아만티딘의 투여를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 일 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 레보도파/PDI를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 또 다른 하나의 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 COMT 억제제를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 또 다른 하나의 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 또 다른 하나의 조합은 사핀아 미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 또 다른 하나의 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 도파민 작용제, 및 아만티딘을 포함한다.
본 발명에 따른 투여는 파킨슨병을 갖는 환자에 파킨슨병의 증상이 치료되거나 적어도 부분적으로 경감되도록 이루어진다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 PD 약물은 약제학적 조성물의 일부로서 또는 복합요법의 일부로서 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 복합요법을 환자를 치료하기 위해 투여할 경우, 예를 들어 치료가 필수적인지를 결정하기 위해 환자를 진단한다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제와 파킨슨병 약물의 양은 전형적으로 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과가 있다.
일 구현예에서, 파킨슨병을 갖는 개체에게 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제를 파킨슨병 약물을 상기 파킨슨병의 진행이 적어도 부분적으로 지연되도록 투여하는 파킨슨병 치료하는 방법을 개시한다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 파킨슨병 약물은 약제학적 조성물의 일부 또는 복합요법의 일부로서 투여할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 복합요법을 환자를 치료하기 위해 투여할 경우, 예를 들어 치료가 필수적인지를 결정하기 위해 환자를 진단한다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제와 파킨슨병 약물의 양은 전형적으로 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과가 있다.
본 명세서에 개시된 파킨슨병의 치료방법은 파킨슨병의 진행이 적어도 부분적으로 지연되도록 하기 위해 파킨슨병 환자에게 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 그리고 도파민 작용제 및/또는 레보도파/PDI 및/또는 COMT 억제제, 및/또는 아만티딘의 투여를 포함한다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 PD 약물(들)은 약제학적 조성물의 일부로서 또는 복합요법의 일부로서 투여될 수 있다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제와 PD 약물(들)의 양은 전형적으로 PD의 진행을 지연시키고 증상의 안정화 관찰을 가능하게 하는데 효과가 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 일 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 레보도파/PDI를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 또 다른 하나의 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 COMT 억제제를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 또 다른 하나의 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 또 다른 하나의 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 또 다른 하나의 조합은 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 도파민 작용제, 및 아만티딘을 포함한다.
본 발명에 따른 투여는 파킨슨병을 갖는 환자에 파킨슨병의 증상이 치료되거 나 적어도 부분적으로 경감되도록 이루어진다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 PD 약물(들)은 약제학적 조성물의 일부로서 또는 복합요법의 일부로서 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 복합요법을 환자를 치료하기 위해 투여할 경우, 예를 들어 치료가 필수적인지를 결정하기 위해 환자를 진단한다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제와 파킨슨병 약물(들)의 양은 전형적으로 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과가 있다.
사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체)는 일반적으로 약 1 내지 약 700 mg/일, 바람직하게는 약 10 내지 300 mg/일, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 70 또는 80 또는 150 또는 200 또는 300 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체)는 일반적으로 약 0.1 내지 5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 브로모크립틴은 0.5 내지 80 mg/일/환자; 카베르골린은 0.1 내지 50 mg/일/환자; 디하이드로에르고크립틴은 1 내지 120 mg/일/환자; 리수라이드는 0.01 내지 20 mg/일/환자; 페르골라이드는 0.1 내지 20 mg/일/환자; 아포몰핀은 1 내지 200 mg/일/환자; 프라미펙솔은 0.1 내지 20 mg/일/환자; 로피니롤은 0.1 내지 50 mg/일/환자; 톨카폰은 10 내지 600 mg/일/환자; 엔타카폰은 10 내지 600 mg/일/환자; 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®)는 각각 20 내지 2000 mg/일/환자 및 10 내지 300 mg/일/환자; 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®)은 각각 40 내지 2400 mg/일/환자 및 10 내지 200 mg/일/환자; 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR ®)는 각각 50 내지 1500 mg/일/환자 및 10 내지 200 mg/일/환자; 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)는 각각 50 내지 1500 mg/일/환자 및 10 내지 200 mg/일/환자; L-도파 메틸 클로리데이트는 200 내지 800 mg/일/환자; 세레질린은 0.1 내지 50 mg/일/환자; 라사질린은 0.1 내지 10 mg/일/환자의 투여량으로 투여될 수 있고, 다른 MAO-B 억제제는 일반적으로 약 0.1 내지 약 50 mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mg/일으로 투여될 수 있으며; 아만티딘은 1 내지 2000 mg/일/환자의 투여량으로 투여될 수 있다.
모든 약물에 대해서, 투여량은 환자의 치료 및 건강 성공의 중요한 부분이다. PD 치료로서의 효능 정도는 특정 약물 조합에 의존한다. 모든 경우에, 특정 범위에서, 내과의사는 성, 나이, 체중, 병리학적 상태, 및 다른 파라미터에 따라 주어진 환자의 가장 바람직한 투여량을 결정해야 한다. 선택된 조합에 따라, 환자에게 투여되는 양은 특히 PD와 관련된 증상을 치료하고, 질병의 진행을 늦추고, 관찰되는 증상을 안정화하고, 또는 원하는 신경보호 효과를 생성하기에 효과적이어야 한다.
투여는 예를 들어, 병변 내 주사, 복강 내 주사, 근육 내 주사, 또는 정맥 내 주사; 주입; 또는 국소, 경피, 피하주사, 경비, 경구, 눈, 또는 귀를 통한 전달일 수 있다. 복합 투여에 특히 편리한 빈도는 하루 한번이다.
앞서 나타낸 바와 같이, 복합요법은 본 발명의 일부이다. 본 발명의 복합요법은 환자의 바람직한 PD 치료를 획득하기 위해 적절한 방법으로 투여할 수 있다. 이것이 이루어질 수 있는 방식은 환자를 "예비-치료"하여 사핀아미드의 효과를 획 득하기 위해 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제를 처방한 다음, 특정 치료방법의 일부로서 PD 약물(예: 레보도파/PDI(COMT 억제제 및/또는 아만티딘과 함께 또는 없이) 및/또는 도파민 작용제)을 처방하여, 치료제의 복합 작용의 이점을 제공하는 것이다.
본 발명의 복합요법은 이러한 치료제들의 투여, 즉 이러한 치료제들 중 2 개 이상을 실질적으로 동시에 투여하는 것뿐만 아니라 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 실질적인 동시 투여는 예를 들어, 개체에게 일정한 비율의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 및 예를 들어 도파민 작용제를 갖는 단일 캅셀, 환제, 또는 주사를 투여하는 것, 또는 단일 캅셀들 또는 주사들의 다중 투여에 의해 이루어질 수 있다. 상기한 바와 같이 복합요법의 구성성분은 동일한 경로 또는 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 사핀아미드는 경구로 투여되는 반면에, 다른 PD 약물은 근육 내 또는 피하 주사로 투여되거나; 모든 치료제들을 경구로 투여하거나 모든 치료제들을 정맥 내 주사로 투여할 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 중요하지 않은 것으로 여겨진다.
본 발명의 치료제들의 투여 및 복합요법은(둘 모두 또는 개별적으로) 경구, 국소, 피하주사, 근육주사, 또는 정맥 주사로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 동일한 포장 또는 별도의 포장중 어느 하나에 치료학적으로 유효한 용량의 PD 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 경감시키기 위한 약물(예: 레보도파/PDI, COMT-억제제, 도파민 작용제, 아만티딘, 및 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제) 및 그 사용법에 대한 지시사항을 포함하는 PD 환 자 치료용 키트에 관한 것이다.
일 측면에서, 키트는 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한, 치료학적 용량의 하나 이상의 PD 약물(들) 및 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 그리고 그 사용법에 대한 지시사항을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 키트는 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한, 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제 및 하나 이상의 도파민 작용제, 그리고 그 사용법에 대한 지시사항을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 키트는 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한, 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제 및 하나 이상의 레보도파/PDI 및/또는 COMT 억제제, 그리고 그 사용법에 대한 지시사항을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 키트는 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한, 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 하나 이상의 레보도파/PDI 및/또는 COMT 억제제 및/또는 아만티딘 및/또는 도파민 작용제, 그리고 그 사용법에 대한 지시사항을 포함한다.
본 발명은 또한 파킨슨병을 치료하는데 유효한 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 및 파킨슨병 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제 및/또는 레보도파/PDI 및/또는 도파민 작용제를 포함하며, COMT 억제제 및/또는 아만티딘과 같은 파킨슨병 약물을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 사 용될 수 있는 일 조합은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제 및 레보도파/PDI를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 조합은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 COMT 억제제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 조합은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 조합은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 및 도파민 작용제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 조합은 PD 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 치료학적 용량의 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제, 레보도파/PDI, COMT 억제제, 도파민 작용제, 및 아만티딘를 포함한다.
바람직하게는, 치료는 파킨슨병 증상이 의심되거나 관찰되는 한 계속되어야 한다.
약제학적 또는 약물학적 조성물의 제조는 본 발명의 개시의 측면에서 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있을 것이다. 전형적으로, 그러한 조성물은 액상 용액 또는 현탁제로서 주사제로서; 주사 전에 액체 중에서 용액 또는 현탁액을 제조하기에 적절한 정제로서; 경시성 캅셀로서; 리포점 제제로서; 또는 좌제, 크림제, 로션, 양치질약, 흡입제 등을 포함한 현재 사용되는 임의의 제형으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 복합요법은 여기에 기재된 바와 같이 안정화제, 담체, 및/또는 캅셀화 제제를 포함한 다양한 약제학적 부형제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에서 PD 환자에게 투여될 수 있다. "약제학적으로" 또는 "약제학적으로 허용 가능한"은 동물 또는 인간에게 적절하게 투여될 경우 부작용, 알레르기, 또는 기타 원치않는 반응을 생성하지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항생제 및 진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 의해 치료되는 개체는 포유류, 보다 바람직하게는 인간이다. 이러한 방법의 다음 특성 또는 적용은 그것이 비록 인간이 아닌 동물(예: 유인원, 원숭이, 개, 마우스 등)에게 적용될 수 있을지라도, 근본적으로 인간을 위해서 기재될 것이다. 인간 투여를 위해, 제제는 생물학 표준의 FDA가 요구하는 멸균, 발열원성, 일반적인 안정성, 및 순도 표준에 부합해야한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항생제 및 진균제, 등장화제 및 흡수지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성이 있는 성분의 그러한 매질 및 약제의 용도는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 임의의 종래의 매질 또는 약제가 활성성분과 적합하지 않은 경우를 제외하고는, 치료학적 조성물에서의 그 사용이 고려된다. 보충적인 활성성분은 또한 조성물에 통합될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염을 포함하며, 그러한 산 부가염은 무기산(예: 염산 또는 인산) 또는 유기산(예: 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등)과 함께 형성된다. 유리 카르복실기와 함께 형성된 염은 또한 무기 염기(예: 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 또는 페릭 하이드록시드) 및 유기염기(이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로케인 등)로부터 유래될 수 있다.
본 발명이 치료학적 또는 약제학적 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능한 매질에 용해되거나 분산되는, 복합요법의 유효한 양의 구성성분(들)을 포함할 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 매질 또는 담체는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항생제 및 진균제, 등장화제 및 흡수지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성이 있는 성분의 그러한 매질 및 약제의 용도는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 보충적인 활성성분은 또한 본 발명의 치료학적 조성물에 통합될 수 있다.
소정의 구현예에서, 활성 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 그러한 화합물은 화학적으로 디자인되거나 변경된 약물 및 리포좀 제제를 분해를 막기 위해 경시성 방출 캅셀 중에 포함시키는 것을 고려해 볼 수 있다.
경구 제제는 그러한 정상적으로 이용되는 부형제(예: 약제학적 수준의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트 등)를 포함한다. 이러한 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 환제, 캅셀제, 서방성 제제, 또는 산제의 형태를 갖는다.
소정의 한정된 구현예에서, 경구용 약제학적 조성물은 불활성 희석제 또는 흡수 가능한 식용 담체를 포함하거나, 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 식이의 음식과 함께 직접 봉입될 수 있다. 경구 치료용 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 통합되어, 섭취 가능한 정제, 버칼정, 트로키, 캅셀, 엘릭실제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변화할 수 있으며, 단위 제제 중량의 약 2 내지 75%, 바람직하게는 25-60% 범위일 수 있다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물에서의 활성성분의 양은 적절한 투여량이 획득되도록 하는 것이다.
정제, 트로키제, 환제, 캅셀제 등은 또한 결합제(예: 트라가칸트검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴); 부형제(예: 디칼슘 포스페이트); 붕해제(예: 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등); 활택제(예: 스테아린산 마그네슘); 및 감미제(예: 수크로오스, 락토오스, 또는 사카린)가 부가되거나, 방향제(예: 박하, 동록유, 체리향)가 부가될 수 있다. 투여 단위 제형이 캅셀일 경우, 그것은 상기 종류의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 또는 캅셀제는 쉘락, 설탕, 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 엘릭실 시럽제는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 색소, 체리 또는 오렌지 향과 같은 방향제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 복합요법은 비경구 투여를 위해 제제화 될 수 있으며, 예를 들어 정맥 내, 근육 내, 피하, 병변 내, 또는 복강을 통한 주사를 위한 제제 로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 활성성분 또는 원료를 함유하는 수용성 조성물의 제조는 본 발명의 개시의 측면에서 당업자에게 알려져 있을 것이다. 전형적으로 그러한 조성물은 액제 또는 현탁제 중 어느 하나로서 주사 가능한 형태로 제조될 수 있으며; 주사 전에 액체를 부가하여 액제 또는 현탁제를 제조하는데 사용하기에 적절한 고체 형태로 제조될 수 있으며; 제제는 또한 유화될 수 있다.
주사용으로 사용하기에 적절한 약제학적 형태는 멸균 수성 액제 또는 현탁제; 참기름, 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함한 제제; 및 멸균 주사용 액제 또는 현탁제의 즉각적인 제조를 위한 멸균 파우더를 포함한다. 모든 경우에, 제형은 멸균이어야 하고, 주사 가능성이 용이할 정도로 유동성을 띠어야 한다. 그것은 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존성이 있어야 한다.
수성 용액의 비경구적 투여를 위해, 예를 들어 액제는 필요할 경우 적절하게 완충성을 띠어야 하며, 액체 희석제는 첫째로 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장을 띠어야 한다. 이러한 특정 수성 액제는 정맥 내, 근육 내, 피하, 및 복강 내 투여에 적절하다. 이와 관련하여, 이용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 발명의 개시의 측면에서 당업자에게 알려져 있을 것이다. 유리 염기 또는 약리학적 활성 염으로서의 활성 화합물의 액제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 계면활성제와 함께 적절히 물 중에서 제조될 수 있다. 현탁제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 및 그들의 혼합물, 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물 증식을 예방하기 위해 보존제를 함유한다.
그러한 액제에 사용하기에 적절한 보존제로는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 치메로살 등이 있다. 적절한 완충제로는 붕산, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨, 붕산나트륨 및 붕산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 소듐 바이포스페이트 등을 pH 약 6 내지 8, 바람직하게는 pH 약 7 내지 7.5의 pH를 유지하는데 충분한 양으로 포함한다. 적절한 등장제는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 덱스트로오스, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌글리콜, 염화나트륨 등이며, 점안액과 등가인 염화나트륨 0.9 ±0.2% 범위가 되도록 사용된다. 적절한 항산화제 및 안정화제는 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설파이트, 티오유레아 등을 포함한다. 적절한 습윤제 및 정화제(clarifying agent)는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 282, 및 티록사폴을 포함한다. 적절한 점증제는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸프로필셀룰로오스, 라놀린, 메틸셀룰로오스, 바셀린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 포함한다.
다른 투여 방식에 적절한 추가적인 제제로는 좌제가 있다. 좌제의 경우, 종래의 결합제 및 담체가 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세라이드를 포함할 수 있고; 그러한 좌제가 활성성분을 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1% - 2% 범위로 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다.
제제화 시, 치료제는 약리학적으로 효과가 있는 양으로 제제의 제형에 적합한 방식으로 투여될 것이다. 제제는 용이하게 상기한 바와 같은 주사 가능한 액제 형태와 같은 다양한 투여 형태로 투여되지만, 약물 방출 캅셀 등이 또한 적용될 수 있다.
이러한 맥락에서, 투여되는 활성성분의 양 및 조성물의 부피는 치료되어야 할 숙주 동물에 의존한다. 투여에 필요한 활성 화합물의 정확한 양은 개업의의 판단에 따라 달라질 것이며, 개개인에 따라 특이적일 것이다.
활성성분을 분산시키는데 필요한 조성물의 최소 부피가 전형적으로 이용된다. 투여에 적절한 처방은 또한 달라질 수 있지만, 화합물을 초기에 투여하고, 그 결과를 모니터하고, 그런 다음 추가의 간격에서 제어된 투여량을 제공함으로써 전형적으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여의 경우에, 적절히 완충화된 필요하다면 등장 수용액을 제조하여 정맥, 근육, 피하, 또는 복강 내 투여에 이용될 것이다. 일 회 투여량은 등장 NaCl 용액 1 mL에 용해될 수 있고, 하이포데몰라이시스 유체 1000 mL에 부가되거나 제안된 주입 부위에 주사될 수 있다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 15th Edition, 1035-1038쪽 및 1570-1580쪽).
담체는 또한 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 그들의 적절한 혼합물, 및 식물유를 함유하는 용매 또는 현탁 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 이용함으로써, 분산의 경우에 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로 써 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 억제는 다양한 항생제 및 항진균제(예: 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔빈산, 치메로살 등)에 의해 유발할 수 있다. 많은 경우에, 등장화제(예: 설탕 또는 염화나트륨)를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연 약물을 조성물에서 사용함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여, 흡입 장치, 데포, 지방세포 내, 정맥 내, 설하로, 혀 주위로, 피하로, 직장으로, 또는 경피로, 또는 임의의 다른 의학적으로 허용가능한 수단으로 투여하기 위해, 그러나 바람직하게는 약물학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 상기 각각의 화합물과 혼합함으로써 경구용으로 제제화될 수 있다. 단일 또는 여러 번 투여 제형을 제조하기 위해 바람직한 담체 물질과 함께 조합될 수 있는 활성성분의 양은 그것이 필요한 숙주 및 각각의 투여방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간의 경구투여를 위한 제제는 총 조성물의 약 1 내지 99% 범위로 달라질 수 있는 적절한 양의 담체와 함께 활성성분(들) 약 0.01 mg 내지 500 mg을 함유할 수 있다. 경구로 투여되는 약물이 인체의 전신 순환으로 들어가기 전에, 그러한 약물들은 위장관 상부의 모세혈관으로 흡수되어 간문맥을 통해 간으로 수송될 수 있다. 효소 활성, 위장관액 또는 조직에서발견되는 pH, 음식의 동시다발적 흡수 및 그 이후의 교반은 약물을 불활성화하거나 약물의 용해를 방해하고, 그 결과 순응도를 떨어뜨리고 부작용의 위험을 증가시키고 실질적으로 약물의 효능을 감소시킨다. 본 발명의 변화하는 투여량 단위는 활성성분으로서 파킨슨병 약물과 함께 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제를 포함하며, 놀랍게도 효능의 증가 및 PD 진행의 억제를 나타내었다.
PD의 진행 억제 및/또는 질병을 치료하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 제형(들)에서 활성성분으로서 파킨슨병 약물과 함께 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제를 포함한다. 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 또는 MAO-B 억제제의 생물학적 반감기가 파킨슨병 약물의 그것과 다른 경우에, 약물들을 별도로 또는 혼합된 조성물로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며, 방출 제어형 조성물이 가장 짧은 생물학적 반감기를 갖는 활성 화합물(들)을 위해 이용될 수 있다. 택일적으로는, 가장 오랜 지속시간을 갖는 화합물의 신속한 방출 및 가장 짧은 지속시간을 갖는 화합물(들)의 지연된 방출을 가능하게 하는 정제 조성물이 이용될 수 있다. 본 명세서에 참고로 통합된 미국특허 6,500,867 참조.
단위 제형은 일반적으로 사핀아미드(또는 사핀아미드 유도체) 약 0.1, 0.5, 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0 내지 200 mg/kg/일 또는 파킨슨병 약물 약 0.1 내지 2000 mg을 함유할 것이다.
본 발명의 PD 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물은 예를 들어, 다음 방법에 따라 제조되는 대체적인 형태로 제공될 수 있다:
(1) 상기 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 등과 함께 당해 기술분야의 공지된 방법에 의해 선택적으로 혼합하여, 하나의 제형을 생성시킨다, (2) 각각의 화합물을 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 등과 함께 독립적으로 처리하여 독립적인 제형과 조합하여 사용하거나, 또는 (3) 각각의 화합물을 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 등과 함께 독립적으로 처리하여 독립적으로 제조된 제형을 세트로서 제공한다.
각각의 화합물을 독립적으로 처리하여 독립적으로 제조된 제형을 제조할 경우, 본 발명의 약제학적 조성물의 각각의 화합물은 한 환자 또는 예측되는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있으며, 각각의 화합물의 투여 용량 및 기간은 동일할 필요가 없다.
PD 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 정제, 미세 과립, 캅셀, 및 과립 등과 같이 경구로 환자에게 투여될 수 있는 임의의 모든 제형으로 제공될 수 있다. 바람직한 제형은 정제이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및/또는 제제 첨가제를 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 서방성 제형으로 제공될 수 있다. 제형은 트리글리세라이드, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 유성물질로 정제, 과립, 미세 과립, 캅셀 등을 코팅함으로써 제조될 수 있다.
사핀아미드
작용 기전, 독성학, 약물동태학, 및 대사에 대한 일반적이고 특이적인 약물학 연구를 포함한 사핀아미드의 전임상 연구에 의해 사핀아미드가 경련유발 효과를 갖는 증거는 없으며, 매우 큰 안전지수(safety index)를 갖고, 대부분의 전통적인 항전간제와 유사하거나 그보다 우수한 효능을 갖고 넓은 스펙트럼의 항경련 활성을 갖는다는 것이 입증되었다(Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809- 813, 2001).
설치류에서, 사핀아미드의 투여가, 파킨슨 발생능을 갖는 외인성의 메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)의 투여 전에 이루어질 경우, 신선조체 도파민 고갈을 예방한다. 더욱이, 동일한 모델에서 독소를 투여한 지 4 시간 후에 투여할 경우, 모든 MPTP가 MPP+(1-메틸-4-페닐피리딘)로 전환되는 시점에, 사핀아미드는 흑질 뉴런의 사멸을 예방할 수 있다. 효과가 점차적으로 소실되는 동물모델에서, 사핀아미드는 28 일간의 계속적인 치료 후에 감소되는 L-도파에 대한 반응에서 운동효과의 효능 및 지속시간을 회복시킨다. 사핀아미드를 12주간 매일 투여한 후의 영장류에서의 독성연구에서, 증가된 교체(turnover)를 갖는 신선조체 도파민의 현저한 증가가 나타났다(Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6)d: 809-813, 2001).
71명의 건강한 지원자를 대상으로 한 I상 임상연구 결과, 10 mg/kg의 단일 투여량 또는 7 일간의 5 mg/kg/일의 반복적인 투여량은 어떠한 임상적으로 관련된 부작용도 생성시키지 않았다. 전반적으로, 약물은 객관적인 독성 표시가 없었으며 단지 소수 피검자의 불평만 있었을 뿐 매우 내약성이 좋았다(well tolerated). 티라민 압력 테스트는 8 명의 건강한 지원자를 대상으로 수행하였다. BP를 30 mm Hg만큼 올리기 위해, 사핀아미드 2.0 mg/kg의 양으로 투여한 후가 플라시보에 비해 동등 이상의 i.v. 티라민이 필요하였으며, "치즈 효과", 즉 오래된 치즈, 몇몇 와인, 이스트, 콩, 닭의 간, 및 청어와 같은 티라민-함유 식품으로부터의 티라민의 뉴런 흡수에 의해 유발되는 위험한 고혈압 작용이 없는 것으로 입증되었다(Chazot PL, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6):809-813, 2001).
사핀아미드 Ⅱ상
MAO-B 억제제인 사핀아미드의 효능 및 안정성을 조사하기 위한 Ⅱ상 투여량 발견, 이중 맹검, 플라시보 대조군 연구는 특발성 조기 파킨슨병 환자를 대상으로 수행하였다. 이 임상연구의 목적은 드 노보(de novo) 파킨슨 환자 또는 안정적인 투여량으로 단일 도파민 작용제로 치료받는 파킨슨 환자에서 서로 다른 두 가지의 투여량(0.5 mg/kg 및 1.0 mg/kg)으로 경구로 투여되는 사핀아미드의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다. 이것은 투여량 발견, 이중 맹검, 플라시보 대조군, 랜덤화, 여러 센터(multicenter), 여러 국가, 12-주 시험을 하였으며, 단일 요법 또는 보조제 요법으로서의 두 가지 용량의 사핀아미드 vs. 플라시보를 단일 도파민 작용제와 비교하였다.
계획한 환자의 수는 150 명이었으며(그룹당 환자 50 명); 스크린된 환자의 수는 196명이었고; 랜덤화된 환자의 수는 172 명이었고; 플라시보를 투여받은 환자의 수는 58 명이었고; 사핀아미드 0.5 mg/kg을 투여받은 환자의 수는 57 명이었으며; 사핀아미드 1.0 mg/kg을 투여받은 환자의 수는 57 명이었다.
분석된 안전성 그룹: 168 명; 플라시보: 56명; 사핀아미드 0.5 mg/kg: 56명; 사핀아미드 1.0 mg/kg: 56 명; ITT 그룹:167명; 플라시보: 56 명; 사핀아미드 0.5 mg/kg: 55 명; 사핀아미드 1.0 mg/kg: 56 명; PP 그룹: 156 명; 플라시보: 51 명; 사핀아미드 0.5 mg/kg: 54 명; 사핀아미드 1.0 mg/kg: 51 명.
선택된 환자들은 코카서스 남성 또는 여성 외래환자였으며; 30 내지 72 세였고; 비흡연자였으며; 대부분 5 년간, Hoehn 및 Yahr 단계 I-Ⅱ로 병을 앓아온 특발성 파킨슨병 환자였으며; 임의의 파킨슨 약물로 치료받은 적이 없거나, 스크리닝 방문 전에 4 주 미만동안 레보도파(+ 디카르복실라제 억제제) 또는 단일 도파민 작용제로 치료받은 환자로서 정의되는, L-도파 또는 아포몰핀에 반응하는 드 노보(de novo) 환자였으며; 문서로 동의를 제공한 환자였다.
투여방법은 경구로 하루 한번 하였으며; 치료지속시간은 12 주로 하였다. 이러한 연구에서 주요 효능의 변수는 기저선(방문 2) 및 연구의 종결(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 UPDRS(United Parkinson's Disease Rating Scale) 섹션 Ⅲ 스코어에서 30% 이상의 향상으로 정의되는 반응을 갖는 것으로 여겨지는 환자의 비율이었다.
이차 기준은 기저선(방문 2)과 방문 5 및 방문 7 간의 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어에서 30% 이상의 향상을 갖는 환자의 백분율; 기저선(방문 2)과 방문 5, 방문 7, 및 연구의 종결(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 UPDRS 섹션 Ⅱ 및 Ⅲ 스코어의 변화; 연과 과정 동안 연구자에 의한 CGI(Clinical Global Impression); 스크리닝(방문 1) 및 연구의 종결(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 HAMD(Hamilton rating scale for depression)의 변화를 포함하였다.
안전성을 부작용, 바이털 사인, 12-리드 EGC, 및 임상적 실험 변수로 모니터 하였다.
통계학적 방법:
ITT 그룹
ITT(Intent-to-Treat) 그룹은 연구 약물을 1회 이상 투여받고 치료 후 하나 이상의 UPDRS 섹션 Ⅲ 평가가 가능한 모든 랜덤화된 환자로서 정의하였다.
ITT 그룹에 기초한 분석은 주요 분석으로서 간주하였으며, 안전성 파라미터를 제외한 모든 파라미터에 대해 수행하였다.
각각의 프로토콜 그룹(Per-Protocol Cohort)
PP 그룹(per-protocol cohort)는 주요 프로토콜을 파괴하지 않고 연구를 끝마친 모든 환자로서 정의되었다. PP 그룹으로부터의 배제를 유발하지 않는 소수 파괴는 데이터 세정 후 맹검 리뷰 미팅동안 정의되었다. 효능의 결여 및 부작용 발현으로 인한 낙오자는 PP 그룹으로부터 배제되었다.
PP 분석은 주요 효능 파라미터, 데모그래피 데이터, 및 분석 계획에서 정해진 가장 중요한 기저선 특징에 대해 수행하였다.
안전성 그룹
안전성(S) 그룹은 연구 약물을 1 회 투여량 투여받고 투여 후 적어도 하나의 안전성 평가를 받은 모든 환자로서 정의하였다. 환자들은 랜덤화된 연구 약물 그룹으로 배정되었다.
안전성 그룹에 기초한 분석은 안전성 파라미터, 데모그래피 데이터, 및 분석 계획에서 정해진 가장 중요한 기저선 특징에 대해 수행하였다.
데모그래피 데이터(나이, 성별, 인종 등), 기저선 환자 특징, 과거 병력, 및 합병증을 치료그룹들 간의 차이 및 연구그룹들 간의 차이를 평가하고 연구집단을 하나로서 특징화 하기 위해 치료군 별로 정리하였다.
주요 효능의 변수는 기저선(방문 2) 및 연구의 종결(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어에서 30% 이상 향상된 환자의 백분율 이었다. 치료군들 간의 비교를, 기저선에서의 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어, 환자의 치료 역사(드 노보, 단일 도파민 작용제, 우선 파킨슨 약물 치료 이후의 단일 도파민 작용제), 및 국가를 고려한 로지스틱 회귀 분석을 이용하여 ITT 분석 그룹(주요 분석)에서 수행하였다. 통계학적으로 유의적(p<0.05)인 결과의 경우에, 치료군 간의 추가적인 페어와이즈(pair-wise) 비교를 동일한 통계학적 모델을 이용하여 수행하였다.
이차 효능 변수들은 기저선(방문 2)과 방문 5 및 방문 7 간의 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어에서 30% 이상의 향상을 갖는 환자의 백분율; 기저선(방문 2)과 방문 5, 방문 7, 및 연구의 종결(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 UPDRS 섹션 Ⅱ 및 Ⅲ 스코어의 변화; 연구과정 동안 연구자에 의한 CGI; 그리고 스크리닝(방문 1) 및 연구의 종결(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 HAMD의 변화를 포함하였다.
방문 5 및 7에서 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어가 30% 이상 향상된 환자의 백분율은 주요 효능 변수와 동일한 방법을 이용하여 분석하였다.
기저선(방문 2)과 추가의 방문 간의 UPDRS 섹션 Ⅱ 및 Ⅲ 스코어의 변화뿐만 아니라 기저선(방문 2) 및 최종 방문(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 HAMD의 변화를 Kruskal-Wallis 방법을 이용하여 그룹 간의 차이에 대해 평가하였다. UPDRS 및 HAMD 스코어의 변화에 대한 데이터 분포의 정규성을 Shapiro-Wilk 시험을 이용 하여 평가하였다. 연구 수행 동안의 CGI에 대한 치료 차이를 Fisher's 정확한 시험을 이용하여 평가하였다.
부작용의 발생은 신체 시스템에 대해, 그리고 바람직한 기간에 대해 전체적으로 평가하였다.
기저선(방문 2)에서의 바이털 사인 측정을 Kruskal-Wallis 시험을 이용하여 추가의 방문과 비교하였다. 모든 다른 안전성 변수를 설명으로 분석하였다.
효능 결과:
기저선(방문 2) 및 연구의 종결(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어가 30% 이상 향상된 환자의 백분율 및 주요 효능 변수의 통계학적 분석의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112005057149588-PCT00002
최종 방문에서, 반응자 비율은 플라시보 그룹에서보다 사핀아미드 그룹에서 더 높았다. 사핀아미드 그룹 내에서, 더 높은 투여량은 더 낮은 투여량에서보다 더 높은 반응자 비율을 나타내었다.
통계학적으로 유의적인 차이가 사핀아미드 1.0 mg/kg 그룹 및 플라시보 그룹 간에 기저선(방문 2) 및 연구의 종결(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어가 30% 이상 향상된 환자의 백분율에 대해서 관찰되었다. 따라서, 사핀아미드 1.0 mg/kg의 플라시보에 대한 우수성이 이러한 연구에서 주요 효능 변수의 분석에 의해 나타났다. 사핀아미드 0.5 mg/kg 및 플라시보 간의 주요 효능 변수에 대해 관찰된 차이는 통계학적으로 유의성이 있지 않았다. PP 그룹의 결과는 ITT 분석과 일치하였다.
이차 효능 변수에서, 차이(p=0.049, Fisher's 정확한 시험)가 사핀아미드 0.5 mg/kg 그룹에서의 더 나은 결과로 인하여, 기저선(방문 2) 및 방문 6 간의 CGI부분의 변화와 관련하여 치료군 간에 관찰되었다. 환자의 치료 역사(드-노보, 단일 도파민 작용제 단독, 및 단일 도파민 작용제 및 그 이전의 파킨슨병 치료)에 의한 제 1의 3 개의 서브그룹 분석은, 최종 방문에서 드 노보 환자의 서브그룹(플라시보: 22.7%, 0.5 mg 사핀아미드: 22.7%, 1.0 mg 사핀아미드: 22.7%) 내에서의 치료군들 간에, 기저선(방문 2) 및 최종 방문(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어에서 30% 이상의 향상으로 정의되는 반응자 비율에 있어서 어떠한 차이도 없는 것으로 나타났다. 단일 도파민 작용제 단독을 투여받은 환자(플라시보: 25.0%, 0.5 mg 사핀아미드: 33.3%, 1.0 mg 사핀아미드: 50.0%) 또는 도파민 작용제와 그 이전의 파킨슨병 치료를 함께 받은 환자(플라시보: 14.3%, 0.5 mg 사핀아미드: 40.0%, 1.0 mg 사핀아미드: 43.8%) 중에서, 반응자 비율은 플라시보 그룹에서보다 사핀아미드 그룹에서 더 높은 경향이 있다. 단일 도파민 작용제를 투여받은 환자에서, 더 높은 사핀아미드 투여량은 더 낮은 사핀아미드 투여량에 비해 더 높은 반응자 비율을 나타내었다. 더 이른 방문에서, 반응자 비율은 플라시보 그룹에서보다 사핀아미드 그룹에서 더 높은 경향이 있다. 모든 치료군을 포함하는 로지스틱 회귀 모델은 최종 방문에서 세 가지 치료군들 간에 반응자 비율의 차이를 나타내지 않았다(p≥0.05, 로지스틱 회귀분석). 그러나, 그 연구는 서브그룹에서 치료군의 환자의 수가 작기 때문에 이러한 종류의 서브그룹 분석에 대해서는 강력하지 않았다. 임의의 서브그룹에서 기저선(방문 2)과 방문 5, 7, 및 최종 방문 간의 UDPRS 섹션 Ⅲ 스코어의 변화(p≥0.05, Kruskal-Wallis 시험)에 관하여, 치료군들 간에 차이가 없었다.
환자의 치료역사에 의한 추가적인 두 개의 서브그룹 분석(드-노보 vs. 단일 도파민 작용제)은 일반적으로 제 1 서브그룹 분석과 유사한 결과를 나타내었다. 그러나, 제 2 서브그룹 분석에서, 모든 치료군을 포함한 로지스틱 회귀분석은, 단일 도파민 작용제 환자의 서브그룹에서의 최종방문에서의 반응자 비율에 대해, 사핀아미드 1.0 mg/kg 및 플라시보 간에 통계학적으로 유의적인 차이를 나타내었다(p=0.024). 단일 도파민 작용제 서브그룹에서 사핀아미드 0.5 mg/kg 및 플라시보 간에 또는 드 노보 서브그룹에서의 3 가지 치료군들 간에 반응자 비율에 있어서 관련된 차이가 없었다. 본질적으로는, 드 노보 환자(즉, 플라시보 또는 사핀아미드 단독 중 어느 하나를 투여받은 환자)에서 3 가지 연구에서 반응자 비율의 차이가 없었지만; 안정적인 도파민 작용제 치료를 받은 반응자 비율이 플라시보 그룹에서는 20.6%, 사핀아미드 0.5 mg/kg 그룹에서는 36.4%, 그리고 사핀아미드 1.0 mg/kg 에서는 플라시보의 2 배 이상(47.1%)를 나타내었다.
Figure 112005057149588-PCT00003
안전성 결과:
치료군 간의 차이는 부작용을 갖는 환자의 백분율에서 나타났으며, 그 차이는 사핀아미드 0.5 mg/kg(환자의 37.5%) 및 사핀아미드 1.0 mg/kg(환자의 32.1%)에서보다 플라시보 그룹(환자의 50.0%) 에서 더 높았다. 환자들 대부분은 종종 플라시보 그룹(현기증: 환자의 5.4%) 및 사핀아미드 0.5 mg/kg 그룹(악화된 떨림: 환자의 3.6%)에서 신경계 이상을 겪은 반면에, 사핀아미드 1.0 mg/kg 그룹에서는 위장관계 질환(오심: 환자의 3.6%)이 가장 자주 보고되었다. 대부분의 부작용은 경증이었다. 사핀아미드 0.5 mg/kg 그룹(환자의 12.5%) 및 사핀아미드 1.0 mg/kg 그룹(환자의 10.7%)에 비해 플라시보 그룹(환자의 25.0%)에서 보다 관련이 깊은 부작용이 보고되었다. 이러한 연구에서 사망은 전혀 보고되지 않았다. 사핀아미드 0.5 mg/kg 그룹에서의 2 명의 환자(심방세동, 임신) 및 사핀아미드 1.0 mg/kg 그룹에서의 한 병의 환자(중중 근무력증)는 심각한 부작용을 겪었다.
이러한 심각한 부작용 모두(심방세동, 임산, 중증 근무력증)는 연구약물과 관련이 없는 것으로 평가되었다. 두 명의 환자는 심각한 부작용 발생(심방세동, 중증 근무력증) 때문에 배제되었다. 플라시보 그룹에서의 추가의 2명의 환자(복통, 현기증/착란) 및 사핀아미드 0.5 mg/kg 그룹에서의 3 명의 환자(환각/야뇨증, 현기증, 악화된 떨림)는 심각하지 않은 부작용 발생으로 인해 연구에서 배제되었다. 기저선(방문 2) 및 방문 6 간에, 뿐만 아니라 기저선(방문 2) 및 최종 방문(p= 0.037, Kruskal-Wallis 시험) 간에, 심장박동율의 변화(p = 0.020)의 차이가 치료군들간에 관찰되었다. 사핀아미드 1.0 mg/kg 그룹에서, 평균 심장 박동율은 기저선으로부터 최종 방문 시 증가한 반면에, 다른 치료군들 간에는 감소가 관찰되었다. 전체적으로, 다른 바이털 사인, ECG 기록, 및 실험 파라미터에 대해서 뚜렷한 차이가 관찰되지 않았다. 따라서, 이러한 연구 동안 어떠한 안전성 염려에 대해서도 제기되지 않았다.
이러한 연구에서, 플라시보에 대한 사핀아미드 1.0 mg/kg의 우수성은, 주요 효능 파라미터인, 기저선(방문 2) 및 최종방문(방문 9 또는 조기 연구 종결) 간의 UPDRS 섹션 Ⅲ 스코어가 30% 이상 향상된 환자의 백분율에서 입증되었다. 전체적인 집단에서 나타난 반응자 비율의 향상은 단일 도파민 작용제로 치료받은 환자 서브그룹에서 사핀아미드의 누적 효과 때문인 것으로 보여진다. 부작용을 갖는 환자의 비율은 플라시보 그룹에서보다 사핀아미드 그룹에서 더 낮았다. 연구 동안 측정된 실험실 파라미터, 바이털 사인, 및 ECG 기록의 결과와 관련하여 안정성 염려가 전혀 없었다.

Claims (56)

  1. 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제를 포함하는 제 1 조성물 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 포함하는 제 2 조성물을 상기 환자의 파킨슨병의 치료에 효과적인 양만큼 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병의 치료방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 조성물은 사핀아미드인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 1 조성물은 사핀아미드 유도체인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 사핀아미드 유도체는
    (S)-2-(4-벤질옥시-벤질아미노)-프로피온아미드;
    2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-펜에틸]-아미노-아세트아미드;
    2-{[4-(3-클로로-벤질옥시)-벤질]-메틸아미노}-아세트아미드;
    2-(4-(3-클로로-벤질옥시)-벤질아미노)-아세트아미드;
    (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    (R)-(-)-2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]-옥시벤질}-아미노-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드; 및
    2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 1 조성물은 MAO-B 억제제인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 제 1 조성물은 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 두 가지의 파킨슨병 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 세 가지의 파킨슨병 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 네 가지의 파킨슨병 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 하나의 도파민 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 도파민 작용제는 브로모크립틴, 카베르골린, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 및 프라미펙솔로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 레보도파/PDI를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 레보도파/PDI는 레보도파 및 카르비도파(SINEMET®), 레보도파 및 방출제어형 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 및 벤세라자이드(MADOPAR®), 레보도파 및 방출제어형 벤세라자이드(MADOPAR-HBS)로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제는 톨카폰 또는 엔타카폰인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 아만티딘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 조성물의 양 및 상기 제 2 조성물의 양은 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  19. 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 사핀아미드 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자의 파킨슨병의 치료에 효과적인 양만큼 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병의 치료방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 사핀아미드 및 상기 적어도 하나의 파킨슨병 약물의 양은 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과적인 것을 특 징으로 하는 치료방법.
  21. 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 사핀아미드 유도체 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자의 파킨슨병의 치료에 효과적인 양만큼 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병의 치료방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 사핀아미드 유도체 및 상기 적어도 하나의 파킨슨병 약물의 양은 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  23. 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 MAO-B 억제제 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자의 파킨슨병의 치료에 효과적인 양만큼 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병의 치료방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 MAO-B 억제제 및 상기 적어도 하나의 파킨슨병 약물의 양은 증상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 도파민 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 도파민 작용제는 브로모크립틴, 페르골라이드, 로피니롤, 프라미펙솔, 리수라이드, 카베르골린, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 및 디하이드로에르고크립틴으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  27. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 레보도파/PDI를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  28. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  29. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 아만티딘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  30. 파킨슨병을 갖는 개체에게 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제를 포함하는 제 1 조성물 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 포함하는 제 2 조성물을 상기 파킨슨병이 치료되거나 적어도 부분적으로 경감되도록 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 치료를 위한 복합요법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 제 1 조성물은 사핀아미드인 것을 특징으로 하는 복합요법.
  32. 제 30 항에 있어서, 상기 제 1 조성물은 사핀아미드 유도체인 것을 특징으로 하는 복합요법.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 제 1 조성물은 MAO-B 억제제인 것을 특징으로 하는 복합요법.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 제 1 조성물은 세레질린, 라사질린, 라자베마이드, 및 카록사존으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  35. 제 30 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 두 가지의 파킨슨병 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  36. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 세 가지의 파킨슨병 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  37. 제 30 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 네 가지의 파킨슨병 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  38. 제 30 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 적어도 하나의 도파민 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 도파민 작용제는 브로모크립틴, 카베르골린, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 아포몰핀, 수마니롤, 로티고틴, 탈리펙솔, 디하이드로에르고크립틴, 및 프라미펙솔로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  40. 제 30 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 레보도파/PDI를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  41. 제 30 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  42. 제 30 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 아만티딘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  43. 제 30 항에 있어서, 상기 제 1 조성물의 양 및 상기 제 2 조성물의 양은 증 상을 감소시키고 증상 감소의 관찰을 가능하게 하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 복합요법.
  44. 제 31 항에 있어서, 상기 사핀아미드는 약 0.5 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  45. 제 31 항에 있어서, 상기 사핀아미드는 약 1 mg/kg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 복합요법.
  46. 동일한 용기 또는 분리된 용기 내에, 치료학적으로 유효한 용량의, 파킨슨병을 치료하거나 파킨슨병의 증상을 적어도 부분적으로 경감시키기 위한, 사핀아미드, 사핀아미드 유도체, 또는 MAO-B 억제제를 포함하는 제 1 조성물 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 포함하는 제 2 조성물을 포함하고, 그리고 그 사용법에 대한 지시사항을 포함하는 파킨슨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 키트.
  47. 제 46 항에 있어서, 파킨슨병을 치료하기 위한 상기 제 2 조성물은 도파민 작용제, 레보도파/PDI, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제, 및 아만티딘 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  48. 사핀아미드 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 파킨슨병 환자에서 파킨슨병 을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 약제학적 조성물.
  49. 사핀아미드 유도체 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 파킨슨병 환자에서 파킨슨병을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 약제학적 조성물.
  50. MAO-B 억제제 및 적어도 하나의 파킨슨병 약물을 파킨슨병 환자에서 파킨슨병을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 약제학적 조성물.
  51. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 도파민 작용제, 레보도파/PDI, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제, 및 아만티딘 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  52. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 도파민 작용제를 파킨슨병을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  53. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 레보도파/PDI를 파킨슨병을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  54. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 레보도파/PDI 및 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제를 파킨슨병을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  55. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 레보도파/PDI, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제, 및 도파민 작용제를 파킨슨병을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  56. 제 48 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 파킨슨병 약물은 레보도파/PDI, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제, 도파민 작용제, 및 아만티딘을 파킨슨병을 치료하는데 유효한 양만큼 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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