ES2454272T3 - Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica en forma combinada que comprende safinamida como un primer agente y un agonista de la dopamina como un segundo agente, para usar en el tratamiento de síntomas secundarios y psicosociales de la enfermedad de Parkinson.

Description

Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a nuevas composiciones y métodos de tratamiento de los síntomas secundarios y psicosociales de la enfermedad de Parkinson. Más específicamente, la invención se refiere a métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante la administración de safinamida, y un agonista de la dopamina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Parkinson (EP) afecta actualmente a aproximadamente 10 millones de personas en todo el mundo. La EP es una degeneración sumamente específica de las células que contienen dopamina de la sustancia negra del mesencéfalo. La degeneración de la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson provoca una deficiencia de dopamina en el cuerpo estriado. Es posible un manejo eficaz de un paciente con EP en los primeros 5-7 años de tratamiento, tiempo tras el cual se producen una serie de complicaciones a menudo debilitantes, denominadas conjuntamente fluctuaciones motoras tardías (FMT) (Marsden y Parkes, Lancet II: 345-349, 1997). Se cree que el tratamiento con levodopa, o L-dopa, el fármaco antiparkinsoniano más eficaz, puede facilitar o incluso promover la aparición de FMT. Se emplean agonistas de dopamina como tratamiento alternativo, pero no ofrecen el mismo grado de alivio sintomático a los pacientes que el que ofrece la L-dopa (Chase, Drugs, 55 (supl. 1): 1-9, 1998).
Los tratamientos sintomáticos mejoran los signos y síntomas sin afectar al estado patológico subyacente. La levodopa (ácido (-)-L-alfa-amino-beta-(3,4-dihidroxibenceno)propanoico) aumenta la concentración de dopamina en el cuerpo estriado, especialmente cuando se inhibe su metabolismo periférico mediante un inhibidor de la descarboxilasa periférica (IDP). El tratamiento con levodopa/IDP se usa ampliamente para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson, tal como combinaciones con levodopa, con carbidopa (ácido (-)-L-alfa-hidrazino-alfa-metil-beta-(3,4dihidroxibenceno)propanoico monohidratado), tal como SINEMET®; levodopa y carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa y benserazida (MADOPAR®, Prolopa), levodopa más benserazida de liberación controlada (N-(2,3,4-trihidroxibenzil)-hidrazida del ácido 2-amino-3-hidroxi-propiónico), MADOPAR-HBS.
Los inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa) potencian el tratamiento con levodopa ya que inhiben el metabolismo de la levodopa, potenciando su biodisponibilidad y haciendo de ese modo que esté disponible más fármaco en la hendidura sináptica durante un periodo de tiempo más largo. Los ejemplos de inhibidores de la COMT incluyen tolcapona (3,4-dihidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona) y entacapona ((E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)N,N-dietil-2-propenamida).
Los agonistas de dopamina proporcionan un beneficio sintomático estimulando directamente los receptores de dopamina del cuerpo estriado post-sinápticos. Los ejemplos incluyen bromocriptina ((5a)-2-bromo-12’-hidroxi-2’-(1metiletil)-5’-(2-metilpropil)ergotaman-3’,6’,18-triona), pergolida (8B-[(metiltio)metil]-6-propilergolina), ropinirol (4-[2(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona), pramipexol ((S)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6-benzotiazoldiamina), lisurida (N’-[(8a)-9,10-didehidro-6-metilergolin-8-il]-N,N-dietilurea), cabergolina ((81)-N-[3-(dimetilamino)propil]-N[(etilamino)carbonil]-6-(2-propenil)ergolina-8-carboxamida), apomorfina ((6aR)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4Hdibenzo[de,g]quinolin-10,11-diol), sumanirol (5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo{4,5,1-ij}quinolin-2(1H)-ona), rotigotina ((-)(S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol), talipexol (5,6,7,8-tetrahidro-6-(2-propenil)-4Htiazolo[4,5-d]azepin-2-amina) y dihidroergocriptina (ergotaman-3’,6’,18-triona-9,10-dihidro-12’-hidro-2’-metil-5’fenilmetil)(5’a)). Los agonistas de dopamina son eficaces como monoterapia temprana en el transcurso de la enfermedad de Parkinson y como coadyuvante para la levodopa en estadios más avanzados. A diferencia de la levodopa, los agonistas de dopamina estimulan directamente los receptores de dopamina post-sinápticos. No experimentan metabolismo oxidativo y se piensa que no aceleran el proceso de la enfermedad. De hecho, se encontró que animales alimentados con una dieta que incluía pergolida experimentaban menos pérdida de neuronas dopaminérgicas relacionada con la edad.
La amantidina (1-aminotriciclo(3,3,1,13,7)decano) es un agente antiviral del que se descubrió por casualidad que tenía actividad antiparkinsoniana. Su mecanismo de acción en la EP no se ha establecido, pero se cree originalmente que funciona aumentando la liberación de dopamina (Bailey et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 216: 246-262, 1975). Los pacientes que reciben amantidina o bien como monoterapia o bien en combinación con levodopa muestran una mejora en la acinesia, la rigidez y el temblor (Mann et al., Neurology, 21: 958-962, 1971; y Parkes et al., Lancet, 21: 1083-1086, 1971).
Otros medicamentos usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen inhibidores de la MAO-B. La inhibición del metabolismo de la L-dopa a través de la inactivación de la monoaminooxidasa de tipo B (MAO-B) es un medio eficaz de potenciación de la eficacia tanto de la dopamina endógena residual como de la derivada exógenamente de su precursor, L-dopa (Youdim y Finberg, Biochem Pharmacol. 41: 155-162, 1991). La selegilina (metil-(1-metil-2-feniletil)-prop-2-inil-amina) es un inhibidor de la MAO-B. Existen pruebas de que el tratamiento con selegilina puede ralentizar la evolución patogénica en la EP bloqueando la formación de radicales libres derivados del metabolismo oxidativo de la dopamina (Heikkila et al., Nature 311: 467-469, 1984; Mytilineou et al., J Neurochem., 68: 33-39, 1997). Otro inhibidor de la MAO-B en desarrollo es la rasagilina (N-propargil-1-(R)aminoindano, TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.). Otros ejemplos de inhibidores de la MAO B incluyen lazabemida (N-(2-aminoetil)-5-cloro-2piridincarboxamida) y caroxazona (2-oxo-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)acetamida).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento inesperado de que la combinación de safinamida, un agonista de la dopamina y proporciona un tratamiento más eficaz de los síntomas secundarios y psicosociales de la enfermedad de Parkinson (EP).
En una modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante la administración de safinamida y agonistas de la dopamina. Cuando la safinamida se usa en conjunto con otros tipos de fármacos, se alcanza un inesperado efecto sinérgico. La mejoría de los síntomas y la demora en la progresión de la enfermedad son más evidentes en pacientes tratados con la combinación de fármacos que en aquellos tratados con un único tipo de fármaco solo. Cuando la safinamida se administró sola, los pacientes mejoraron solamente en un promedio de 6.9% mientras que cuando la safinamida se añadió a una dosis estabilizada de una variedad de agonistas de la dopamina, la mejoría promedio alcanzó el 27.8%.
La safinamida, o derivado de safinamida, puede administrarse a una dosificación generalmente de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10 mg/kg/día, con mayor preferencia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1, 2, 3, 4 o 5 mg/kg/día.
La safinamida es un agente anti-EP con múltiples mecanismos de acción. Un mecanismo de la safinamida puede ser como un inhibidor MAO-B.
Los agonistas de dopamina incluyen, pero sin limitarse a, bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol, lisurida, cabergolina, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol y dihidroergocriptina.
En un aspecto, una terapia de combinación para EP incluye safinamida, y un agonista de dopamina. En una modalidad, una terapia de combinación para EP incluye safinamida y uno o más de bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, ropinirol, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol, dihidroergocriptina, y pramipexol, para tratar un paciente que necesita el tratamiento para EP.
La administración de las terapias y terapias de combinación de la invención puede ser oral, en forma tópica, subcutánea, intramuscular, o intravenosa.
La invención se relaciona adicionalmente con kits para tratar pacientes que tienen la enfermedad de Parkinson. Tales kits incluyen una dosis terapéuticamente eficaz de un agente para tratar o aliviar al menos parcialmente los síntomas de la enfermedad de Parkinson, bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol, lisurida, cabergolina, amorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol, dihidroergocriptina y safinamida en el mismo embalaje o uno separado, y las instrucciones para su uso.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen safinamida un agonista de dopamina, en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad de Parkinson, se incluyen además en la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las características y otros detalles de la invención se señalarán y describirán más particularmente en las reivindicaciones. Se entenderá que las realizaciones particulares descritas en el presente documento se muestran a modo de ilustración y no como limitaciones de la invención. Las principales características de esta invención pueden emplearse en diversas realizaciones sin apartarse del alcance de la invención. La safinamida, (+)-(S)-2=[[p-[(m-fluorobencil)oxi]-bencil]amino]propionamida, (NW-1015, FCE26743 o PNU151774E), es una a-aminoamida,O una clase química de compuestos con un perfil de seguridad y farmacológico favorable. Se piensa que la safinamida y sus análogos o derivados son fármacos de mecanismo múltiple que ejercen posiblemente actividad biológica por medio de una variedad de mecanismos, incluyendo el bloqueo de los canales de sodio y calcio y la inhibición de la recaptación de dopamina (Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1151-1159, 1999; patentes estadounidenses 5.236.957; 5.391.577; 5.502.079; 5.502.658; 5.945.454; 6.306.903, y publicaciones PCT WO 90/14334; WO 97/05102; WO 99/35125. La safinamida es también un potente inhibidor reversible de la actividad de MAO-B (Strolin Benedetti et al., J. Pharm. Pharmacol. 46: 814-819, 1994). Se ha mostrado que la safinamida es un agente neuroprotector y anticonvulsivo y está en desarrollo clínico por vía oral como agente antiparkinsoniano y anticonvulsivo.
Por conveniencia, ciertos términos usados en la especificación, ejemplos, y reivindicaciones anexas se recogen aquí.
"Inhibidores MAO-B" incluyen moléculas capaces de actuar como inhibidores de MAO-B, y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables. Miembros de la familia de inhibidores de MAO-B incluyen moléculas de origen natural y sintético.
Los inhibidores de MAO-B pueden ser por ejemplo, selegilina, rasagilina, lazabemida o caroxazona. La safinamida puede además considerarse un potente y selectivo (reversible) inhibidor de MAO-B , pero uno que posee mecanismos de acción adicionales tales como la inhibición de la captación de dopamina y el bloqueo de los canales de sodio y calcio.
Un "inhibidor específico de MAO-B" o "inhibidor selectivo de MAO-B" es uno que inhibe MAO-B más fuertemente que lo que inhibe a MAO-A. Un inhibidor selectivo de MAO-B debe inhibir MAO-B al menos 10 veces más fuertemente que lo que inhibe a MAO-A. Preferentemente, el inhibidor selectivo de MAO-B inhibe MAO-B, 100, 1000, 2 500, 5000, o 10,000 veces más fuertemente que lo que inhibe MAO-A.
La "terapia de combinación" (o "co-terapia") incluye la administración de safinamida o inhibidor de MAO-B y al menos un agente para la enfermedad de Parkinson como parte de un régimen de tratamiento específico con la intención de proporcionar el efecto beneficioso de la co-acción de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, co-acción farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en conjunto típicamente se lleva a cabo durante un período de tiempo definido (usualmente minutos, horas, días o semanas en dependencia de la combinación seleccionada). Un ejemplo de terapia de combinación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con dinucleótido de nicotinamida adenina y otro agente EP se describe en la patente de los Estados Unidos 4,970,200, específicamente incorporada en la presente descripción como referencia.
La "terapia de combinación" puede, pero generalmente no tiene la intención de, abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que incidentalmente y arbitrariamente resultan en las combinaciones de la presente invención. La "terapia de combinación" tiene la intención de adoptar la administración de estos agentes terapéuticos en una manera secuencial, que es, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferentes, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una manera prácticamente simultánea. La administración prácticamente simultánea se puede lograr, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto de una cápsula única que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o múltiples, cápsula únicas para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o prácticamente simultánea de cada agente terapéutico se puede efectuar por cualquier vía adecuada que incluyen, pero no se limitan a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares , y la absorción directa a través de los tejidos de membrana mucosa. Los agentes terapéuticos se pueden administrar por la misma vía o por diferentes vías. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se puede administrar por vía intravenosa mientras otros agentes terapéuticos de la combinación se pueden administrar oralmente.
Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se pueden administrar oralmente o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar por inyección intravenosa. La secuencia en que se administran los agentes terapéuticos no es estrechamente crítica. La "terapia de combinación" además abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinaciones adicionales con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no-fármaco (por ejemplo, cirugía). Donde la terapia de combinación comprende adicionalmente un tratamiento no-fármaco, el tratamiento no-fármaco se puede realizar en cualquier momento adecuado hasta tanto se alcance el efecto beneficioso de la co-acción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no-fármaco.
Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso todavía se alcanza cuando el tratamiento no-fármaco se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizá por días o incluso semanas.
Los "agentes de la enfermedad de Parkison" incluyen agonistas de dopamina, tales como, bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol, lisurida, cabergolina, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol y dihidroergocriptina.
La terapia de combinación incluye la administración de safinamida y uno o más agonistas de la dopamina.
La presente invención proporciona un método más eficaz de tratamiento para la enfermedad de Parkinson, y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la EP que se pueden usar en tales métodos. Los métodos y composiciones farmacéuticas de la invención se usan para tratar síntomas asociados con la EP. Adicionalmente, los métodos y composiciones farmacéuticas de la invención se usan para frenar la progresión de la EP.
Los "síntomas de la enfermedad de Parkinson," incluyen los síntomas observados comúnmente de la enfermedad de Parkinson tales como los descritos en: Sulkava, Adv Neurol, 91:411-413, 2003; Facca y Koller, Adv Neurol, 91:383-396, 2003; Marjama- Lyons y Koller, Geriatrics Ago;56(8):24-25, 29-30, y 33-35, 2001; Siderowf, Neurol Clin Ago;19(3):565578, 200 1; y Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun;6(3):333-338, 1993.
Algunos síntomas de la EP incluyen bradiquinesia, o lentitud del movimiento voluntario, que produce dificultad para iniciar el movimiento así como dificultad para completar el movimiento una vez está en progreso. La transmisión de señales demorada desde el cerebro a los músculos esqueléticos, debido a la disminución de la dopamina, produce bradiquinesia. Otros síntomas incluyen temblores en las manos, dedos, antebrazo, o pie, que tiende a ocurrir cuando el miembro está en reposo pero no cuando realiza tareas. El temblor puede ocurrir también en la boca y la barbilla. Otros síntomas de la EP incluyen rigidez, o músculos entumidos, que puede producir dolor muscular y una cara sin expresión, tipo máscara. La rigidez tiende a aumentar durante el movimiento. Otras indicaciones de la EP incluyen pobre equilibrio, debido al impedimento o pérdida de los reflejos que ajustan la postura con el objetivo de mantener el equilibrio. Las caídas son comunes en personas con Parkinson.
El andar parkinsoniano es el caminar inestable distintivo asociado con la enfermedad de Parkinson. Hay una tendencia a reclinarse de forma no natural hacia detrás o hacia delante, y desarrollar una postura encorvada, cabeza hacia abajo, hombros caídos. El movimiento de los brazos disminuye o está ausente y las personas con Parkinson tienden a dar pasos cortos lentos (llamado festinación). Alguien con Parkinson puede tener problemas para empezar a caminar, parece caerse hacia delante mientras camina, congelarse en medio del paso, y tener dificultades para hacer un giro.
La pérdida progresiva de control muscular voluntario e involuntario produce un número de síntomas secundarios asociados con el Parkinson. La mayoría de los pacientes no experimentan todos ellos, y los síntomas varían en intensidad de persona a persona. Algunos síntomas secundarios de la enfermedad de Parkinson incluyen: bradifrenia (respuesta lenta a las preguntas); estreñimiento; demencia (pérdida de la capacidad intelectual)-tardía en la enfermedad; disfagia (dificultad para tragar)-saliva y alimento que se acumulados en la boca o en la parte posterior de la garganta pueden causar asfixia, tos, o babeo; hiperhidrosis (sudoración excesiva); hipersalivación (salivación excesiva); hipofonía (voz suave, susurrante); incontinencia (pérdida del control de la vejiga y/o intestinos); micrografía (escritura pequeña, acalambrada); y síntomas psicosociales tales como: ansiedad, depresión, aislamiento; seborrea (piel seca, escamada en la cara y cuero cabelludo).
Para evaluar si un paciente se beneficia del tratamiento de EP, uno examinará los síntomas del paciente de una manera cuantitativa. En un tratamiento exitoso, el estado del paciente mejorará (es decir, los síntomas disminuirán), o se retardará la progresión (por ejemplo, la condición del paciente se estabilizará). Se evalúan además la neuronas del paciente, y un paciente beneficiado exhibirá una protección neuronal del daño por estrés oxidativo (por ejemplo, mediante el comportamiento de las imágenes por resonancia magnética (MRI) en estudios de MRI frecuentes, seriados y la comparación de las medidas del estado del paciente antes y después del tratamiento), técnicas de imagen SPECT o PET que demuestran preservación de terminales dopaminérgicas pre- o post-sinápticas.
Hay un número de escalas de evaluación estándar para la cuantificación de déficits neurológicos extra-piramidales. La escala más completa y validada es la Escala de evaluación de enfermedad de Parkinson unificada (UEPRS). Se subdivide en 6 secciones. La Parte III corresponde al resultado del examen físico de la función motora y se basa en la antigua "Escala Columbia".
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson además incluyen cambios en la sustancia negra del cerebro.
En una modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante la administración de safinamida, en conjunto con agonistas de la dopamina. Los inventores descubrieron que cuando la safinamida se usa en conjunto con agonistas de la dopamina, se alcanza un inesperado efecto sinérgico. La mejoría de los síntomas y posiblemente la demora en la progresión de la enfermedad es más evidente en pacientes tratados con la combinación de fármacos que en aquellos tratados con un único tipo de fármaco solo. El inesperado efecto sinérgico del tratamiento con safinamida en conjunto con agonistas de la dopamina proporciona una razón científica para el uso de esta terapia conjunta como una nueva terapia de EP.
En una modalidad, se describen los métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en donde la safinamida y un agonista de la dopamina se administran a un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de forma tal que los síntomas de la enfermedad de Parkinson se tratar o al menos se alivian parcialmente. La safinamida y agonistas de la dopamina se pueden administrar como parte de una composición farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. En otra modalidad, un paciente se diagnostica, por ejemplo, para determinar si el tratamiento es necesario, después de lo cual se administra una terapia de combinación de acuerdo con la invención para tratar al paciente. La cantidad de safinamida y agonista de la dopamina(s) es típicamente eficaz para reducir los síntomas y permitir una observación de la reducción en los síntomas.
Los métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson descritos, en la presente descripción incluyen la administración de safinamida y un agonista de la dopamina.
La administración del tratamiento de acuerdo a los métodos de la invención se hace a un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de forma tal que los síntomas de la enfermedad de Parkinson se tratan o al menos se alivian parcialmente.
La safinamida puede administrarse a una dosificación de generalmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 700 mg/día, favorablemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg por día, con mayor preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 u 80 o 150 o 200 o 300 mg/día. Por ejemplo, la safinamida puede administrarse a una dosificación generalmente de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5mg/kg/día, con mayor preferencia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1, 2, 3, 4 o 5 mg/kg/día. La bromocriptina puede administrarse de 0.5 a 80 mg/día paciente: cabergolina de 0.1 a 50 mg/día paciente, dihidroergocriptina de 1 a 120 mg/día/ paciente; lisuride de 0.01 a 20 mg/día paciente; pergolida de 0.1 a 20 mg/día/ paciente; apomorfina de 1 a 200 mg/día /paciente; pramipexol de 0.1 a 20 mg/día/ paciente; ropinirol de 0.1 a 50 mg/día/ paciente.
Como para todo fármaco, la dosificación es una parte importante del éxito del tratamiento y la salud del paciente. El grado de eficacia como un tratamiento de EP depende de la combinación de fármacos particular. En todos los casos, en el intervalo especificado, los médicos tiene que determinar la mejor dosificación para un paciente dado, de acuerdo a su sexo, edad, peso, estado patológico y otros parámetros. En dependencia de la combinación escogida, la cantidad dada al sujeto debe ser apropiada, particularmente eficaz para específicamente tratar síntomas asociados con EP, para frenar la progresión de la enfermedad, estabilizar los síntomas observados, o producir los efectos neuroprotectivos deseados.
La administración puede ser, por ejemplo, inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; o administración tópica, transdérmica, transcutánea, nasal, oral, ocular u ótica. Una frecuencia particularmente conveniente para la administración de la combinación es una vez al día.
Como se señaló anteriormente, las terapias de combinación son parte de la invención. Las terapias de combinación de la invención se pueden administrar en cualquier forma adecuada para obtener el tratamiento deseado de EP en el paciente. Una manera en que esto puede lograrse es prescribir un régimen de safinamida como para "pre-tratar" al paciente para obtener los efectos de la safinamida después continuar con el agente EP como parte de un régimen de tratamiento específico, por ejemplo, una administración estándar de un agonista de la dopamina, para proporcionar el beneficio de la co-acción de los agentes terapéuticos.
Las terapias de combinación de la invención incluyen esta administración secuencial, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una manera prácticamente simultánea. La administración prácticamente simultánea se puede lograr, por ejemplo, mediante la administración al sujeto de una cápsula, píldora, o inyección única que tiene una relación fija de safinamida y, por ejemplo, un agonista de la dopamina,
o en múltiples, cápsulas o inyecciones únicas.
Los componentes de las terapias de combinación, como se señaló anteriormente, se pueden administrar por la misma vía o por diferentes vías. Por ejemplo, la safinamida se puede administrar oralmente, mientras los otros agentes de EP se pueden administrar intramuscularmente o subcutáneamente; o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar oralmente o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar mediante inyección intravenosa. La secuencia en que se administran los agentes terapéuticos no cree que sea crítica.
La administración de las terapias y las terapias de combinación de la invención se pueden administrar (ambas o individualmente) oralmente, tópicamente, subcutáneamente, intramuscularmente, o intravenosamente.
La invención adicionalmente se refiere a kits para el tratamiento de pacientes que tienen EP, que comprende una dosis terapéuticamente electiva de un agente para tratar o al menos aliviar parcialmente los síntomas de EP (por ejemplo, un agonista de la dopamina, y safinamida ya sea en el mismo embalaje o separada, e instrucciones para su uso.
En un aspecto, un kit incluye dosis terapéuticas de safinamida y uno o más agonistas de la dopamina para el tratamiento de un paciente en necesidad de tratamiento de EP, e instrucciones para el uso.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden safinamida y un agonista de dopamina, en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad de Parkinson, se incluyen además en la invención.
Preferentemente, el tratamiento debe continuar siempre y cuando los síntomas de la enfermedad de Parkinson se sospechen o se observen.
La preparación de composiciones farmacéuticas o farmacológicas será conocida para aquellos con experiencia en la materia a la luz de la presente descripción. Típicamente, tales composiciones se pueden preparar como inyectables, ya sean soluciones líquidas o suspensiones; formas sólidas adecuadas para solución en o suspensión en, líquido antes de la inyección; como tabletas u otros sólidos para administración oral; como cápsulas de liberación en el tiempo; formulaciones de liposomas; o cualquier otra forma usada actualmente, que incluyen supositorios, cremas, lociones, enjuagues bucales, inhalantes y similares.
Las composiciones y las terapias de combinación de la invención se pueden administrar en conjunto con una variedad de excipientes farmacéuticos, que incluyen agentes estabilizantes, portadores y/o formulaciones de encapsulación como se describe en la presente descripción. Las composiciones de la invención se pueden administrar a un paciente de EP como sales farmacéuticamente aceptables y/o en un portador farmacéuticamente aceptable. "Farmacéuticamente" o " farmacológicamente aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción, alérgica u otra reacción impropia adversa cuando se administra a un animal, o un humano como adecuada. "Portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, isotónicos y agentes de absorción retardada y similares.
El sujeto tratado mediante los métodos descritos en la presente descripción es un mamífero, con mayor preferencia un humano. Las siguientes propiedades o aplicaciones de estos métodos se describirán esencialmente para humanos aunque ellos pueden además aplicarse a mamíferos no-humanos, por ejemplo, simios, monos, perros, ratones, etc. Para la administración a humanos, las preparaciones deben cumplir los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza según lo requerido por la Oficina de estándares biológicos FDA.
Portadores farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los solventes, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, isotónicos y agentes de absorción retardada y similares. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Ingredientes activos suplementarios pueden además incorporarse en las composiciones.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición ácidas y las que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales con los grupos carboxilo libres se pueden derivar además de bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio potasio, amonio, calcio, o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína y similares.
Las composiciones terapéuticas o farmacológicas de la presente invención generalmente comprenderán una cantidad eficaz del componente(s) de la terapia de combinación, disuelto o disperso en un medio farmacéuticamente aceptable. Portadores farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los solventes, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, isotónicos y agentes de absorción retardada y similares. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Ingredientes activos suplementarios pueden además incorporarse en las composiciones terapéuticas de la presente invención.
En ciertas modalidades, los compuestos activos se puede administrar oralmente. Tales compuestos se contempla que incluyan agentes químicamente diseñados o modificados y formulaciones liposomales en cápsulas de liberación en el tiempo para evitar la degradación.
Las formulaciones orales incluyen tales excipientes normalmente empleados como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio y similares. Estas composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, píldora, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida o polvos.
En ciertas modalidades definidas, composiciones farmacéuticas orales comprenderán un diluyente inerte o portador comestible asimilable, o pueden incluirse en cápsulas de gelatina de capa dura o suave, o pueden comprimirse en tabletas, o pueden incorporarse directamente con el alimento de la dieta. Para la administración oral terapéutica, los compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y usarse en forma de tabletas de ingestión, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones contendrán al menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede convenientemente estar entre aproximadamente 2 a aproximadamente 75% del peso de la unidad, o preferiblemente entre 25-60%. La cantidad de compuestos activos en tales composiciones terapéuticamente útiles es aquella con la que se obtiene una dosificación adecuada
Las tabletas, pastillas, píldoras, cápsulas y similares pueden además contener lo siguiente: un aglutinante, como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente saborizante, tal como menta, aceite de menta verde, o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, adicionalmente a los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Varios materiales diferentes pueden estar presentes como recubrimientos o para de cualquier otra forma modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, píldoras, o cápsulas pueden estar recubiertas con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener compuestos activos de sacarosa como un edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante, y saborizante tales como sabor de cereza o naranja.
Las composiciones y las terapias de combinación de la invención pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, formularse para inyección vía intravenosa, vías intramuscular, subcutánea, intralesional, o inclusive intraperitoneal. La preparación de una composición acuosa que contiene una composición de la invención o un componente o ingrediente activo se conocerá para aquellos con experiencia en la materia a la luz de la presente descripción. Típicamente, tales composiciones se pueden preparar como inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas; pueden además prepararse formas sólidas adecuadas para usarse para preparar soluciones o suspensiones a partir de la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones pueden además emulsificarse.
Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen las dispersiones o soluciones acuosas estériles, formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y fluida hasta el punto que sea fácilmente inyectable. Debería ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debería preservarse contra la acción de contaminación de los microorganismos, tales como bacterias y hongos.
Para la administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, la solución debe estar adecuadamente tamponada si es necesario y el diluyente líquido se hace primero isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles que pueden emplearse serán conocidos para aquellos con experiencia en la materia a la luz de la presente descripción. Las soluciones de los compuestos activos como una base libre o sales farmacológicamente aceptables pueden preparase en agua adecuadamente mezcladas con un surfactante, tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar además en glicerina, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Conservantes adecuados para usar en tales soluciones incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, timerosal y similares. Los tampones adecuados incluyen ácido bórico, bicarbonato de potasio y de sodio, boratos de sodio y potasio, carbonato de potasio y de sodio, acetato de sodio, bifosfato de sodio y similares, en cantidades suficientes para mantener el pH entre aproximadamente pH 6 y pH 8, y preferentemente, entre aproximadamente pH 7 y pH 7.5. Agentes de tonicidad adecuados son dextrano 40, dextrano 70, dextrosa, glicerina, cloruro de potasio, propilenglicol, cloruro de sodio, y similares, de forma tal que el equivalente del cloruro de sodio de la solución oftálmica está en el intervalo 0.9 más o menos 0.2%. Antioxidantes y estabilizantes adecuados incluyen bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, tiourea y similares. Agentes humectantes y clarificantes adecuados incluyen polisorbato 80, polisorbato 20, poloxámero 282 y tiloxapol. Agentes que aumentan la viscosidad adecuados incluyen dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, lanolina, metilcelulosa, vaselina, polietilenglicol, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y similares.
Formulaciones adicionales adecuadas para otros modos de administración incluyen supositorios. Para los supositorios, aglutinantes y portadores tradicionales pueden incluir, por ejemplo, polialquilen glicoles o triglicéridos; tales supositorios pueden formarse a partir de mezclas que contienen el ingrediente activo en el intervalo de 0.5% a 10%, preferentemente 1%-2%.
Después de la formulación, los compuestos terapéuticos se administrarán de una manera compatible con la formulación de dosificación, y en cantidades tales que sean farmacológicamente eficaces. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tal como el tipo de soluciones inyectables descritas anteriormente, pero también pueden emplearse las cápsulas de liberación del fármaco y similares.
En este contexto, la cantidad del ingrediente activo y el volumen de la composición a administrarse depende del animal huésped que se va a tratar. Cantidades precisas del compuesto activo requeridas para la administración dependen del juicio del practicante y son peculiares para cada individuo.
Típicamente se usa un volumen mínimo de la composición requerido para dispersar los compuestos activos. Los regímenes adecuados para la administración son además variables, pero se tipificarían por inicialmente administrar el compuesto y supervisar los resultados y después dar dosis adicionales controladas a intervalos adicionales. Por ejemplo, para la administración parenteral, un amortiguador adecuado, y si es necesario, soluciones acuosas isotónicas se podrían preparar y usar para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o inclusive intraperitoneal. Una dosificación podría disolverse en 1 ml de solución de NaCl isotónica y añadirse a 1000 ml de fluido de hipodermolisis o inyectarse en el sitio propuesto de infusión, (ver por ejemplo, Ciencias farmacéuticas de Remington 15ta Edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580).
El portador puede ser además un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión, y por el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede proporcionarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede proporcionarse mediante el uso en las composiciones de agentes de absorción retardada, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para, administración oral, dispositivos de inhalación, depósito, intra-adiposa, intravenosamente, sublingualmente, perilingualmente, subcutáneamente, rectalmente, o transdérmicamente, o mediante cualquier otros medios médicamente-aceptable, pero preferentemente oralmente mediante la mezcla de cada uno de los compuestos anteriores con un portador o excipiente farmacológicamente aceptable. La cantidad de ingrediente activo(s) que puede combinarse con material(s) portador deseado para producir formas de dosificación únicas o múltiples variará en dependencia del huésped en necesidad de los mismos y el modo de administración respectivo. Por ejemplo, una formulación proyectada para la administración oral de humanos puede contener desde 0.01 mg a 500 mg de agente(s) activos combinados con una cantidad conveniente apropiada de material portador que puede variar en composición desde aproximadamente 1 a 99 por ciento de la composición total. Antes de que los fármacos administrados oralmente entren a la circulación general del cuerpo humano, ellos se absorben en los capilares del tracto gastrointestinal superior y se transportan por la vena portal al hígado. Las actividades enzimáticas, el pH encontrado en los fluidos o tejidos intestinales, la toma de alimento concurrente y la agitación consecuente pueden inactivar el fármaco o causar que el fármaco se disuelva pobremente y consecuentemente disminuya el cumplimiento, aumente el riesgo de efectos secundarios y se reduzca sustancialmente la eficacia del fármaco. Se puede usar una composición en tableta que permita la rápida liberación del compuesto(s) con la mayor duración y liberación retardada del compuesto(s) con la duración más corta de la actividad Ver, por ejemplo, patente de los Estados Unidos 6,500,867, en la presente descripción incorporada como referencia.
La composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la EP de la presente invención se puede proporcionar, por ejemplo, en las formas alternativas preparadas mediante los siguientes procedimientos: (1) los compuestos anteriores se mezclan opcionalmente con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar mediante procedimientos conocidos en el arte para proporcionar una forma de dosificación, (2) los compuestos respectivos se procesan independientemente, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar, para usar en conjunto con formas de dosificación independientes, o (3) los compuestos respectivos se procesan independientemente, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar, para proporcionar formas de dosificación preparadas independientemente como un conjunto.
Si los compuestos respectivos se procesan independientemente para proporcionar formas de dosificación preparadas independientemente, cada compuesto de la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar a un paciente o un paciente prospectivo concurrentemente o consecutivamente, y la cantidad y período de dosificación de los compuestos respectivos no necesitan ser los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento y/o prevención de EP se pueden proporcionar en cualquier y todas las formas de dosificación que se pueden administrar a pacientes por la vía oral, tales como tabletas, gránulos finos, cápsulas, y gránulos, y otros. Las formas preferidas son las tabletas.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede fabricar por medio del uso de un excipiente, aglutinante, desintegrador, lubricante, y/u otros aditivos de formulaciones. La composición puede proporcionarse en formas de dosificación de liberación sostenida. Las formas de dosificación se pueden fabricar mediante el recubrimiento de las tabletas, gránulos, gránulos finos, cápsulas, etc. con sustancias oleaginosas que incluyen, pero no se limitan a, triglicéridos, ésteres de ácido graso de poliglicerina e hidroxipropilcelulosa.
EJEMPLOS
SAFINAMIDA
Estudios preclínicos de safinamida, incluyendo estudios de farmacología específicos y generales sobre el mecanismo de acción, la toxicología, la farmacocinética y el metabolismo, probaron que la safinamida tiene un amplio espectro de actividad anticonvulsiva, con una potencia comparable o superior a la mayoría de los fármacos antiepilépticos clásicos, sin pruebas de efecto proconvulsivo y con un índice de seguridad muy grande (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001). En roedores, la administración de safinamida previno el agotamiento de la dopamina neoestriatal cuando se administró antes de la administración del xenobiótico que produce Parkinson metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Además, en el mismo modelo, cuando se administró 4 h tras la administración de la toxina, en un momento en el que se ha producido toda la conversión de MPTP a MPP+ (1-metil-4-fenil-piridina), la safinamida puede prevenir la muerte de neuronas de la sustancia negra. En un modelo animal de esfumación de la respuesta, la safinamida restaura la eficacia y la duración del efecto motor en respuesta a L-dopa, que había disminuido tras 28 días de tratamiento continuo. En estudios toxicológicos en primates tras 12 semanas de administración diaria de safinamida, se observó un aumento significativo de la dopamina neoestriatal con un aumento del recambio (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).
Estudios clínicos de fase I en 71 voluntarios sanos revelaron que dosis únicas de 10 mg/kg o 7 días de dosis repetidas de 5 mg/kg/día no produjeron ningún efecto secundario clínicamente relevante. En general, el fármaco se toleró muy bien, sin signos objetivos de toxicidad y sólo quejas subjetivas menores. Se realizó una prueba de presión de tiramina en 8 voluntarios sanos. Para elevar la TA en 30 mm Hg, se requirió una cantidad igual o mayor de tiramina i.v. tras safinamida 2,0 mg/kg en comparación con el placebo, demostrando la falta de “efecto queso,” una reacción hipertensiva peligrosa provocada por la captación neural de tiramina a partir de alimentos que contienen tiramina como quesos viejos, ciertos vinos, levadura, judías, hígado de pollo y arenque (Chazot PL, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809813, 2001).
Estudio de fase II de safinamida
Se realizó un estudio de fase II controlado por placebo, doble ciego, de hallazgo de la dosis, para investigar la eficacia y seguridad de la safinamida, un inhibidor de la MAO-B, en pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson temprana idiopática. El objetivo de este estudio era evaluar la eficacia y seguridad de la safinamida administrada por vía oral a dos dosis diferentes (0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg) en pacientes con Parkinson de novo o tratados con un único agonista de dopamina a una dosis estable. Este fue un ensayo de 12 semanas, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego, de hallazgo de la dosis que comparó dos dosis de safinamida (0,50 y 1,00 mg/kg) frente al placebo como monoterapia o como tratamiento coadyuvante con respecto a un único agonista de dopamina. El número de pacientes planeado fue de 150 pacientes (50 pacientes por grupo); el número de pacientes seleccionados fue de 196 pacientes; el número de pacientes aleatorizados fue: 172 pacientes; número de pacientes que recibieron placebo: 58 pacientes; número de pacientes que recibieron safinamida 0,5 mg/kg: 57 pacientes; número de pacientes que recibieron safinamida: 1,0 mg/kg: 57 pacientes. Cohorte de seguridad analizada: 168 pacientes; placebo: 56 pacientes; safinamida 0,5 mg/kg: 56 pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 56 pacientes; cohorte de ITT: 167 pacientes; placebo: 56 pacientes; safinamida 0,5 mg/kg: 55 pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 56 pacientes; cohorte de PP: 156 pacientes; placebo: 51 pacientes; safinamida 0,5 mg/kg: 54 pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 51 pacientes; Los pacientes seleccionados fueron pacientes externos masculinos o femeninos caucásicos; de 30 a 72 años de edad; no fumadores; afectados por enfermedad de Parkinson idiopática desde como máximo cinco años, estadios I-II de Hoehn y Yahr; pacientes de novo que respondían a L-dopa o apomorfina, definidos como pacientes nunca tratados con ningún fármaco parkinsoniano ni tratados con levodopa (+ un inhibidor de descarboxilasa) o un único agonista de dopamina durante menos de cuatro semanas antes de la visita de selección; pacientes ya tratados con un único agonista de dopamina a dosis estables durante al menos cuatro semanas antes de la visita de selección; proporcionaron el consentimiento informado por escrito. El modo de administración fue oral, una vez al día; y la duración del tratamiento fue de 12 semanas. La eficacia primaria variable en este estudio fue la proporción de pacientes que se consideró que habían logrado una respuesta definida como una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la Escala de Clasificación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) entre la visita inicial (visita 2) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio). Los criterios secundarios incluyeron el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita 5 y la visita 7; cambios en las puntuaciones de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita 5, la visita 7 y el final del estudio (visita 9 o la terminación temprana del estudio); impresión clínica global (ICG) del investigador durante el transcurso del estudio; cambio en la escala de clasificación de Hamilton para la depresión (HAMD) entre la selección (visita 1) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio). Se monitorizó la seguridad mediante los acontecimientos adversos, los signos vitales, el ECG de 12 derivaciones y las variables de laboratorio clínico.
Métodos estadísticos:
Cohorte de intención de tratar
Se definió la cohorte de intención de tratar (ITT) como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de medicamento de estudio y para los que estaba disponible al menos una evaluación de la sección III de la UPDRS tras el tratamiento. El análisis basado en la cohorte de ITT se consideró un análisis primario y se realizó para todos los parámetros excepto para los parámetros de seguridad.
Cohorte de por protocolo
Se definió la cohorte de por protocolo (PP) como todos los pacientes que completaron el estudio sin violaciones importantes del protocolo. Las violaciones menores que no condujeron a la exclusión de la cohorte de PP se definieron durante una reunión de revisión ciega tras la limpieza de datos. Los que abandonaron debido a la falta de eficacia y debido a acontecimientos adversos no se excluyeron de la cohorte de PP. Se realizó el análisis de PP para determinar el parámetro de eficacia primaria, los datos demográficos y las características iniciales más importantes que se definieron en el plan de análisis.
Cohorte de seguridad
Se definió la cohorte de seguridad (S) como todos los pacientes que recibieron una dosis de medicamento de estudio y tuvieron al menos una evaluación de la seguridad tras el tratamiento. Los pacientes se asignaron al grupo de tratamiento de estudio como aleatorizados.
Se realizaron los análisis basados en la cohorte de seguridad para determinar los parámetros de seguridad, los datos demográficos y las características iniciales más importantes que se definieron en el plan de análisis.
Se resumieron los datos demográficos (edad, sexo, raza, etc.), las características de los pacientes iniciales, la historia médica pasada y las enfermedades concomitantes mediante los grupos de tratamiento para evaluar diferencias entre grupos de tratamiento y entre cohortes de estudio y para caracterizar la población de estudio como un todo.
La variable de eficacia primaria era el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio). Se realizó la comparación entre los grupos de tratamiento en la cohorte de análisis de ITT (análisis primario) usando un modelo de regresión logística que tenía en cuenta la puntuación de la sección III de la UPDRS en la visita inicial, la historia de tratamiento del paciente (de novo, único agonista de dopamina solo, agonistas de dopamina únicos con un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson previo) y el país. En caso de un resultado estadísticamente significativo (p < 0,05), se realizaron comparaciones por parejas adicionales entre grupos de tratamiento usando el mismo modelo estadístico.
Las variables de eficacia secundaria eran el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita 5 y la visita 7, los cambios en las puntuaciones de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita 5, la visita 7 y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio), la ICG durante el transcurso del estudio y el cambio en las puntuaciones de HAMD entre la selección (visita 1) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio).
Se analizó el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS en las visitas 5 y 7 usando los mismos métodos que para las variables de eficacia primaria. Se evaluaron los cambios en las puntuaciones de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y visitas adicionales así como el cambio en la puntuación de HAMD entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio) para determinar las diferencias entre grupos usando el procedimiento de Kruskal-Wallis. Se evaluó la normalidad de la distribución de datos para determinar los cambios en las puntuaciones de la UPDRS y HAMD durante el estudio usando la prueba de Shapiro-Wilk. Se evaluaron las diferencias de tratamiento para la ICG durante la realización del estudio usando la prueba exacta de Fisher. Se calcularon las incidencias de acontecimientos adversos globalmente, mediante el sistema corporal y el término preferido. Se compararon las mediciones de signos vitales en la visita inicial (visita 2) con visitas adicionales usando la prueba de Kruskal-Wallis. Todas las otras variables de seguridad se analizaron de manera descriptiva.
Resultados de eficacia:
El porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio) y los resultados del análisis estadístico de la variable de eficacia primaria se presentan en la tabla 1.
Tabla 1: Tasa de pacientes que responden al tratamiento1 en la visita final2 (cohorte de ITT, N = 167)
Placebo (N = 56) Safinamida 0,5 mg/kg (N = 55) Safinamida 1,0 mg/kg 2,0 (N = 56) Safinamida 0,5 mg/kg frente a placebo Safinamida 1,0 mg/kg 2,0 frente a placebo N % N % N % Valor de p global (regresión logística)
Pacientes que responden al tratamiento1
12 21,4 17 30,9 21 37,5 0,132 0,016
1Se definió un paciente que responde al tratamiento como un paciente con una mejora de al menos el 30% en la sección III de la UPDRS desde la visita inicial hasta la visita final; 2 visita 9 o terminación temprana del estudio
En la visita final, la tasa de pacientes que responden al tratamiento fue superior en los grupos de safinamida que en el grupo de placebo. Dentro de los grupos de safinamida, una dosis más alta dio como resultado una tasa de pacientes que responden al tratamiento más alta que en una dosis más baja.
Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de safinamida 1,0 mg/kg y el grupo de placebo para el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio). Por tanto, se demostró la superioridad de la safinamida 1,0 mg/kg con respecto al placebo mediante el análisis de la variable de eficacia primaria en este estudio. La diferencia observada en la variable de eficacia primaria entre la safinamida 0,5 mg/kg y el placebo no fue estadísticamente significativa. Los resultados de la cohorte de PP concordaban con el análisis de ITT. Para las variables de eficacia secundaria, se observó una diferencia (p = 0,049, prueba exacta de Fisher) entre los tres grupos de tratamiento con respecto a los cambios en la parte I de la ICG entre la visita inicial (visita 2) y la visita 6 debido al mejor desenlace en el grupo de safinamida 0,5 mg/kg. Un primer análisis de tres subgrupos mediante la historia de tratamiento del paciente (de novo, único agonista de dopamina solo, y único agonista de dopamina y un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson previo) mostró que no había diferencia en la tasa de pacientes que responden al tratamiento, definida como una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio), entre los grupos de tratamiento dentro del subgrupo de pacientes de novo (placebo: 22,7%, 0,5 mg de safinamida: 22,7%, 1,0 mg de safinamida: 22,7%) en la visita final. Entre los pacientes que recibieron un único agonista de dopamina solo (placebo: 25,0%, 0,5 mg de safinamida: 33,3%, 1,0 mg de safinamida: 50,0%) o un agonista de dopamina con un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson previo (placebo: 14,3%, 0,5 mg de safinamida: 40,0%, 1,0 mg de safinamida: 43,8%), la tasa de pacientes que responden al tratamiento tendía a ser más alta en los grupos de safinamida que en el grupo de placebo. En pacientes tratados con un único agonista de dopamina, una dosis de safinamida más alta dio como resultado una tasa de pacientes que responden al tratamiento más alta en comparación con una dosis de safinamida más baja. En visitas más tempranas, la tasa de pacientes que responden al tratamiento tendía a ser más alta en los grupos de safinamida que en el grupo de placebo. El modelo de regresión logística que incluía todos los grupos de tratamiento no mostró una diferencia en la tasa de pacientes que responden al tratamiento entre los tres grupos de tratamiento en la visita final (p ; 0,05, regresión logística). Sin embargo, el estudio no estaba capacitado para este tipo de análisis de subgrupos debido al pequeño número de pacientes en los grupos de tratamiento de estudio de los subgrupos. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los cambios en las puntuaciones de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y las visitas 5, 7 y la visita final en cualquiera de los subgrupos (p ; 0,05, prueba de Kruskal-Wallis).
Un análisis de dos subgrupos adicional mediante la historia de tratamiento del paciente (de novo frente a agonista de dopamina único) produjo generalmente resultados similares a los del primer análisis de subgrupos. Sin embargo, en el segundo análisis de subgrupos, el modelo de regresión logística que incluía todos los grupos de tratamiento mostró una diferencia estadísticamente significativa entre la safinamida 1,0 mg/kg y el placebo para las tasas de pacientes que responden al tratamiento en la visita final en el subgrupo de pacientes con agonista de dopamina único (p = 0,024). No hubo diferencias relevantes en las tasas de pacientes que responden al tratamiento entre la safinamida 0,5 mg/kg y el placebo en el subgrupo de agonista de dopamina único o entre los grupos de tratamiento en el subgrupo de novo. En esencia, mientras que en los pacientes de novo (es decir, pacientes que tomaban o bien placebo o bien safinamida sola) no hubo diferencia en la tasa de pacientes que responden al tratamiento en las 3 ramas del estudio; los pacientes con tratamiento con agonista de dopamina estable tenían una tasa de pacientes que responden al tratamiento del 20,6% en el grupo de placebo; del 36,4% en el grupo de safinamida 0,5 mg/kg y más del doble del placebo (47,1%) en la safinamida 1,0 mg/kg.
Tabla 2
Placebo (N = 56)
Safinamida 0,5 = 55) mg/kg (N Safinamida 1,0 = 56) mg/kg (N
De Novo (N=66)
N % N % N %
Pacientes que responden al tratamiento Pacientes que no responden al tratamiento
5 17 22,7 77,3 5 17 22,7 77,3 5 17 22,7 77,3
AD único (N=101) Pacientes que responden al tratamiento Pacientes que no responden al tratamiento
7 27 20,6 79,4 12 21 36,4 63,6 16 18 47,1 52,9
P = 0,024
Resultados de seguridad
Se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento para el porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos, que fue superior en el grupo de placebo (50,0% de los pacientes) que en los grupos de safinamida 0,5 mg/kg (37,5% de los pacientes) y 1,0 mg/kg (32,1% de los pacientes). Los pacientes experimentaron lo más a menudo trastornos del sistema nervioso en el grupo de placebo (mareo: 5,4% de los pacientes) y en los grupos de safinamida 0,5 mg/kg (temblor agravado: 3,6% de los pacientes), mientras que en el grupo de safinamida 1,0 mg/kg los trastornos del sistema gastrointestinal (náuseas: 3,6% de los pacientes) fueron los más frecuentemente notificados. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve. Se notificaron más acontecimientos adversos relacionados para el grupo de placebo (25,0% de los pacientes) en comparación con el grupo de safinamida 0,5 mg/kg (12,5% de los pacientes) y el grupo de safinamida 1,0 mg/kg (10,7% de los pacientes). No se notificaron muertes en este estudio. Dos pacientes en el grupo de safinamida 0,5 mg/kg (fibrilación auricular, embarazo) y un paciente en el grupo de safinamida 1,0 mg/kg (miastenia grave) experimentaron acontecimientos adversos graves. Todos estos acontecimientos adversos graves se evaluaron como probablemente no relacionados (fibrilación auricular)
o no relacionados (embarazo, miastenia grave) con el medicamento de estudio. Dos pacientes se retiraron debido a acontecimientos adversos graves (fibrilación auricular, miastenia grave). Dos pacientes adicionales en el grupo de placebo (dolor abdominal, mareo/confusión) y tres pacientes en el grupo de safinamida 0,5 g/kg (alucinación/polinocturia, mareo, temblor agravado) se retiraron del estudio debido a acontecimientos adversos no graves. Se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los cambios en la frecuencia cardiaca entre la visita inicial (visita 2) y la visita 6 (p = 0,020) así como entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (p = 0,037, prueba de Kruskal-Wallis). En el grupo de safinamida 1,0 mg/kg, la frecuencia cardiaca media aumentó desde la visita inicial hasta la visita final, mientras que se observó una disminución en los otros grupos de tratamiento. Globalmente, no se observaron diferencias pronunciadas entre los grupos de tratamiento para otros signos vitales, registros de ECG y parámetros de laboratorio. Por tanto, no surgieron problemas de seguridad durante este estudio. En este estudio, se demostró la superioridad de la safinamida 1,0 mg/kg con respecto al placebo para el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio), el parámetro de eficacia primaria. La mejora en las tasas de pacientes que responden al tratamiento observada en la población global parecía deberse a un efecto añadido de la safinamida en el subgrupo de pacientes tratados con un único agonista de dopamina único. La tasa de pacientes con acontecimientos adversos era inferior en los grupos de safinamida que en el grupo de placebo. No hubo problemas de seguridad asociados con los resultados de los parámetros de laboratorio, los signos vitales y los registros de ECG medidos durante el estudio.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica en forma combinada que comprende safinamida como un primer agente y un
    agonista de la dopamina como un segundo agente, para usar en el tratamiento de síntomas secundarios y 5 psicosociales de la enfermedad de Parkinson.
  2. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dichos síntomas secundarios y psicosociales se seleccionan de bradifrenia, estreñimiento, demencia, disfagia, hiperhidrosis, hipersalivación, hipofonía, incontinencia, micrografía, ansiedad, depresión, aislamiento, seborrea.
  3. 3. Una composición farmacéutica en forma combinada que comprende safinamida como un primer agente y un agonista de la dopamina como un segundo agente, para usar en eventos adversos limitantes en pacientes con enfermedad de Parkinson quienes reciben un agonista de la dopamina.
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