FI109453B - Farmaseuttinen koostumus - Google Patents
Farmaseuttinen koostumus Download PDFInfo
- Publication number
- FI109453B FI109453B FI991485A FI991485A FI109453B FI 109453 B FI109453 B FI 109453B FI 991485 A FI991485 A FI 991485A FI 991485 A FI991485 A FI 991485A FI 109453 B FI109453 B FI 109453B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- carbidopa
- entacapone
- levodopa
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 95
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 claims description 46
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 38
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 30
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 27
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 26
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 26
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 15
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000005846 sugar alcohols Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229940087613 comtan Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
109453
FARMASEUTTINEN KOOSTUMUS TEKNIIKAN TASO
Esillä olevan keksinnön kohteena on uusi farmaseuttinen koostumus, joka sisältää entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja. Keksintö koskee siten oraalista kiinteää koostumusta, joka sisältää entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta.
Keksintö liittyy erityisesti oraaliseen kiinteään koostumukseen, joka sisältää entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta, joka on sokerialkoholia, edulliset! mannitolia, tai tärkkelystä, edullisesti maissitärkkelystä, tai sokerialkoholia ja tärkkelystä. Keksinnön mukainen koostumus voi lisäksi sisältää hydrattua kasviöljyä, edullisesti hydrattua risiiniöljyä. Koostumuksessa on sokerialkoholia edullisesti aina n.
50 p-%:iin saakka, edullisemmin n. 5 - 40 p-%, erityisesti n. 7- 25 p-%.
• * t · » T': Tärkkelyksen määrä koostumuksessa on edullisesti aina n. 50 p-%:iin saakka, edullisemmin 2 - 35 p-%, erityisesti n. 5 - 25 p-%. Koostumus sisältää hydrattua • · · kasviöljyä edullisesti aina n. 30 p-%:iin saakka, edullisemmin aina n. 20 p-%:iin saakka, erityisesti aina n. 15 p-%:iin saakka. Koostumus sisältää edullisesti hajotusainetta, kuten natriumtärkkelysglykolaattia tai kroskarmelloosinatriumia ;' ‘: (croscarmellose sodium).
i V -Ί- 109453
Keksintö tuo yhtenä edullisena sovellutuksena esiin koostumuksen, jossa oleellinen osa karpidopasta on erotettuna entakaponista tai levodopasta. Tämä voidaan toteuttaa usealla eri menetelmällä, esim. entakaponi ja levodopa rakeistetaan ensin yhdessä ja karbidopa lisätään erikseen.
Edelleen, esillä oleva keksintö liittyy menetelmään entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, sisältävän oraalisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi. Esillä olevan keksinnön edelleen eräänä kohteena on entakaponin, levodopan ja karbidopan, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai hydraattien, käyttö oraalisen kiinteän, kiinteäannoksisen yhdistelmän valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisella oraalisella kiinteällä koostumuksella tarkoitetaan tablettia, kapselia tai vastaavaa.
Entakaponin, levodopan ja karbidopan kemialliset nimet ovat (E)-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-N,N-dietyyli-2-propenamidi, (-)-L-alfa-amino-beta-(3,4-dihydroksibentseeni)propaanihappo ja vastaavasti (-)-L-alfa-hydratsino-: alfa-metyyli-beta-(3,4-dihydroksibentseeni)propaanihapon monohydraatti.
Entakaponi on esitetty julkaisussa US-A-5 446 194 katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) inhibiittorina. Entakaponin enteraalinen ja • · · • · · *... parenteraalinen antoreitti kuvataan julkaisussa US-A-5 446 194. Oraalinen • · · kompaktoitu koostumus, joka sisältää entakaponia ja kroskarmelloosinatriumia, tl» : · · ·' on kaupallisesti saatavana Euroopan markkina-alueella tavaramerkillä • · I t · • '·’ COMTESS® ja COMTAN®, valmistaja Orion Corporation, Suomi. Levodopa ja * ·· karbidopa ovat kaikkein yleisimmin käytetyt lääkkeet Parkinsonin taudin
I I
-2- 109453 hoidossa. Levodopa ja karbidopa ovat kaupallisesti saatavana yhdistelmätabletin muodossa, jota myydään Euroopassa esim. seuraavilla tavaramerkeillä: NACOM® (jakelija DuPont Pharma), ISICOM® (jakelija Isis-Chemie), SINEMET® (jakelija DuPont Pharma), ja SINEMET® LP 25 (jakelija DuPont Pharma).
Parkinsonlääke on otettava useita kertoja päivässä potilaan pitämiseksi oireettomana. Siten potilaan hoitomyöntyvyyttä voidaan parantaa merkittävästi käyttämällä entakaponin, levodopan ja karbidopan kiinteäannoksista yhdistelmää sen sijaan, että otetaan useasti päivässä kaksi erillistä tablettia, so.
entakaponitabletti ja levodopa-karbidopatabletti. Tämä koskee erityisesti parkisnonpotilaita, joilla esiintyy vapinaa ja jotka ovat iäkkäitä.
Edelleen on toivottavaa, että entakaponi, levodopa ja karbidopa, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai hydraatit, vapautuvat oraalisesta koostumuksesta mahdollisimman pian sen ottamisen jälkeen. Edelleen eräänä päämääränä suunniteltaessa oraalista koostumusta, joka sisältää entakaponia, *··// levodopaa ja karbidopaa, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai • · * hydraattia, on aikaansaada sellainen aktiivisten aineiden absorptio, joka vastaa • ·«· vertailutuotteiden, so. kaupallisesti saatavien entakaponitabletin ja levodopa- • · · • · · karbidopatabletin, vastaavaa absorptiota maha-suolistoalueelta. Kolmen erilaisen aktiivisen aineen absorption sovittaminen yhdestä ja samasta tl· oraalisesta kiinteästä tuotteesta on hyvin vaikeaa. Yleensä käytännössä yhden aktiivisen aineen absorptio voi laskea toisen aineen absorption kasvaessa.
I I
:: Valittaessa farmaseuttisia apuaineita, hajotusaineita ja muita vastaavia ;'v -3- 109453 apuaineita käytettäväksi farmaseuttisessa koostumuksessa yhdessä useiden aktiivisten aineiden kanssa, on otettava huomioon lukuisia eri tekijöitä, esim. aktiivisten aineiden ja apuaineiden kemialliset ja fysikaaliset luonteet, aktiivisten aineiden hyötyosuudet (bioavailability), koostumuksen valmistusmenetelmä, koostumuksen stabiilisuus jne.
Yhdessäkään edellä viitatuista patenttijulkaisuista tai muista julkaisuista, jotka on hakijan tiedossa, ei kuvata keksinnön mukaista oraalista kiinteää koostumusta, joka sisältää entakaponia, levodopaa, karbidopaa, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja.
KEKSINNÖN KUVAUS
Hakijat ovat havainneet, että entakaponi, levodopa ja karbidopa, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai hydraatit, voidaan yhdistää yhdeksi oraaliseksi kiinteäksi koostumukseksi.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviin apuaineisiin kuuluu kaikki farmaseuttisesti :;V hyväksyttävät apuaineet, jotka ovat entakaponin, levodopan ja karbidopan, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai hydraattien, kanssa yhteensopivia.
«t« • > · ‘...f Keksintö tuo erityisesti esiin oraalisen kiinteän koostumuksen, joka t » sisältää entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti • · · 'hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta, joka on sokerialkoholia tai tärkkelystä, tai sokerialkoholia ja I · :' : tärkkelystä. Edullisesti, sokerialkoholi on mannitolia ja tärkkelys fv -4- 109453 maissitärkkelystä. Oraalinen koostumus voi sisältää lisäksi hydrattua kasviöljyä, joka on edullisesti risiiniöljyä. Sokerialkoholin määrä koostumuksessa on edullisesti aina n. 50 p-%:iin saakka, edullisemmin n. 5 - 40 p-%, erityisesti n. 7-25 p-%. Koostumus sisältää tärkkelystä edullisesti aina n. 50 p-%:iin saakka, edullisemmin n. 2 - 35 p-%, erityisesti 5 - 25 p-%. Koostumus sisältää hydrattua kasviöljyä edullisesti aina n. 30 p-%:iin saakka, edullisemmin aina n. 20 p-%:iin saakka, erityisesti aina n. 15 p-%:iin saakka.
Keksinnön mukainen koostumus sisältää edullisesti hajotusainetta, kuten natriumtärkkelysglykolaattia tai kroskarmelloosinatriumia. Hajotusaineen määrä on edullisesti aina n. 10 p-%:iin saakka.
Keksinnön mukaisella oraalisella, kiinteällä koostumuksella tarkoitetaan tablettia, kapselia ja vastaavia. Keksinnön mukainen oraalinen koostumus on edullisesti tabletin muodossa.
Hakijat ovat havainneet, että paras tapa lisätä karbidopan hyötyosuutta (bioavailability) oraalisesta kiinteästä koostumuksesta, joka sisältää entakaponia, : levodopaa ja karbidopaa, on lisätä karbidopa erikseen, esim. siten, että levodopa .:. ja entakaponi rakeistetaan ensin yhdessä, jonka jälkeen karbidopa lisätään • · · ':": erikseen näihin rakeisiin.
» * » I * » « · · ’... Siten keksinnön edelleen eräänä kohteena on tuoda esiin entakaponin, * · · levodopan ja karbidopan, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai »·« ’ · · ·’ hydraattien, oraalinen kiinteä koostumus, jossa oleellinen osa karbidopasta on erotettuna entakaponista ja levodopasta.
, V; -5- 109453
On olemassa useita erilaisia menetelmiä toteuttaa karbidopan erillään pitäminen entakaponista ja levodopasta, esim. entakaponi ja levodopa rakeistetaan ensin yhdessä ja karbidopa lisätään erikseen joukkoon. Keksinnön eräänä kohteena on siten tuoda esiin menetelmä entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden suoloja tai hydraatteja, sisältävän oraalisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi, jolloin menetelmään kuuluu: a) seostetaan farmaseuttisesti vaikuttavat määrät entakaponia ja levodopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen kanssa ensimmäisen seoksen aikaansaamiseksi; b) rakeistetaan ensimmäinen seos ensimmäisten rakeiden saamiseksi, c) seostetaan farmaseuttisesti vaikuttava määrä karbidopaa, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai hydraattia, vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen kanssa toisen seoksen aikaansaamiseksi; d) rakeistetaan toinen seos toisten rakeiden saamiseksi; e) seostetaan ensimmäiset rakeet, toiset : rakeet, liukuaine ja valinnaisesti yksi tai useampi muu farmaseuttisesti *,·. hyväksyttävä apuaine kolmannen seoksen saamiseksi; f) puristetaan kolmas ··'" seos lukuisiksi tableteiksi; ja g) päällystetään tabletit. Rakeistus tapahtuu edullisesti märkärakeistuksena. Tällöin vaiheissa b) ja d) muodostetut rakeet täytyy kuivata ennen edelleen prosessointia.
• · · ’*...: Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä entakaponia, levodopaa ja I · ’·’ karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, ,···. sisältävän oraalisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi, johon menetelmään • · -6- 109453 kuuluu: a) seostetaan farmaseuttisesti vaikuttavat määrät entakaponia ja levodopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen kanssa ensimmäisen seoksen saamiseksi; b) rakeistetaan ensimmäinen seos lukuisten rakeiden aikaansaamiseksi; c) lisätään rakeisiin farmaseuttisesti vaikuttava määrä karbidopaa, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai hydraattia, liukuainetta ja valinnaisesti yhtä tai useampaa muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta toisen seoksen saamiseksi; d) puristetaan toinen seos useiksi tableteiksi; ja e) päällystetään tabletit. Rakeistus on edullisesti märkärakeistusta. Tällöin vaiheessa b) muodostetut rakeet täytyy kuivata ennen edelleen prosessointia.
Keksinnön eräänä kohteena on tuoda esiin menetelmä Parkinsonin taudin hoitamiseksi, jolloin hoitoa tarvitsevalle potilaalle annetaan keksinnön mukaista oraalista kiinteää koostumusta.
Keksinnön edelleen eräänä kohteena on entakaponin, levodopan ja karbidopan, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai hydraattien, *käyttö Parkinsonin taudin hoitoon tarkoitetun oraalisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi.
t * *
Keksinnön muita kohteita ja etuja selostetaan seuraavassa selitysosassa tai ne ovat ilmeisiä seuraavan selitysosan perusteella tai ne voidaan päätellä :: toteutettaessa keksintöä käytäntöön. Keksinnön kohteet ja edut voidaan I » toteuttaa ja saavuttaa eri elementtien ja yhdistelmien avulla, jotka on erityisesti • * , * * *. määritelty vaatimusosassa.
-7- 109453
Edellä oleva yleinen selitysosa ja seuraava yksityiskohtainen selostus on tarkoitettu ainoastaan selostamaan ja havainnollistamaan esimerkkien avulla vaatimuksissa määriteltyä keksintöä rajoittamatta sitä millään tavoin.
LYHYT YHTEENVETO KUVISTA
Kuva 1 esittää entakaponin plasmapitoisuutta, kun oli annettu yksittäinen oraalinen annos Formulaatiota 1, Formulaatiota 2 ja vertailuyhdistelmää, joka koostui kompaktoidusta, 200 mg entakaponia sisältävästä tabletista, COMTESS®, sekä SINEMET® 100/25 tabletista.
Kuva 2 esittää levodopan plasmapitoisuutta, kun oli annettu yksittäinen oraalinen annos Formulaatiota 1, Formulaatiota 2 ja vertailuyhdistelmää, joka koostui kompaktoidusta, 200 mg entakaponia sisältävästä tabletista, COMTESS®, ja SINEMET® 100/25 tabletista.
Kuva 3 esittää karbidopan plasmapitoisuutta, kun oli annettu yksittäinen oraalinen annos Formulaatiota 1, Formulaatiota 2 ja vertailuyhdistelmää, joka a a '··: : koostui kompaktoidusta, 200 mg entakaponia sisältävästä tabletista, a * • a a a * COMTESS®, ja SINEMET® 100/25 tabletista.
a a · a a
Kuva 4 esittää entakaponin plasmapitoisuutta, kun oli annettu yksittäinen * > a a a a oraalinen annos Formulaatiota 3, Formulaatiota 4 ja vertailuyhdistelmää, joka t a a koostui kompaktoidusta, 200 mg entakaponia sisältävästä tabletista, a · a :. · · * COMTESS®, sekä SINEMET® 100/25 tabletista.
| · a • Kuva 5 esittää levodopan plasmapitoisuutta, kun oli annettu yksittäinen a aa . · · ·. oraalinen annos Formulaatiota 3, Formulaatiota 4 ja vertailuyhdistelmää, joka - 8 - I » 109453 koostui kompaktoidusta, 200 mg entakaponia sisältävästä tabletista, COMTESS®, sekä SINEMET® 100/25 tabletista.
Kuva 6 esittää karbidopan plasmapitoisuutta, kun oli annettu yksittäinen oraalinen annos Formulaatiota 3, Formulaatiota 4 ja vertailuyhdistelmää, joka koostui kompaktoidusta, 200 mg entakaponia sisältävästä tabletista, COMTESS®, sekä SINEMET® 100/25 tabletista.
KEKSINNÖN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS
Hakijat ovat yllättäen havainneet, että yhdistettäessä entakaponi, levodopa ja karbidopa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai hydraatit, yhdeksi formulaatioksi on mahdollista aikaansaada oraalinen kiinteä koostumus, josta aktiivisten aineiden absorptio on riittävä. Tämä on saavutettu sovittamalla koostumuksen hyötyosuus ja stabiilisuus ja optimoimalla koostumuksen valmistusmenetelmä.
Levodopan, karbidopan ja entakaponin absorptiot ruoansulatuskanavasta • * : vaihtelevat suuresti. Levodopan ja karbidopan hyötyosuudet tunnetaan hyvin ja • » f · · * · ’ . ·, ne vaihtelevat yksilön sisällä ja eri yksilöiden välillä. Myös entakaponin » tMl ' <": hyötyosuutta on tutkittu laajasti.
I I t ♦ * »
On hyvin haastavaa sovittaa kolmen aktiivisen aineen absorptioita yhdessä ja I » · I · · samassa oraalisessa kiinteässä koostumuksessa. Hakijat havaitsivat, että I f » :.. .* karbidopan hyötyosuuden sovittaminen on kaikkein vaikeinta. Koostumuksen % I · » · j valmistusmenetelmä vaikuttaa karbidopan hyötyosuuteen. Esimerkiksi i i * *» ,·*. karbidopan hyötyosuus Formulaatiosta 1 (ks. Esimerkki 1, Taulukko 1), jossa
Iti •1 · · - 9 i » t * » *
t t I
109453 kaikki aktiiviset aineet on märkärakeistettu yhdessä, on liian alhainen verrattuna vertailutuotteeseen, SINEMET® 100/25 mg tablettiin. Toisaalta karbidopan hyötyosuus Formulaatiosta 2 (ks. Esimerkki 1, Taulukko 1), jossa kaikki aktiiviset aineet on kuivarakeistettu yhdessä (kompaktirakeistus) on hyväksyttävä. Hakijat havaitsivat kuitenkin että Formulaation 2 ongelmana oli huono stabiilisuus, mikä johtui formulaatiossa puristuvuutta lisäävänä apuaineena käytetystä polyetyleeniglykolista. Formulaatioiden 1 ja 2 absorptiokokeiden tulokset on esitetty kuvissa 1 -3.
Hakijat havaitsivat, että paras tapa lisätä karbidopan hyötyosuutta oraalisesta kiinteästä koostumuksesta, joka sisältää entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, on rakeistaa levodopa ja entakaponi yhdessä ja tämän jälkeen lisätä karbidopa erillään näihin rakeisiin. Siten karbidopa voidaan pitää erotettuna entakaponista ja levodopasta käyttämällä erillisiä rakeita tai lisäämällä karbidopa extragranulaarisesti sellaisenaan. Eräs tällainen keksinnön mukainen formulaatio on kuvattu esimerkissä 2. Entakaponin, levodopan ja karbidopan absorptiot :;:,: Formulaatioista 3 ja 4 on testattu. Kuvista 4-6 nähtävät tulokset osoittavat, että näiden formulaatioiden absorptiot ovat vertailukelpoisia kaupallisiin T*: vertailuformulaatioihin nähden.
!.. _ Kaupallisesti on saatavana tabletti, joka sisältää yksinomaan entakaponia ja jonka valmistuksessa rakeistusmenetelmänä käytetään ‘‘ kompaktointirakeistusta, so. COMTESS® ja COMTAN®. Käytettäessä kompaktointirakeistusta, tarvitaan suuria määriä apuaineita puristettavien rakeiden ja tablettien saamiseksi, joilla on haluttu hajoamiskäyttäytyminen. i‘·*: -10- 109453
Entakaponin puristuvuus on riittävä siten, että saadaan pitoisuudeltaan 200 mg tabletti, joka on vielä suhteellisen helposti nieltävä. Kuitenkin, kun kiinteäannoksisen, entakaponia, levodopaa ja karbidopaa sisältävä yhdistelmätabletti valmistetaan kompaktointirakeistamalla, tabletista tulee liian suuri etenkin parkinsonpotilaille, joilla on nielemisvaikeuksia.
Hakijat havaitsivat, että kiinteäannoksisen yhdistelmätabletin puristuvuus on huonompi pelkästään entakaponia sisältävään tablettiin verrattuna. Käytettäessä polyetyleeniglykolia puristuvuutta lisäävänä apuaineena puristuvuus paranee, mutta toisaalta menetelmän havaittiin tuottavan epästabiileja tabletteja (ks. esimerkki 1, Formulaatio 2). Stabiilisuusongelmien todennäköisin syy on polyetyleeniglykolin pinta-aktiivisuus, joka ilmeisesti lisää aktiivisten aineosasten hajoamista. Myös muiden pinta-aktiivisten aineiden, kuten polysorbaatin ja natriumlauryylisulfaatin, on havaittu olevan yhteensopimattomia kiinteäannoksisen yhdistelmän kanssa.
Eräänä toisena syynä kompaktointirakeistetun formulaation huonoon ::: stabiilisuuteen voi olla se, että farmaseuttisesti aktiiviset aineet puristuvat hyvin läheiseen yhteyteen toistensa kanssa. Kompaktointirakeistus lisää kontaktipinta-τ’* alaa aineiden välillä ja siten myös yhteensopimattomuudet aktiivisten T. farmaseuttisten aineiden ja apuaineiden välillä tulevat helpommin esiin. Huono valuvuus on edelleen eräs epäedullinen vaikutus harkittaessa »· · kompaktointirakeistettujen formulaatioiden tuotantoa.
. .* Hakijat ovat havainneet, että monet yleisesti käytetyt apuaineet eivät :"': sovellu entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti » » ·
:*·*: -11-I I
109453 hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, sisältäviin oraalisiin kiinteisiin koostumuksiin. Suurin osa markkinoilla olevista levodopa-karbidopaformulaatioista sisältää mikrokiteistä selluloosaa kantajana. Myös entakaponin formulaatiot COMTESS® ja COMTAN®, jotka äskettäin tulivat markkinoille Euroopassa, sisältävät huomattavia määriä mikrokiteistä selluloosaa. Hakijat kuitenkin havaitsivat, että mikrokiteinen selluloosa destabiloi valmisteita, joissa kaikki kolme ainetta on yhdistetty keskenään. Tämä on yllättävää, sillä entakaponi, levdopa ja karbidopa ovat osoittautuneet keskenään yhteensopiviksi käytettäessä erilaisia fysikokemiallisia menetelmiä. Samat menetelmät ovat paljastaneet lääkeyhdistelmän yhteesopimattomuuksia lukuisten muidenkin laajasti käytettyjen farmaseuttisten apuaineiden kanssa, kuten kolloidisen piioksidin, kopolyvidonin ja aikaisemmin mainittujen, pinta-aktiivisia ominaisuuksia omaavien aineiden, s.o. polyetyleeniglykolin, polysorbaatin ja natriumlauryylisulfaatin, kanssa.
Koska on havaittu monia yhteensopimattomuuksia, keksinnön mukainen ::: oraalinen kiinteä koostumus voidaan valmistaa käyttäen muutamaa • j · yhteensopivaa apuainetta joko yksin tai kahta tai useampaa yhdessä.
: * Yhteensopivia apuaineita ovat esim. sokerialkoholit, edullisesti mannitoli, ja tärkkelys, edullisesti maissitärkkelys. Koostumus sisältää sokerialkoholia edullisesti aina noin 50 p-%:iin saakka, edullisemmin n. 5 - 40 p-%, erityisesti n. 7-25 p-%. Koostumus sisältää tärkkelystä edullisesti aina n. 50 p-%:iin saakka, ♦ edullisemmin n. 2 - 35 p-%, erityisesti n. 5 - 25 p-%.
! -12- 109453
Keksinnön mukainen oraalinen kiinteä koostumus voi lisäksi sisältää hydrattua kasviöljyä, edullisesti risiiniöljyä. Hydratun kasviöljyn määrä koostumuksessa on edullisesti aina n. 30 p-%:iin saakka, edullisemmin aina n.
20 p-%:iin saakka, erityisesti aina n. 15 p-%:iin saakka. Koostumus sisältää edullisesti hajotusainetta, kuten natriumtärkkelysglykolaattia tai kroskarmelloosinatriumia. Koostumus sisältää hajotusainetta edullisesti n. 10 p-%:iin saakka.
Entakaponin, levodopan ja karbidopan, tai näiden suolojen tai hydraattien, määrä oraalisessa koostumuksessa riippuu lukuisista eri tekijöistä alan ammattilaiselle tunnetulla tavalla, kuten potilaan tilan vakavuudesta, halutusta käytön kestosta jne. Keksinnön mukainen oraalinen kiinteä koostumus voi sisältää myös yhtä tai useampaa muuta farmaseuttisesti aktiivista ainetta. Koostumus sisältää entakaponia edullisesti n. 25 - 300 mg, erityisesti 50 - 200 mg, levodopaa edullisesti 25 - 300 mg, erityisesti 50 - 250 mg, ja karbidopaa 5 -75 mg, erityisesti 10-50 mg.
:; V Entakaponi ja levodopa voidaan rakeistaa joko erikseen tai yhdessä.
Karbidopa voidaan rakeistaa erikseen tai lisätä sellaisenaan puristettavaan " tablettimassaan. Voidaan käyttää sekä märkä- että kuivarakeistusta, mutta λ., rakeistusmenetelmä on edullisesti märkärakeistus. Sopivat rakeistusmenetelmät ovat alalla tunnettuja. Märkärakeistus toteutetaan edullisesti käyttäen povidonin ’;;;; ’ vesipitoista kolloididispersiota.
Keksinnön mukainen oraalinen kiinteä koostumus voidaan valmistaa, :"1: esim. a) sekoitetaan farmaseuttisesti vaikuttavat määrät entakaponia ja -13- 109453 levodopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen kanssa ensimmäisen seoksen saamiseksi; b) rakeistetaan ensimmäinen seos lukuisten ensimmäisten rakeiden aikaansaamiseksi; c) seostetaan farmaseuttisesti vaikuttava määrä karbidopaa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai hydraattia vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen kanssa toisen seoksen saamiseksi; d) rakeistetaan toinen seos lukuisten toisten rakeiden aikaansaamiseksi; e) seostetaan keskenään ensimmäiset rakeet, toiset rakeet, liukuaine ja valinnaisesti yksi tai useampi muu farmaseuttisesti hyväksyttävä apuaine kolmannen seoksen saamiseksi; f) puristetaan kolmas seos lukuisiksi tableteiksi; ja g) päällystetään tabletit.
Keksinnön mukainen oraalinen kiinteä koostumus voidaan valmistaa myös siten, että a) sekoitetaan farmaseuttisesti vaikuttavat määrät entakaponia ja levodopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, :‘' vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja valinnaisesti • |· hajotusaineen kanssa ensimmäisen seoksen saamiseksi; b) rakeistetaan : ’ ensimmäinen seos lukuisten rakeiden aikaansaamiseksi; c) lisätään rakeisiin . ·: ·. farmaseuttisesti vaikuttava määrä karbidopaa, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai hydraattia, liukuainetta ja valinnaisesti yhtä tai »»· *;;useampaa muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta toisen seoksen I · saamiseksi; d) puristetaan toinen seos lukuisiksi tableteiksi; ja e) päällystetään : ’ ”: tabletit.
1 * > « » -14- 109453
Rakeistusta edeltävä seostusvaihe voidaan toteuttaa esim. konttisekoittimessa (a tumbling mixer), suurtehosekoittimessa (a high shear mixer) tai leijupedissä. Käytettäessä märkärakeistusta rakeiden valmistamiseksi muodostuneet rakeet tulisi kuivata ennen seuraavaa vaihetta. Rakeet voidaan kuivata esim. leijupedissä. Tabletit päällystetään edullisesti HPMC-päällysteellä. Päällyste sisältää edullisesti väriainetta. Sopiviin liukuaineisiin kuuluu esim. magnesiumstearaatti, kalsiumstearaatti, hydrattu kasviöljy, talkki jne.
Alan ammattilainen tuntee muita sopivia liukuaineita, joita voidaan käyttää esillä olevan keksinnön mukaisessa koostumuksessa.
Keksintöä voidaan edelleen selostaa seuraavien esimerkkien avulla, jotka on tarkoitettu ainoastaan havainnollistamaan keksintöä.
ESIMERKKI 1
Entakaponin, levodopan ja karbidopan absorptioita entakaponi/levodopa/karbidopa 200/100/25 mg tablettiformulaatioista, jotka *;V sisälsivät eri apuaineita ja jotka oli valmistettu eri menetelmillä, testattiin 15 • j· terveeltä vapaaehtoiselta yhden oraalisen annoksen jälkeen. Tabletit valmistettiin : ' märkärakeistamalla kaikki aktiiviset aineet samanaikaisesti (Formulaatio 1) sekä kompaktointirakeistamalla kaikki aktiiviset aineet samanaikaisesti (Formulaatio 2). Formulaatiot olivat taulukossa 1 kuvatun mukaisia.
*;;; * Absorptiokokeen tarkoituksena oli arvioida aktiivisten aineiden absorptiota näiden kahden kiinteäanoksisen yhdistelmätabletin sekä 200 mg : ‘ ’': entakaponitabletin ja tämän kanssa yhtä aikaa annetun 100/25 mg i v -15- 109453 levodopa/karbidopa-tabletin, so. SINEMET® (jakelija Euroopassa on DuPont Pharmaceuticals Ltd.),välillä. Koe suoritettiin avoimen satunnaistetun vaihtovuoroisen kokeen (an open randomized corss-over design) mukaisesti. Plasman entakaponi-, levodopa- ja karbidopapitoisuudet määritettiin kahdella erillisellä käänteisfaasi HPLC-menetelmällä, so. entakaponin pitoisuudet mitattiin yhdellä menetelmällä ja levodopan ja karbidopan pitoisuudet toisella menetelmällä.
Tulokset on esitetty kuvissa 1 - 3.
TAULUKKO 1. Entakaponi/levodopa/Karbidopa 200/100/25 mg tablettiformulaatioiden koostumukset ensimmäisessä pilot-absorptiokokeessa.
Ydintabletti: Formulaatio 1 Formulaatio 2 (märkärakeistus, kaikki (kompaktointirakeistus, kaikki yhdessä) yhdessä) mg/tabl.
mg/tabl.
, Entakaponi 200.0 200.0 : : : Levodopa 100.0 100.0 II* Karbidopa monohydr. 27.0 27.0 (vastaa 25.0 mg karbidopaa)
Mikrokiteinen selluloosa 75.0 180.0 « . ·; ·. Macrogol. 6000 - 90.0
Maissitärkkelys 75.0
Natriumtärkkelysglykolaatti 27.0 • Kroskarmelloosinatrium - 30.0
Povidoni 36.0
Mikrokiteinen selluloosa 49.2 lv '16' 109453
Kolloidinen piidioksidi 1.8
Magnesiumstearaatti 9.0 13.0
Ydintabletin teoreettinen 600.0 640.0 paino Päällyste HPMC-päällyste, joka sisältää HPMC-päällyste, joka sisältää väripigmenttejä väripigmenttejä Päällystetyn tabletin 619.5 660.0 teoreettinen paino
Rakeiden valmistus Kaikki aktiiviset aineet Kaikki aktiiviset aineet rakeistettiin yhdessä käyttäen rakeistettiin yhdessä käyttäen suurteho(high shear)- kompaktoitirakeistusta rakeistusta ESIMERKKI 2
Esimerkkejä sopivista entakaponi/levodopa/karbidopa 200/100/25 mg tablettiformulaatioista on kuvattu taulukossa 2. Tabletit valmistettiin siten, että karbidopa lisättiin erikseen formulaatioon.
Formulaatioiden 3 ja 4 absorptioita testattiin 15 terveellä vapaaehtoisella yhden oraalisen annoksen jälkeen. Vertailuun käytettiin 200 mg • · ::: entakaponitabletti, COMTESS®, ja tämän kanssa yhtä aikaa annettu 100/25 mg • · · » · • j. levodopa/karbidopa-tabletti SINEMET® (jakelija Euroopassa DuPont
MM
Pharmaceuticals Ltd.). Koe suoritettiin avoimen satunnaistetun vaihtovuoroisen k f t * » k k k k kokeen (an open randomized corss-over design) mukaisesti. Plasman i k k entakaponi-, levodopa- ja karbidopapitoisuudet määritettiin kahdella erillisellä ';;; ’ käänteisfaasi HPLC-menetelmällä, so. entakaponin pitoisuudet mitattiin yhdellä menetelmällä ja levodopan ja karbidopan pitoisuudet toisella menetelmällä.
-17- 109453
Kuten kuvissa 4-6 esitetyistä tuloksista nähdään, kahden testiformulaation absorptiot vastaavat kaupallisten vertailuformulaatioiden absorptioita. Entakaponin, levodopan ja karbidopan liuenneet määrät ovat ainakin 50 p-% 30 minuutissa mitattuna USP-dissoluutiolaitteella.
TAULUKKO 2. Entakaponi/levodopa/karbidopa 200/100/25 mg tablettiformulaatioiden koostumukset (formulaatioissa karbidopa on erotettuna)
Formulaatio 3 Formulaatio 4 __(mg)__(mg)
Entakaponi 200.0 200.0
Levodopa 100.0 100.0
Karbidopa monohydraatti 27.0 27.0 Tärkkelys 85.0 75.0
Mannitoli 86.1 44.0
Kroskarmelloosinatrium 23.7 20.0 , Povidoni 39.7 36.0 * i · " —“““^‘ ^
Magnesiumstearaatti 8.5 8.0 * * * ^
Ydintabletin teoreettinen 570.0 510.0 paino » . I ... Il • ’ HPMC-päällyste, joka 17.0 15.0 ;' *'; sisältää väripigmenttejä t —— — Päällystetyn tabletin 587.0 525.0 teoreeettinen paino t » i « t -18- 109453
Alan ammattilaiselle on selvää, että vaikka keksintöä on havainnollistettu ja selostettu spesifisten sovellutuksien avulla, niin erilaiset muunnelmat ja muutokset ovat mahdollisia poikkeamatta keksinnön hengestä ja suojapiiristä.
Muut sovellutukset ovat ilmeisiä alan ammattilaiselle perehdyttyään selitysosaan ja siinä esitettyihin keksinnön käytännönsovellutuksiin. Selitysosa ja esimerkit on tarkoitettu ainoastaan havainnollistamaan keksintöä ja keksinnön varsinainen suojapiiri ja henki esitetään seuraavissa vaatimuksissa. Tässä hakemuksessa esiintuodut viitteet ja niiden sisältö kokonaisuudessaan liitetään tämän hakemuksen yhteyteen.
• ·
* · * tl* I
> · · I » · • · • » · * « * · » · t 4 · * * » ♦ « » ♦ * * * * • * * t < · • i » i · * > * » » I > ! »
I I
J » ; » i v -19- 1 t 1 t
Claims (13)
1. Oraalinen kiinteä koostumus, joka sisältää farmaseuttisesti vaikuttavat määrät entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta, tunnettu siitä, että apuaine on sokerialkohoiia tai tärkkelystä, tai sokerialkohoiia ja tärkkelystä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että sokerialkoholi on mannitolia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että tärkkelys on maissitärkkelystä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus sisältää edelleen hydrattua kasviöljyä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että hydrattu kasviöljy on risiiniöljyä. v-:
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että : ’ ] ’: koostumus sisältää edelleen hajotusainetta.
:’*· ' 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että • * · v ' hajotusaine on natriumtärkkelysglykolaattia tai kroskarmelloosinatriumia.
8. Oraalinen kiinteä koostumus, joka sisältää farmaseuttisesti vaikuttavat määrät entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti : hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää » * • » -20- 109453 apuainetta, tunnettu siitä, että oleellinen osa karbidopasta on erotettuna entakaponista ja levodopasta.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että entakaponi ja levodopa ovat rakeiden muodossa ja karbidopa on jauheen muodossa.
10. Menetelmä oraalisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, tunnettu siitä, että karbidopa, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai hydraatti, lisätään erikseen koostumukseen.
11. Menetelmä oraalisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, tunnettu siitä, että a) sekoitetaan farmaseuttisesti vaikuttavat määrät entakaponia ja levodopaa, y: tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, vähintään v.: yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja hajotusaineen kanssa ensimmäisen seoksen saamiseksi; y ' b) rakeistetaan ensimmäinen seos monien ensimmäisten rakeiden *·' saamiseksi; c) seostetaan farmaseuttisesti vaikuttava määrä karbidopaa, tai sen ‘farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai hydraattia, vähintään yhden :': t: farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja hajotusaineen kanssa toisen , « seoksen saamiseksi; • » < -21- 109453 d) rakeistetaan toinen seos monien toisten rakeiden saamiseksi; e) seostetaan keskenään ensimmäiset rakeet, toiset rakeet, liukuaine ja valinnaisesti yksi tai useampi muu farmaseuttisesti hyväksyttävä apuaine kolmannen seoksen saamiseksi; f) puristetaan kolmas seos moniksi tableteiksi; ja g) päällystetään tabletit.
12. Menetelmä oraalisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää entakaponia, levodopaa ja karbidopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, tunnettu siitä, että a) sekoitetaan farmaseuttisesti vaikuttavat määrät entakaponia ja levodopaa, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai hydraatteja, vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja hajotusaineen kanssa ensimmäisen seoksen saamiseksi; b) rakeistetaan ensimmäinen seos monien rakeiden aikaansaamiseksi; Y: c) lisätään rakeisiin farmaseuttisesti vaikuttava määrä karbidopaa, tai sen * * · t • · ::: farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai hydraattia, liukuainetta ja valinnaisesti yhtä tai useampaa muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää Ϋ ' apuainetta toisen seoksen saamiseksi; v ’ d) puristetaan toinen seos moniksi tableteiksi; ja ; * ·, · e) päällystetään tabletit.
13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, :;; t: että rakeistusmenetelmä on märkärakeistus. , t • > * ‘•li -22- • » 109453
Priority Applications (47)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
| TW089110218A TWI241187B (en) | 1999-06-30 | 2000-05-26 | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical composition |
| PE2000000641A PE20010399A1 (es) | 1999-06-30 | 2000-06-27 | Composicion solida oral que contiene entacapona, levodopa y carbidopa |
| IT2000MI001450A ITMI20001450A1 (it) | 1999-06-30 | 2000-06-28 | Nuova composizione farmaceutica |
| MYPI20002972A MY127685A (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation |
| CA002378469A CA2378469C (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | An oral solid composition comprising carbidopa, levodopa and entacapone |
| EA200200106A EA004503B1 (ru) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Фармацевтическая композиция леводопа/карбидопа/энтакапон |
| CNB008095868A CN1168440C (zh) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋药物制剂 |
| YUP-925/01A RS50368B (sr) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa/karbidopa/entakapon farmaceutski preparat |
| BRPI0011867A BRPI0011867B8 (pt) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | preparação farmacêutica de levodopa/carbidopa/entacapona e processo para preparação da mesma |
| PCT/FI2000/000593 WO2001001984A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation |
| KR1020017015737A KR100905428B1 (ko) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | 레보도파/카비도파/엔타카폰 약학적 제제 |
| SI200030190T SI1189608T1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation |
| DE60004052T DE60004052T2 (de) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Pharmazeutische zubereitungen auf der basis von levodopa, carbidopa und entacapone |
| UA2002010771A UA75047C2 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Fixed dose composition of levodopa, carbidopa and entacapone |
| TR2001/03763T TR200103763T2 (tr) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa/karbidopa/entakapon farmasötik preparasyonu. |
| BR0011867-2A BR0011867A (pt) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Preparação farmacêutica de levodopa/carbidopa/entacapona |
| MXPA01013167A MXPA01013167A (es) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Preparacion farmaceutica de levodopa / carbidopa / entacapona. |
| US09/605,529 US6500867B1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Pharmaceutical composition comprising entacapone, levodopa, and carbidopa |
| ARP000103325A AR033796A1 (es) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Composicion farmaceutica |
| CZ2011-885A CZ304416B6 (cs) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Farmaceutická kompozice obsahující entacapon, levodopu a karbidopu a léčivo pro léčení Parkinsonovy choroby |
| DK00944070T DK1189608T3 (da) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Farmaceutisk fremstilling på basis af levodopa, carbidopa og entacapon |
| NZ515780A NZ515780A (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation |
| GE4619A GEP20043314B (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Pharmaceutical Composition Comprising Entacapone, Levodopa, and Carbidopa |
| AT00944070T ATE245417T1 (de) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Pharmazeutische zubereitungen auf der basis von levodopa, carbidopa und entacapone |
| PL352775A PL197818B1 (pl) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Stałe doustne kompozycje lewodopa/karbidopa/entakapon, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
| PT00944070T PT1189608E (pt) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Preparacao farmaceutica de levodopa/carbidopa/entacapona |
| AU58306/00A AU765932B2 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation |
| HU0202273A HU230395B1 (hu) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa /carbidopa/ entacapone tartalmú orálisan adagolható szilárd készítmény, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó tabletta |
| CZ20014636A CZ303010B6 (cs) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Perorální pevná kompozice obsahující entacapon, levodopu a karbidopu, zpusoby její prípravy a použití |
| CO00048944A CO5180579A1 (es) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Composicion oral solida que comprende levidopa, carbidopa y entacapone |
| EP00944070A EP1189608B1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation |
| ES00944070T ES2203495T3 (es) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Preparado farmaceutico de levodopa/carbidopa/entacapona. |
| SK1923-2001A SK286451B6 (sk) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Perorálna pevná kompozícia obsahujúca entakapon, levodopu a karbidopu a spôsoby jej prípravy a použitie |
| JP2001507476A JP4204783B2 (ja) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | レボドパ／カルビドパ／エンタカポン医薬製剤 |
| EEP200100716A EE05473B1 (et) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa/karbidopa/entakapooni farmatseutiline preparaat, selle valmistamise meetod ja kasutamine |
| MEP-2008-863A ME00520B (me) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodop/karbidop/entakapon farmaceutski preparat |
| FR0008472A FR2797587A1 (fr) | 1999-06-30 | 2000-06-30 | Nouvelle composition pharmaceutique |
| ZA200109868A ZA200109868B (en) | 1999-06-30 | 2001-11-29 | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation. |
| IL146807A IL146807A (en) | 1999-06-30 | 2001-11-29 | Preparation of pharmaceutical preparations of Lavadopa / Carbidopa / Antacapone |
| NO20016203A NO330260B1 (no) | 1999-06-30 | 2001-12-18 | Oral, fast sammensetning omfattende levodopa/carbidopa/entacapon, fremgangsmate for fremstilling derav, samt anvendelse av en sammensetning omfattende levodopa/carbidopa/entacapon for fremstilling av et medikament til behandling av Parkinsons sykdom. |
| BG106251A BG65364B1 (bg) | 1999-06-30 | 2001-12-20 | Фармацевтичен препарат леводопа/карбидопа/ентакапон |
| HR20020088A HRP20020088B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-01-29 | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation |
| US10/223,298 US6797732B2 (en) | 1999-06-30 | 2002-08-20 | Pharmaceutical composition comprising entracapone, levodopa, and carbidopa |
| HK02108609.4A HK1047040B (zh) | 1999-06-30 | 2002-11-29 | 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋藥物製劑 |
| JP2008063280A JP4885896B2 (ja) | 1999-06-30 | 2008-03-12 | レボドパ／カルビドパ／エンタカポン医薬製剤 |
| NO20110090A NO20110090L (no) | 1999-06-30 | 2011-01-19 | Stabil fast oral sammensetning omfattende levodopa, carbidopa, og entacapon |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991485 | 1999-06-30 | ||
| FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI991485A0 FI991485A0 (fi) | 1999-06-30 |
| FI991485A FI991485A (fi) | 2000-12-31 |
| FI109453B true FI109453B (fi) | 2002-08-15 |
Family
ID=8554988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
Country Status (42)
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
| US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20050147670A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
| US20040006072A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Franz Robert M. | Sustained-release alprazolam composition |
| AU2003282603A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Depomed Development Ltd | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| EP1588704A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| SE0401842D0 (sv) * | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
| US20060241183A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-10-26 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using D-DOPA to treat Parkinson's disease |
| US20060173074A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-08-03 | Juha Ellmen | Treatment of restless legs syndrome |
| AU2012216377C1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-10-10 | Orion Corporation | Oral dosage form |
| EP2050447B1 (en) * | 2005-06-08 | 2017-10-11 | Orion Corporation | An entacapone-containing oral dosage form |
| US20070148238A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-06-28 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| NZ565460A (en) | 2005-07-26 | 2011-06-30 | Bial Portela & Ca Sa | Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors |
| US8877802B2 (en) * | 2005-07-28 | 2014-11-04 | Duke Univerity | Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines |
| WO2007034024A2 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Orion Corporation | Treatment of symptoms of parkinson' s disease |
| US20070178149A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-08-02 | Moshe Flashner-Barak | Levodopa compositions |
| WO2007069274A2 (en) * | 2005-11-09 | 2007-06-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent |
| GB2429645A (en) * | 2006-03-10 | 2007-03-07 | Sekhsaria Chemicals Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent |
| CN100384411C (zh) * | 2006-03-17 | 2008-04-30 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 卡左双多巴口腔崩解片 |
| WO2007113371A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Iprbox Oy | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
| EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
| EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
| US8106056B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| WO2008053297A2 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions comprising entacapone, levodopa, and carbidopa |
| AU2007338631A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| US20100104634A1 (en) * | 2006-12-27 | 2010-04-29 | Mahesh Rameshwar Kalantri | Pharmaceutical compositions of entacapone |
| EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
| US8524746B2 (en) | 2007-01-31 | 2013-09-03 | Bial-Portela & Ca., S.A. | Dosage regimen for COMT inhibitors |
| US20110171275A1 (en) * | 2007-08-20 | 2011-07-14 | Team Academy Of Pharmaceutical Science | Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof |
| JP5651478B2 (ja) * | 2008-02-06 | 2015-01-14 | ウォックハート リサーチ センター | 糖アルコールと共微粒子化されたエンタカポンの医薬組成物 |
| RU2485947C2 (ru) | 2008-02-06 | 2013-06-27 | Вокхардт Рисерч Сентер | Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью |
| AR070907A1 (es) | 2008-03-17 | 2010-05-12 | Bial Portela & Ca Sa | Formas cristalinas de derivado de nitrocatecol |
| AU2009283814B2 (en) * | 2008-08-22 | 2014-05-01 | Wockhardt Research Centre | Single unit oral dose pharmaceutical composition comprising levodopa, carbidopa and entacapone or salts thereof |
| US9289392B2 (en) * | 2008-08-22 | 2016-03-22 | Wockhardt Ltd. | Extended release pharmaceutical composition of entacapone or salts thereof |
| TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
| EP2233131A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
| ES2730678T3 (es) | 2009-04-01 | 2019-11-12 | Bial Portela & Ca Sa | Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para fabricarlas |
| MX364974B (es) * | 2009-05-19 | 2019-05-16 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administracion continua de inhibidores de dopa descarboxilasa. |
| US9750702B2 (en) | 2009-12-25 | 2017-09-05 | Innopharmax, Inc. | Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof |
| AU2011222856B2 (en) | 2010-03-04 | 2015-10-15 | Orion Corporation | Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating Parkinson's disease |
| DE102010023828A1 (de) | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält |
| ES2776734T3 (es) | 2010-11-15 | 2020-07-31 | Neuroderm Ltd | Administración continua de L-dopa, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para ello |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
| WO2012147099A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. | Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone |
| CN103476406B (zh) * | 2011-04-26 | 2017-05-24 | 因华生技制药股份有限公司 | 安它可朋组合物 |
| HUE047856T2 (hu) | 2011-12-13 | 2020-05-28 | Bial Portela & Ca Sa | Kémiai vegyület, amely köztitermékként használható katechol-O-metil-transzferáz inhibitor elõállításához |
| TR201204839A2 (tr) | 2012-04-25 | 2012-12-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu. |
| CN104349768B (zh) | 2012-06-05 | 2017-11-07 | 纽罗德姆有限公司 | 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途 |
| CA2904838C (en) * | 2013-03-13 | 2021-03-16 | Neuroderm Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| EP2799065A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-05 | Deva Holding Anonim Sirketi | Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations |
| EP3054929B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-08-05 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| MX2016011837A (es) | 2014-03-13 | 2017-04-27 | Neuroderm Ltd | Composiciones de inhibidores de la dopa decarboxilasa. |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| HUE052857T2 (hu) | 2014-09-04 | 2021-05-28 | Lobsor Pharmaceuticals Ab | Levodopat, egy dopamin dekarboxiláz inhibitort és egy COMT inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmények, és azok adagolási módszerei |
| WO2016083863A1 (en) | 2014-11-28 | 2016-06-02 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Medicaments for slowing parkinson's disease |
| EP3236957A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pharmathen S.A. | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same |
| US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
| KR102443161B1 (ko) * | 2016-07-11 | 2022-09-14 | 콘테라 파르마 에이/에스 | 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템 |
| EA036784B1 (ru) | 2016-08-18 | 2020-12-21 | Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети | Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона |
| WO2019145773A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-08-01 | Nos Life Sciences Corporation | Liposomal-encapsulated formulations |
| JP7485874B2 (ja) | 2018-03-23 | 2024-05-17 | イントランス・メディカル・システムズ・インコーポレイテッド | 神経変性障害の治療のための医薬組成物の連続的投与 |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190672A (en) | 1978-09-01 | 1980-02-26 | Stanley Fahn | Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| DE4101873C2 (de) * | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| GB2321190B (en) * | 1997-01-16 | 2000-09-20 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US6599530B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
-
1999
- 1999-06-30 FI FI991485A patent/FI109453B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-26 TW TW089110218A patent/TWI241187B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 PE PE2000000641A patent/PE20010399A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 IT IT2000MI001450A patent/ITMI20001450A1/it unknown
- 2000-06-29 DK DK00944070T patent/DK1189608T3/da active
- 2000-06-29 JP JP2001507476A patent/JP4204783B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 HU HU0202273A patent/HU230395B1/hu unknown
- 2000-06-29 SI SI200030190T patent/SI1189608T1/xx unknown
- 2000-06-29 GE GE4619A patent/GEP20043314B/en unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000593 patent/WO2001001984A1/en active Application Filing
- 2000-06-29 AT AT00944070T patent/ATE245417T1/de active
- 2000-06-29 KR KR1020017015737A patent/KR100905428B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 CZ CZ20014636A patent/CZ303010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CO CO00048944A patent/CO5180579A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 RS YUP-925/01A patent/RS50368B/sr unknown
- 2000-06-29 AR ARP000103325A patent/AR033796A1/es unknown
- 2000-06-29 EE EEP200100716A patent/EE05473B1/xx unknown
- 2000-06-29 UA UA2002010771A patent/UA75047C2/uk unknown
- 2000-06-29 CA CA002378469A patent/CA2378469C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 TR TR2001/03763T patent/TR200103763T2/xx unknown
- 2000-06-29 SK SK1923-2001A patent/SK286451B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 BR BR0011867-2A patent/BR0011867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL352775A patent/PL197818B1/pl unknown
- 2000-06-29 ES ES00944070T patent/ES2203495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ515780A patent/NZ515780A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DE DE60004052T patent/DE60004052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU58306/00A patent/AU765932B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 CN CNB008095868A patent/CN1168440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 US US09/605,529 patent/US6500867B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 ME MEP-2008-863A patent/ME00520B/me unknown
- 2000-06-29 MX MXPA01013167A patent/MXPA01013167A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 PT PT00944070T patent/PT1189608E/pt unknown
- 2000-06-29 BR BRPI0011867A patent/BRPI0011867B8/pt unknown
- 2000-06-29 EP EP00944070A patent/EP1189608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 MY MYPI20002972A patent/MY127685A/en unknown
- 2000-06-29 EA EA200200106A patent/EA004503B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CZ CZ2011-885A patent/CZ304416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 FR FR0008472A patent/FR2797587A1/fr not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-29 ZA ZA200109868A patent/ZA200109868B/xx unknown
- 2001-11-29 IL IL146807A patent/IL146807A/en active IP Right Grant
- 2001-12-18 NO NO20016203A patent/NO330260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 BG BG106251A patent/BG65364B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-29 HR HR20020088A patent/HRP20020088B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-20 US US10/223,298 patent/US6797732B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 HK HK02108609.4A patent/HK1047040B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-12 JP JP2008063280A patent/JP4885896B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-19 NO NO20110090A patent/NO20110090L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109453B (fi) | Farmaseuttinen koostumus | |
| US8741342B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising entacapone, levodopa, and carbidopa | |
| CA2465110A1 (en) | Tamsulosin tablets | |
| PL213325B1 (pl) | Tabletka do sporzadzania zawiesin zawierajaca deferasirox oraz sposób jej wytwarzania | |
| US20060222703A1 (en) | Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| CA2696977C (en) | Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof | |
| US7959948B2 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| CA2450001A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin | |
| EP2471520B1 (en) | Pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| EP2233131A1 (en) | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ORION CORPORATION Free format text: ORION CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |