TWI241187B - Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical composition - Google Patents

Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical composition Download PDF

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TWI241187B
TWI241187B TW089110218A TW89110218A TWI241187B TW I241187 B TWI241187 B TW I241187B TW 089110218 A TW089110218 A TW 089110218A TW 89110218 A TW89110218 A TW 89110218A TW I241187 B TWI241187 B TW I241187B
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Sari Kallioinen
Lasse Kervinen
Marja Laaksonen
Jarmo Lintulaakso
Marvi Niskanen
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Description

1241187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（丨） 發明背景 本發明係關於一種包括安它卡朋（entacapone)，左旋多 巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，或其醫藥上可接受 鹽類或水合物之新穎醫藥組成物。因此，本發明係關於一 種包括安它卡朋（entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡 比多巴（carbidopa)，或其醫藥上可接受鹽類或水合物及一 醫藥上可接受賦形劑之口服固體組成物。 更精確地說，本發明係關於一種包括安它卡朋 (entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa) ，或其醫藥上可接受鹽類或水合物及一種醫藥上可接受賦 形劑之口服固體組成物，其中該賦形劑係爲一種糖醇，較 佳地爲甘露醇，或澱粉，較佳地爲玉蜀黍澱粉，或一種糖 醇及澱粉。根據本發明之組成物可進一步包括一種氫化植 物油，較佳地爲蓖麻油。該於組成物中之糖醇的含量係較 佳地爲達約50重量％，更佳地爲自約5重量％至約40重量 %，尤其是自約7重量％至約25重量％。該於組成物中之 澱粉的含量係較佳地達約50重量％，更佳地爲自約2重量 %至約35重量％，尤其是自約5重量％至約25重量％。較 佳地，該於組成物中之氫化植物油的含量係爲達約30重裊 %，更佳地爲達約20重量％，尤其是達約15重量％。該組 成物較佳地係包含一種崩解劑，如甘醇酸澱粉鈉（s〇diUm starch glycolate)或 croscarmellose sodium。 本發明之一個較佳的具體實施例係爲一種組成物，其 中卡比多巴（carbidopa)之實質部分係與安它卡朋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------7訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1241187 A7 _______ Β7_ 五、發明說明（V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (entacapone)或左旋多巴（levodopa)分開。此可藉由數種不 问的技術兀成’例如’藉由首先將安它卡朋（entacapone)及 左旋多巴（levodopa) —起粒化及分別地添加卡比多巴 (carbidopa) 〇 另外，本發明係關於一種製備包括安它卡朋 (entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa) ，或其醫藥上可接受鹽類或水合物之口服固體組成物的方 法。本發明亦關於使用安它卡朋（entacapone)，左旋多巴 (levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，或其醫藥上可接受鹽 類或水合物於製造一種口服固體固定劑量組成物之用途。 根據本發明之口服固體組成物包括錠劑，膠囊及其類似物 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 安它卡朋（entacapone)，左旋多巴（iev〇d〇pa)及卡比多 巴(carbidopa)之化學命名係分別爲(e)_2-氰基-3-(3,4-二羥基 -5-硝基苯基)-N，N-一乙基-2-丙烯醯胺(pr〇penamide)，（-)-L-α-胺基-β-(3,4-一經基苯）丙酸，及（_)-L-a-餅基-α-甲基-β-(3,4-二羥基苯）丙酸單水合物。安它卡朋（entacapone)係被 描述於美國專利第5,446，194號中，其係作爲一種兒茶酚-0-甲基轉移酿(COMT)抑制劑。安它卡朋（entacapone)之經 腸及非經腸道之施藥途徑係被討論於美國專利第5,446,194 號中。包含安它卡朋（entacapone)及 croscarmellose sodium 之口服壓緊組成物係爲商業上於歐洲市場可購得，其商標 名係爲 C0MTESS®及 C0MTAN®，由芬蘭 Orion Corporation所製造。左旋多巴（lev〇dopa)及卡比多巴 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 1241187 A7 B7 五、發明說明（今） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (carbidopa)係爲於帕金森氏症候群之治療中最普遍使用之 藥物。左旋多巴（levodopa)及卡比多巴（carbidopa)係爲商業 上以組合錠劑固體形式於歐洲可購得，其商標名爲，例如 下歹ij : NACOM®(由 DuPont Pharma 所經銷），ISICOM®(由 Isis-Chemie 所經銷），SINEMET®(由 DuPont Pharma 所經銷 )，及 SINEMET® LP 25(由 DuPont Pharma 所經銷）。 帕金森氏症候群用藥法需要一天數次以使患者沒有徵 狀。因此，患者順應性可藉由使用一天數次之安它卡朋 (entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa) 之固定劑量組合物取代兩個分開的錠劑，即，一種安它卡 朋（entacapone)淀劑及一種左旋多巴（levodopa)-卡比多巴 (carbidopa)錠劑，而明顯地改善。尤其是，此對於具有震 顫及年紀大之帕金森氏症候群患者而言係重要的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外，兹意欲安它卡朋（entacapone)，左旋多巴 (levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，或其醫藥上可接受鹽 類或水合物於攝取之後儘快自口服組成物中釋放。此外， 於設計一種包括安它卡朋（entacapone)，左旋多巴 (levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，或其醫藥上可接受鹽 類或水合物之口服組成物的另一目標爲達到類似參考產物 ，即，商業上可獲得之安它卡朋（entacapone)錠劑及左旋多 巴（levodopa)-卡比多巴（carbidopa)錠劑之活性劑自胃腸道的 吸收。調整三種不同的活性劑從一個及相同的口服固體中 之吸收係非常困難。通常在實務上，一種活性劑之吸收於 當另一種活性劑之吸收增加時，可能因而降低。當選擇欲 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241187 A7 B7 五、發明說明（少） 被使用於一種組合數種活性劑之醫樂組成物中的醫藥賦形 劑，崩解劑及其他輔助劑時，數個因子必須被考慮，例如 ，活性劑及輔助劑之化學及物理特性，活性劑之生物可利 用性，製備組成物之方法，組成物之穩定性等等。 並沒有任何一件前述引證之專利案及任何其他的專利 案或公告案之申請人察覺到而描述一種根據本發明之包括 安它卡朋（entacapone)，左旋多巴（levodopa)，卡比多巴 (carbidopa)或其醫藥上可接受鹽類或水合物之口服固體組 成物。 發明摘述 申請人已發現安它卡朋（entacapone)，左旋多巴 (ievodopa)及卡比多巴（carbidopa)或其醫藥上可接受鹽類或 水合物可被組合成一種口服固體組成物。 該醫藥上可接受賦形劑包括所有與安它卡朋（entacapone)， 左旋多巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，或其醫藥上 可接受鹽類或水合物相容之醫藥上可接受賦形劑。 特別是，本發明提供一種包括安它卡朋（entacapone)， 左旋多巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，或其醫藥上 可接受鹽類或水合物及一種醫藥上可接受賦形劑之口服固 體組成物，其中該賦形劑係爲一種糖醇或澱粉或糖醇及澱 粉。較佳地，該糖醇爲甘露醇，且該澱粉爲玉蜀黍澱粉。 該口服固體組成物可進一步包括一種氫化植物油，較佳地 爲蓖麻油。該於組成物中之糖醇的含量係較佳地爲達約50 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
----— — ""Tii·.--------線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（< ) 重量％，更佳地爲自約5重量％至約40重量％，尤其是自 約7重量％至約25重量％。該於組成物中之澱粉的含量係 較佳地爲達約50重量％，更佳地爲自約2重量％至約35重 量％，尤其是自約5重量％至約25重量％。較佳地，該於 組成物中之氫化植物油的含量係爲達約30重量％，更佳地 爲達約2 0重量％，尤其是達約15重量％。 根據本發明之組成物較佳地係包含一種崩解劑，如甘 醇酸澱粉鈉（sodium starch glycolate)或 croscarmellose sodium。較佳地於組成物中之該崩解劑的含量係爲達約10 重量％ 〇 根據本發明之口服固體組成物包括錠劑，膠囊及其類 似物。較佳地，根據本發明之口服固體組成物爲錠劑之形 式。 申請人已發現自包括安它卡朋(entacapone)，左旋多巴 (levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，之口服固體組成物中 增加卡比多巴（carbidopa)之生物可利用性的最佳方法是分 開添加卡比多巴（carbidopa)，例如藉由首先將左旋多巴 (levodopa)及安它卡朋（entacapone)—起粒化且然後再分開 添加卡比多巴(carbidopa)至這些顆粒中。 因此，本發明之仍然另一目的係爲提供一種安它卡朋 (entacapone)，左旋多巴（levodopa) ’ 及卡比多巴（carbidopa) ，或其醫藥上可接受鹽類或水合物之口服固體組成物，其 中卡比多巴（carbidopa)之實質部分係與安它卡朋 (entacapone)及左旋多巴（levodopa)分開。 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------"訂·---------線| 1241187 A7 B7 五、發明說明（^) 有數種不同的技術可完成卡比多巴（cwbidopa)自安它 卡朋（entacapone)及左旋多巴（levodopa)中分開，例如，藉 由首先將安它卡朋（entacapone)及左旋多巴（lev〇d〇pa)—起 粒化及分別地添加卡比多巴（carbidopa)。因此，本發明之 一個目的亦爲提供一種製備包括安它卡朋（entacapone)，左 旋多巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，或其醫藥上可 接受鹽類或水合物之口服固體組成物的方法，其中該方法 包括：a)混合醫藥上有效量之安它卡朋（entacapone)及左旋 多巴（levodopa)，或其醫藥上可接受鹽類或水合物與至少一 種醫藥上可接受賦形劑及可選擇地一種崩解劑以獲得一第 一混合物；b)粒化該第一混合物以獲得一第一顆粒；c)混 合醫藥上有效量之卡比多巴（carbidopa)或其醫藥上可接受 鹽類或水合物與至少一種醫藥上可接受賦形劑及可選擇地 一種崩解劑以獲得一第二混合物；d)粒化該第二混合物以 獲得一第二顆粒；e)混合第一顆粒，第二顆粒，一潤滑劑 ，及可選擇地一或多個醫藥上可接受賦形劑以獲得一第三 混合物；f)壓縮第三混合物爲複數型錠劑；及g)塗覆該錠 劑。較佳地，該製粒爲溼式製粒。在該例中，該於步驟b) 及d)中所形成之顆粒在繼續本方法前必須被乾燥。 此外，本發明之目的係爲一種製備包括安它卡朋 (entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa) ，或其醫藥上可接受鹽類或水合物之口服固體組成物的方 法，其中該方法包括：a)混合醫藥上有效量之安它卡朋 (entacapone)及左旋多巴（levodopa)，或其醫藥上可接受鹽 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-年II 汀·，--------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241187 A7 B7 五、發明說明（1 ) 類或水合物與至少一種醫藥上可接受賦形劑及可選擇地一 種崩解劑以獲得一第一混合物；b)粒化該第一混合物以獲 得一複數型顆粒；c)添加醫藥上有效量之卡比多巴 (carbidopa)或其醫藥上可接受鹽類或水合物，一潤滑劑， 及可選擇地一或多個醫藥上可接受賦形劑至該顆粒以獲得 一第二混合物；d)壓縮第二混合物爲複數型錠劑；及e)塗 覆該錠劑。較佳地，該製粒爲溼式製粒。在該例中，該於 步驟b)中所形成之顆粒在繼續本方法前必須被乾燥。 本發明之一個目的係爲提供一種治療帕金森氏病的方 法，其係藉由施予有此需求之患者一種根據本發明之口服 固體組成物。 此外，本發明之一個目的係爲使用安它卡朋 (entacapone)，左旋多巴（lev〇dopa)，及卡比多巴（carbidopa) ，或其醫藥上可接受鹽類或水合物於製造一種治療帕金森 氏病之口服固體組成物的用途。 本發明之額外的目的及優點將一部份以下列描述揭示 ，且一部份將自該描述或可藉由實施本發明學習而明白。 本發明之目的及優點將藉由於所附之申請專利範圍所特別 指出之要素及組合而被瞭解及完成。 茲將被瞭解的是前述之一般描述及下列詳述二者皆僅 爲代表性的及說明之用且並非限制本發明所請。 圖式簡單說明 圖1顯示在服用單一口服劑量之配方1，配方2，及一 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂，--------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241187 A7 B7 五、發明說明u ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考組，其爲緊密的安它卡朋（entacapone) 200毫克錠劑， COMTESS®，與SINEMET0 100/25錠劑後的安它卡朋 (entacapone)血漿濃度。 圖2顯示在服用單一口服劑量之配方1，配方2，及一 參考組，其爲緊密的安它卡朋（entacapone) 200毫克錠劑， C0MTESS®，與SINEMET® 100/25錠劑後的左旋多巴 (levodopa)血獎濃度。 圖3顯示在服用單一口服劑量之配方1，配方2，及一 參考組，其爲緊密的安它卡朋（entacapone) 200毫克錠劑， COMTESS®，與SINEMET® 100/25錠劑後的卡比多巴 (carbidopa)血槳濃度。 圖4顯示在服用單一口服劑量之配方3，配方4，及一 參考組，其爲緊密的安它卡朋（entacapone) 200毫克錠劑， C0MTESS⑧，與SINEMET@ 100/25錠劑後的安它卡朋 (entacapone)血獎濃度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖5顯示在服用單一口服劑量之配方3，配方4，及一 參考組，其爲緊密的安它卡朋（entacapone) 200毫克淀劑， COMTESS®，與SINEMET® 100/25錠劑後的左旋多巴 (levodopa)血漿濃度。 圖6顯示在服用單一口服劑量之配方3，配方4，及一 參考組，其爲緊密的安它卡朋(entacapone) 200毫克錠劑， C0MTESS®，與SINEMET® 100/25 ’錠劑後的卡比多巴 (carbidopa)血獎濃度。 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241187 A7 B7 五、發明說明（？） 發明詳述 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請人已驚訝地發現一種使活性劑被足夠吸收之口服 固體組成物可藉由組合安它卡朋（entacapone)，左旋多巴 (levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)，或其醫藥上可接受鹽 類或水合物於一單一配方中而達成。此已藉由調整該組成 物之生物可利用性及穩定性’及將製備該組成物之方法最 適化而達成。 左旋多巴（levodopa)，卡比多巴（carbidopa)及安它卡朋 (entacapone)自消化道之吸收係爲高度易變的。左旋多巴 (levodopa)及卡比多巴（carbidopa)之生物可利用性係爲非常 熟知，且它們在個體內及個體間二者皆不同。安它卡朋 (entacapone)之生物可利用性亦被廣泛地硏究。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 調整三種活性劑自一種及相同的口服固體組成物之吸 收係爲非常引起競爭性興趣的。申請人發現卡比多巴 (carbidopa)之生物可利用性係爲最困難調整。製備組成物 之方法具有對卡比多巴（carbidopa)之生物可利用性之影響 。例如，來自配方1之卡比多巴（carbidopa)的生物可利用 性(參見實施例1，表1)，其中所有的活性劑係爲一起溼式 製粒，與參考組產物，SINEMET® 100/25毫克錠劑相比較 係爲太低。另一方面，來自配方2之卡比多巴（carbidopa) 的生物可利用性(參見實施例1，表1)，其中所有的活性劑 係爲一起乾式製粒（壓緊製粒（compaction granulated))係爲 可接受的。然而，因爲聚乙二醇被使用作爲壓縮助劑，申 請人發現於配方2中之嚴重的穩定性問題。該配方1及2 11 IS尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241187 A7 ___B7 _ 五、發明說明（〇 之吸收硏究的吸收數據係顯示於圖1-3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請人已發現自包括安它卡朋（entacapone)，左旋多巴 (levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)之口服固體組成物中增 加卡比多巴（carbidopa)之生物可利用性的最佳方法是將左 旋多巴（levodopa)及安它卡朋（entacapone)—起粒化且然後 再分開添加卡比多巴（carbidopa)至這些顆粒中。因此，卡 比多巴（carbidopa)可藉由使用分開的顆粒或藉由如此額外 製粒地添加卡比多巴（carbidopa)而自安它卡朋（entacapone) 及左旋多巴（levodopa)分開。根據本發明之此種形式之配方 的實例係描述於實施例2。測試來自配方3及4之安它卡 朋（entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡比多巴 (carbidopa)的吸收。於圖4-6之結果顯示經測試配方與商 業參考組配方相比之吸收。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 單獨之安它卡朋（entacapone)係可以銘劑獲得，其中該 使用的製粒方法係爲壓緊製粒，即，COMTESS®及 COMTAN®。當使用壓緊製粒時，需要大量的賦形劑以獲 得具有所欲溶解行爲之可壓縮顆粒及錠劑。安它卡朋 (entacapone)之壓實性係足以使200毫克錠劑之製劑仍然相 當谷易吞食。然而’經由壓緊製粒所製備之包括安它卡朋 (entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa) 之固定劑量組合錠劑的尺寸變的太大，尤其是對於具有吞 嚥困難之帕金森氏患者而言。 申§靑人發現该固疋劑重組合淀劑之壓貫性係較不優於 單獨之安它卡朋(entacapone)的壓實性。使用聚乙二醇作爲 12 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21(^ 297公釐） "" "" 1241187 A7 B7 五、發明說明（u ) 壓縮助劑可改善壓實性，但是，另一方面，此方法被發現 會產生不穩定錠劑(參見實施例1，配方2)。該穩定性問題 之最有可能的理由係爲聚乙二醇的表面活性，其可增進活 性物質的降解。其他表面活性物質，例如，聚山梨醇酯及 硫酸月桂基鈉，亦已被發現與固定劑量組合物不相容。 另一個壓緊製粒配方之不良穩定性的問題可能的事實 爲該醫藥活性劑係以彼此間非常緊密接觸之方式被壓縮。 該壓緊製粒方式增加彼此間表面之接觸且，因此，亦更容 易地發現在活性醫藥劑及賦形劑之間的不相容性。當考慮 生產製造壓緊製粒配方時，不良的流動性爲另一項缺點。 申請人發現許多一般使用的賦形劑並不適合被使用於 包含安它卡朋（entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡比 多巴（carbidopa)，或其醫藥上可接受鹽類或水合物之口服 固體組成物中。大部分的左旋多巴（levodopa)-卡比多巴 (carbidopa)配方可自市場上購得，其包含微晶纖維素作爲 載劑。此外，安它卡朋（entacapone)配方COMTESS®及 COMTAN®，其最近於歐洲可購得，包含相當大量的微晶 纖維素。然而，申請人發現微晶纖維素會使配方不安定， 其中該配方係所有三種活性劑組合在一起。此項發現係令 人驚訝地，因爲安它卡朋（entacapone)，左旋多巴 (levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)經由使用不同的物化技 術而被證實其彼此間可相容。同樣的技術已顯示藥物與許 多其他廣泛使用的醫藥賦形劑，如膠體二氧化矽，共聚非 酮（copolyvidone)，及先前提及之具有表面活性性質之物質 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----I 1 I 訂· I — 1 I I I I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241187 A7 B7 五、發明說明（（>) 即，聚乙二醇 I山梨醇酯及硫酸月桂基鈉的不相容性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、因爲所發現之數個不相容性，根據本發明之口服關 組成物可知由使用單一或兩種或更多種少量相容之賦形劑 而製備。可相容的賦形劑爲，例如，糖醇類，較佳地爲甘 露醇，及澱粉，敉佳地爲玉蜀黍澱粉。該於組成物中之糖 醇的含量係較佳地爲達約50重量％，更佳地爲自約5重量 %至約40重量％，尤其是自約7重量％至約25重量％。該 於組成物中之澱粉的含量係較佳地爲達約5〇重量％，更佳 地爲自約2重量％至約35重量％，尤其是自約5重量Q/。至 約25重量％。 根據本發明之口服固體組成物可進一步包括氫化植物 油，較ί主地爲鹿麻油。較佳地，該於組成物中之氫化植物 油的含量係爲達約30重量％，更佳地爲達約2〇重量。/。，尤 其是達約15重量％。該組成物較佳地係包含一崩解劑，如 甘醇酸殿粉納（sodium starch glycolate)或 croscarmellose sodium。較佳地於組成物中之該崩解劑的含量係爲達約1〇 重量％ 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 安它卡朋（entacapone) ’左旋多巴（iev〇d〇pa)，及卡比 多巴（carbidopa)，或其醫藥上可接受鹽或水合物於口服固 體組成物中的含量係視許多習於此技藝人士所知之因素而 定，例如，該患者病況的嚴重性，所欲使用的期間等等。 本發明之口服固體組成物亦可包含一或多種其他醫藥活性 劑。安它卡朋(entacapone)於根據本發明之配方中的含量係 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241187 A7 B7 五、發明說明（） 較佳地爲25至300毫克，尤其是50至2〇〇毫克，左旋多 巴（levodopa)的含量係較佳地爲25至3〇〇毫克，尤：^曰5〇 至250毫克，且卡比多巴（carbid0pa)的含量係較佳地爲5 至乃毫克，尤其是10至50毫克。 ^ 安它卡朋（entacapone)及左旋多巴（iev〇d〇pa)可被分開 地製粒或一起製粒。卡比多巴（carbidopa)可被分開地製粒 或被添加至欲被壓縮之錠劑塊中。溼式製粒及乾式製粒二 種方法皆可使用，但該製粒方法較佳地係爲溼式製3 適的製粒方法爲此技_中已知。g亥溼式製粒較佳地係使用 波菲酮(povidone)之水性膠體分散液進行。 一種根據本發明之口服固體組成物可藉由下列步驟而 被製備，例如，藉由a)混合醫藥上有效量之安它卡朋 (entacapone)及左旋多巴（levodopa)，或其醫藥上可接受鹽 類或水合物與至少一種醫藥上可接受賦形劑及可選擇地一 種崩解劑以獲得一第一混合物；b)粒化該第一混合物以獲 得一複數型第一顆粒；c)混合醫藥上有效量之卡比多巴 (carbidopa)或其醫藥上可接受鹽類或水合物與至少一種醫 藥上可接受賦形劑及可選擇地一種崩解劑以獲得一第二混 合物；d)粒化該第二混合物以獲得一複數型第二顆粒；e) 混合第一顆粒，第二顆粒，一潤滑劑，及可選擇地一或多 個醫藥上可接受賦形劑以獲得一第三混合物；f)壓縮第三 混合物爲複數型錠劑；及.g)塗覆該錠劑。 一種根據本發明之口服固體組成物亦可藉由下列步驟 而被製備，例如，藉由a)混合醫藥上有效量之安它卡朋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·ϋ «I emMe ·ϋ n n n J··Μ·· ta·· a··* MW naav ·· -.言， 矣l 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241187 A7 五、發明說明（YiV) (entacapone)及左旋多巴（lev〇dopa)，或其醫藥上可接受鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類或水合物與至少一種醫藥上可接受賦形劑及可選擇地一 種崩解劑以獲得一第一混合物；b)粒化該第一混合物以獲 得一複數型顆粒；c)添加醫藥上有效量之卡比多巴 (carbidopa)或其醫藥上可接受鹽類或水合物，一潤滑劑， 及可選擇地一或多個醫藥上可接受賦形劑至該顆粒以獲得 一第二混合物；d)壓縮第二混合物爲複數型錠劑；及e)塗 覆該錠劑。 在製粒前，可於，例如，於轉鼓式混合器內，於高剪 切混合器內，或於流化床內進行混合步驟。當使用溼式製 粒製備顆粒時，該所得之顆粒應於下列步驟前被乾燥。該 顆粒可於，例如，於流化床內乾燥。該錠劑較佳地係被塗 覆一 HPMC-包衣。較佳地，該包衣包含著色顏料。合適的 潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，氫化植物油， 滑石等等。 一習與此技藝人士將察覺可用於本發明之組成物中之 其他適合的潤滑劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明將進一步藉由下列實施例闡明，該等實施例係 僅意欲作爲本發明之純粹說明。 實施例1 來自包含不同賦形劑及藉由不同方法製備之安它卡朋 (entacapone)/ 左旋多巴（levodopa)/ 卡比多巴（carbidopa) 200/100/25毫克錠劑配方之安它卡朋（entacapone)，左旋多 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 1241187 Α7 Β7 五、發明說明（\<) 巴（levodopa)，及卡比多巴（carbidopa)的吸收係於15個健 康自願者在服用單一口服劑量後進行測試。該錠劑係所有 活性劑同時經由溼式製粒而製備(配方1)及所有活性劑同時 經由緊壓製粒而製備(配方2)。該等配方係描述於表1中。 該吸收硏究係設計爲評估在二種固定劑量組合錠劑及一種 與左旋多巴（levodopa)/卡比多巴（carbidopa) 100/25毫克錠 劑，即，SINEMET®(於歐洲由 DuPont Pharmaceuticals Ltd 所經銷）一起施予之安它卡朋（entacapone) 200毫克錠劑之 間之活性物質的吸收。該硏究係根據開放隨機交叉設計進 行。安它卡朋（entacapone)，左旋多巴（levodopa)，及卡比 多巴（carbidopa)之血漿濃度係藉由兩種分開之逆向HPLC 方法測定，即，安它卡朋（entacapone)之濃度係就由一種方 法測量且左旋多巴（levodopa)及卡比多巴（carbidopa)之濃度 係藉由另一種方法測量。 δ亥結果顯不於圖1 - 3中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241187 A7 B7 五、發明說明（A ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 :於第一實驗吸收硏究中安它卡朋（entacapone)/左旋多 巴（levodopa)/卡比多巴（carbidoPa) 200/1〇0/25 毫克錠劑配 方之組成物 錠劑核心： 配方1 式製粒，全部活性劑） 毫克/錠劑 配方2 (壓緊製粒，全部活性劑） 毫克/錠劑 安它卡朋(entacapone) 200.0 200.0 左旋多巴(levodopa) 100.0 100.0 卡比多巴(carbidopa)單水 合物(反應，卡比多巴25.0 毫克） 27.0 27.0 微晶纖維素 75.0 180.0 Macrogol. 6000 - 90.0 玉蜀黍澱粉 75.0 - 甘醇酸澱粉鈉（sodium starch glycolate) 27.0 - Croscarmeilose sodium - 30.0 波非嗣(Povidone) 36.0 - 微晶纖維素 49.2 - 膠體二氧化矽 1.8 - 硬脂酸鎂 9.0 13.0 錠劑核心之理論重 600.0 640.0 包衣 包含著色顏料之HPMC-钶衣 包含著色顏料之HPMC_ 包衣 經塗覆錠劑之理論重 619.5 660.0 顆粒之製造 所有活性物質係一起被高 涑剪切製粒 所有活性物質係一起被緊 壓製粒 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241187 A7 B7 五、發明說明（\1) 實施例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合適的安它卡朋（entacapone)/左旋多巴（levodopa)/卡比 多巴（carbidopa) 200/100/25毫克錠劑配方之實例係描述於 表2中。該錠劑係經由分開添加卡比多巴（carbidopa)至配 方中而被製備。 配方3及4之吸收係在15個健康的自願者服用單一口 服劑量後測g式。該參考組爲一種與左旋多巴（levodopa)/卡 比多巴（carbidopa) 100/25毫克錠劑，SINEMET®(於歐洲由 DuPont Pharmaceuticals Ltd所經銷）一起施予之安它卡朋 (entacapone) 200毫克錠劑，COMTESS®。該硏究係根據開 放隨機父叉設B十進彳了。安它卡朋（entacapone)，左旋多巴 (levodopa)，及卡比多巴（carbid〇pa)之血漿濃度係藉由兩種 分開之逆向HPLC方法測定，即，安它卡朋（entacap〇ne)之 濃度係就由一種方法測量且左旋多巴（levodopa)及卡比多巴 (carbidopa)之濃度係藉由另一種方法測量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據顯不於圖4-6之結果，經測試之兩種配方之吸收 係可與商業化參考組配方相比。當以USP溶解裝置測量時 ，安它卡朋（entaCap0ne)，左旋多巴（lev〇d〇pa)及卡比多巴 (carbidopa)之溶解量於三十分鐘內係爲至少5〇 %。 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格do X 297公复） 1241187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 _ 五、發明說明（β ) 表2 :安它卡朋（entacapone)/左旋多巴（levodopa)/卡比多巴 (carbidopa) 200/100/25毫克錠劑配方(於配方中分開卡比多 巴（carbidopa))之組成物 配方3 (毫克） 配方4 (毫克） 安它卡朋(entacapone) 200.0 200.0 左旋多巴(levodopa) 100.0 100.0 卡比多巴(carbidopa)單水合物 27.0 27.0 澱粉 85.0 75.0 甘露醇 86.1 44.0 Croscarmellose sodium 23.7 20.0 波非嗣(Povidone) 39.7 36.0 硬脂酸鎂 8.5 8.0 錠劑核心之理論重 570.0 510.0 包含著色顏料之HPMC-包衣 17.0 15.0 經塗覆錠劑之理論重 587.0 525.0 習於此技藝者將察覺當特定具體實施例被列舉說明及 描述時，可進行不同的修飾及改變而不會違反本發明之精 神及範疇。 對習於此技藝人士而言，從此處所揭示之說明書的考 慮及貫施本發明而將明白本發明之其他具體實施例。說明 書及實施例僅被意欲視爲代表性的說明，藉由下列申請專 利範圍指出本發明之真實範疇及精神。 此處所討論之文獻係全部倂於此處作爲參考文獻。 20 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1241187 I 0〇 D8 六、申請專利範圍 9、 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該安它 卡朋（entacapone)及左旋多巴（levodopa)係爲顆粒形式且卡 比多巴（carbidopa)係爲粉末形式。 10、 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該安它 卡朋（entacapone)及左旋多巴（levodopa)係爲第一顆粒形式 且卡比多巴（carbidopa)係爲第二顆粒形式。 11、 一種製備包括安它卡朋（entacapone)、左旋多巴 (levodopa)及卡比多巴（carbidopa)、或其醫藥上可接受鹽類 或水合物之口服固體組成物之方法，其中該方法包括： a) 混合醫藥上有效量之安它卡朋（entacapone)及左旋多 巴(levodopa)，或其醫藥上可接受鹽類或水合物與至少一種 醫藥上可接受賦形劑及一種崩解劑以獲得一第一混合物； b) 粒化該第一混合物以獲得一複數型第一顆粒； c) 混合醫藥上有效量之卡比多巴（carbidopa)或其醫藥 上可接受鹽類或水合物與至少一種醫藥上可接受賦形劑及 一種崩解劑以獲得一第二混合物； d) 粒化該第二混合物以獲得一複數型第二顆粒； e) 混合第一顆粒，第二顆粒，一潤滑劑，及可選擇地 一或多個醫藥上可接受賦形劑以獲得一第三混合物； f) 壓縮第三混合物爲複數型錠劑；及 g) 塗覆該淀劑。 12、 一種製備包括安它卡朋（entacapone)、左旋多巴 (levodopa)及卡比多巴（carbidopa)、或其醫藥上可接受鹽類 或水合物之口服固體組成物之方法，其中該方法包括： 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -1T 線丨i 1241187 韻 C8 D8 _____ 六、申請專利範圍 a) 混合醫藥上有效量之安它卡朋（entacapone)及左旋多 巴(levodopa)，或其醫藥上可接受鹽類或水合物與至少一種 醫藥上可接受賦形劑及一種崩解劑以獲得一第一混合物； b) 粒化該第一混合物以獲得一複數型顆粒；. c) 添加醫藥上有效量之卡比多巴（carbidopa)或其醫藥 上可接受鹽類或水合物，一潤滑劑，及可選擇地一或多個 醫藥上可接受賦形劑至該顆粒批次以獲得一第二混合物； d) 壓縮第二混合物爲複數型錠劑；及 e) 塗覆該錠劑。 13、根據申請專利範圍第11或12項之方法，其中 該製粒方法係爲溼式製粒。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有 線 3 適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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