BRPI0011867B1

BRPI0011867B1 - preparação farmacêutica de levodopa/carbidopa/entacapona e processo para preparação da mesma

Info

Publication number: BRPI0011867B1
Application number: BRPI0011867A
Authority: BR
Inventors: Lintulaakso Jarmo; Vahervuo Kari; Kervinen Lasse; Laaksonen Marja; Partanen Marja; Ritala Marja; Virkki Matti; Niskanen Mervi; Kallioinen Sari
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2019-01-08
Also published as: AR033796A1; NO20110090L; TWI241187B; IL146807A; FI991485A0; ES2203495T3; AU765932B2; CZ304416B6; EP1189608A1; DE60004052D1; EA004503B1; FI109453B; US6797732B2; PL197818B1; ITMI20001450A0; AU5830600A; JP2008156373A; ITMI20001450A1; TR200103763T2; SI1189608T1

Abstract

"preparação farmacêutica de levodopa/carbidopa/ entacapona". a invenção se refere a uma composição de dose fixa, sólida, oral, compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma e compreendendo, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. a composição da invenção pode ser usada, por exemplo, para o tratamento de doença de parkinson.

Description

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA DE LEVODOPA/CARBIDOPA/ ENTACAPONA E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DA MESMA”

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a novas composições compreendendo entacapona, levodopa e carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para preparação do processo das composições e uso das composições em um processo terapêutico. A invenção também se refere ao uso de entacapona, levodopa e carbidopa ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos na fabricação de uma combinação de dose fixa sólida oral.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os nomes químicos de entacapona, levodopa e carbidopa são (E)-2-ciano-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-N,Ndietil-2-propenamida, ácido (-)-L-a-amino-β(3,4dihidroxibenzeno)propanóico e ácido (-)-L-a-hidrazino-ametil-β(3,4-dihidroxibenzeno)propanóico, por exemplo, como o monoidrato, respectivamente. Entacapona é descrito na Patente US número 5.446.194 como um inibidor de catecol-Ometiltransferase (COMT). Rotas enterais e parenterais de administração de entacapona são reveladas na Patente US número 5.446.194. Uma composição compactada oral contendo entacapona e sódio croscarmelose está comercialmente disponível no mercado Europeu sob as marcas registadas COMTESS® e COMTAN® fabricada pela Orion Corporation, Finlândia. Levodopa e carbidopa são os medicamentos mais comumente empregados no tratamento de doença de Parkinson. Levodopa e carbidopa estão comercialmente disponíveis como comprimentos de combinação

vendidos na Europa, por exemplo, sob as seguintes marcas registradas NACOM® (distribuído por DuPont Pharma), ISICOM® (distribuído pela Isis-Chemie), SINEMET® (distribuído pela DuPont Pharma), SINEMET® PLUS (distribuído pela DuPont Phar5 ma no Reino Unido) e SINEMET® LP 25 (distribuído pela DuPont Pharma).

A medicação para parquinsonismo precisa ser tomada várias vezes ao dia para manter os pacientes sem sintomas. Portanto, a aquiescência do paciente pode ser aperfeiçoada 10 significativamente pelo uso de uma combinação de dose fixa de entacapona, levodopa e carbidopa ao invés da ingestão de dois comprimidos separados, isto é, um comprimido de entacapona e um comprimido de levodopa-carbidopa, várias vezes ao dia. Especialmente, isto é importante para os pacientes com 15 parquinsonismo com tremor e idade avançada.

Nós verificamos que entacapona, levodopa e carbidopa ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos, são preferivelmente liberados da composição oral, tão rápido quanto possível após a ingestão dos mesmos.

Outrossim, é muito difícil ajustar-se a absorção de três agentes ativos diferentes de uma e da mesma composição sólida oral. Geralmente, na prática, a absorção de um dos agentes ativos pode diminuir, enquanto que a do outro aumenta. Quando se seleciona excipientes farmacêuticos, de25 sintegrantes e outros agentes auxiliares a serem usados em uma composição farmacêutica, em combinação com vários agentes ativos, devem ser considerados vários fatores, por exemplo, as características químicas e físicas dos agentes ati-

vos e os agentes auxiliares, as biodisponibilidades do agente ativo, o processo para preparação da composição, a estabilidade da composição, etc.

Nenhuma das patentes citadas acima nem qualquer outra patente ou publicação das quais os depositantes tem conhecido, descreve uma composição sólida oral compreendendo entacapona, levodopa e carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os depositantes descobriram que a entacapona, levodopa e carbidopa ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos, podem ser combinados em uma composição sólida oral com propriedades especificamente interessantes.

A invenção assim provê uma composição de dose fixa sólida oral compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos e compreendendo, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável (doravante, referida como a composição de acordo com a invenção) que possui, entre outras, características de estabilidade e biodisponibilidade preferíveis e que é fácil de ser deglutido.

Especificamente, a presente invenção provê uma composição sólida oral compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos e compreendendo, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável sendo um álcool de açúcar, álcool de amido ou açú4

car e amido. Preferivelmente, o álcool de açúcar é manitol e o amido é amido de milho.

A presente invenção também provê uma composição sólida oral estável compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos e compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que não celulose microcristalina.

Os depositantes verificaram que um modo especificamente interessante de aumentar a biodisponibilidade de carbidopa de uma composição sólida oral compreendendo entacapona, levodopa e carbidopa é adicionar carbidopa separadamente, por exemplo, por granulação primeiro levodopa e entacapona em conjunto e então adicionando carbidopa a estes grânulos separadamente.

Consequentemente, a invenção provê, adicionalmente, uma composição sólida oral compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos e um excipiente farmaceuticamente aceitável, onde uma porção substancial de carbidopa é separada de entacapona e/ou levodopa.

Existem várias técnicas diferentes para realizar a separação da carbidopa da entacapona e levodopa, por exemplo, por mistura, por exemplo granulação de entacapona e levodopa em conjunto e adição de carbidopa separadamente. Carbidopa pode ser adicionada como está ou em uma forma de grânulos .

Portanto, a invenção também provê um processo para produção de uma composição farmacêutica sólida oral compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que compreende mistura da primeira entacapona e levodopa separadamente e adicionando carbidopa separadamente .

A composição sói ida oral de acordo com a invenção inclui um comprimido, uma cápsula e semelhante. Preferivelmente, a composição sólida oral de acordo com a invenção está na forma de um comprimido.

Adicionalmente, a invenção provê um processo para tratamento de doença de Parkinson, por exemplo, ao final da dose diminuição gradual, por administração ao paciente que necessite do mesmo, de uma composição sólida oral de acordo com a invenção, por exemplo, até 8-10 vezes ao dia.

A invenção também provê o uso de entacapona, levodopa e carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de uma composição sólida oral para o tratamento da doença de Parkinson em estágios diferentes da doença.

Aspectos adicionais e vantagens da invenção serão estabelecidos, em parte, na descrição que se segue, e em parte serão óbvios da descrição ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. Os objetivos e vantagens da invenção serão concretizados e obtidos por meio de elementos e combi6

nações especificamente ressaltados nas reivindicações apensas.

Deve ser entendido que ambas, a descrição geral precedente e a descrição geral que se segue são exemplares e explicam apenas, não devendo restringir a invenção, conforme reivindicada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra concentrações no plasma de entacapona após uma dose oral simples da Formulação 1, Formulação 2 e uma referência, que era um comprimido de entacapona compactado de 200 mg, COMTESS® juntamente com um comprimido SINEMET® PLUS 100/25.

A Figura 2 mostra concentrações no plasma de levodopa após uma dose oral simples da Formulação 1, Formulação 2 e uma referência, que era um comprimido de entacapona compactado de 200 mg, COMTESS® e um comprimido SINEMET® PLUS 100/25.

A Figura 3 mostra concentrações no plasma de carI bidopa após uma dose o^al simples da Formulação 1, Formulação 2 e uma referência, que era um comprimido de entacapona compactado de 200 mg, COMTESS® e um comprimido SINEMET® PLUS 100/25. _χ

A Figura 4 mostra concentrações no plasma de entacapona após uma dose oral simples da Formulação 3, Formulação 4 e uma referência, que era um comprimido de entacapona compactado de 200 mg, COMTESS® e um comprimido SINEMET® PLUS 100/25.

A Figura 5 mostra concentrações no plasma de levodopa após uma dose oral simples da Formulação 3, Formulação 4 e uma referência_t que era um comprimido de entacapona compactado de 200 mg, COMTESS® e um comprimido SINEMET® PLUS 100/25.

A Figura 6 mostra concentrações no plasma de carbidopa após uma dose oral simples da Formulação 3, Formulação 4 e uma referência, que era um comprimido de entacapona compactado de 200 mg, COMTESS® e um comprimido SINEMET® PLUS 100/25.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os depositantes descobriram surpreendentemente que uma composição sólida oral permitindo absorção suficiente dos agentes ativos pode ser obtida por combinação de entacapona, levodopa e carbidopa, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em uma formulação simples. Isto pode ser obtido, entre outros, por aperfeiçoamento da biodisponibilidade e da estabilidade da composição e aperfeiçoamento do processo para preparação da composição.

Os depositantes verificaram que as absorções de levodopa, carbidopa e entacapona do trato digestivo são altamente variáveis. As biodisponibilidades de levodopa e carbidopa variam intra e inter-individualmente. A biodisponibi1idade de entacapona também foi extensivamente estudada pelo Depositante para chegar à presente invenção.

É muito desafiador harmonizar as absorções dos três agentes ativos de uma e da mesma composição sólida oral. Os depositantes verificaram que o processo para prepa-

··* ··* ração da composição possui um efeito significante na biodisponibilidade de carbidopa. Por exemplo, a biodisponibilidade de carbidopa da Formulação 1 (vide Exemplo 1/ Tabela 1) , onde todos os agentes ativos são granulados úmidos, em conjunto, é muito baixa em comparação ao produto de referência, o comprimido SINEMET® PLUS 100/25. Por outro lado, a biodisponibilidade de carbidopa da Formulação 2 (vide Exemplo 1, Tabela 1) onde todos os agentes ativos são granulados a seco em conjunto (compactação granulada) é aceitável. Contudo, foi verificado que o polietileno glicol usado na Formulação 2 como um coadjuvante de compressão, causa problemas de estabilidade conforme indicado abaixo. Os dados de absorção dos estudos de biodisponibilidade das Formulações 1 e 2 são mostrados nas figuras 1-3.

Os depositantes verificaram que um modo preferido de aumentar a biodisponibilidade de carbidopa de uma composição sólida oral compreendendo entacapona, levodopa e carbidopa é misturar, por exemplo, levodopa e entacapona granulados , em conjunto e então adicionar carbidopa à esta mistura, por exemplo, grânulos, separadamente.

A invenção, portanto, provê uma composição sólida, oral de entacapona, levodopa e carbidopa ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos da mesma e um excipiente farv ^η -

IJ maceuticamente aceitável, onde uma porção substancial de carbidopa é separada de entacapona e levodopa.

Uma composição da invenção, onde uma porção substancial de carbidopa é separada de entacapona e levodopa, pode preferivelmente ser obtida por mistura, por exemplo,

granulação, partículas de entacapona e levodopa separadamente e adição, tal como ou na forma de grânulos, opcionalmente adicional um ou mais excipientes e formulação da mistura assim formada a uma composição sólida oral, por exemplo, comprimido da invenção.

Consequentemente, um processo de preparação para uma composição solida oral da invenção é também proibida, onde carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma, é adicionado separadamente à composição, por exemplo, entacapona e levodopa com (um) excipiente(s) são primeiro misturadas separadamente, carbidopa é adicionado separadamente à mistura obtida e a mistura é formulada, opcionalmente, em conjunto com (um) excipiente (s) para uma pluralidade de formas de dosagem.

Entacapona e levodopa são preferivelmente primeiro granuladas, pelo que, elas podem ser granuladas tanto separadamente quanto em conjunto. Carbidopa pode ser separada da entacapona e levodopa por uso de grânulos separados ou por adição de carbidopa extra-granularmente como tal (na forma de pó) na mistura a ser formulada, por exemplo, na massa de comprimido a ser prensada. Ambas a granulação a úmido e a granulação a seco podem ser usadas, porém preferivelmente, o processo de granulação é granulação a úmido. Processos de granulação apropriados são conhecidos na técnica. A granulação úmida é preferivelmente efetuada usando, por exemplo, povidona. Povidona é adicionada como tal ou como uma dispersão coloidal aquosa da mesma.

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Exemplos deste tipos de formulações de acordo com a invenção são descritos no Exemplo 2. A absorção de entacapona, levodopa e carbidopa das Formulações 3 e 4 foi estudada. Os resultados nas figuras 4-6 mostram que a absorção das formulações testadas é comparável às formulações de referência comerciais.

Como para a compatibilidade dos ingredientes das composições da invenção, os depositantes verificaram que a entacapona, levodopa e carbidopa são como tal, compatíveis uma com a outra, por exemplo, conforme determinado usando técnicas psicoquímicas diferentes, por exemplo HPLC ou de-

Contudo, foi verificado que muitos excipientes usados comumente não são apropriados para serem usados nas composições sólidas orais contendo entacapona, levodopa e carbidopa. A maioria das formulações de levodopa-carbidopa disponíveis no mercado contêm celulose microcristalina como veículo. Também, as formulações de entacapona COMTESS® e COMTAN® que recentemente tornaram-se disponíveis na Europa, j contém quantidades consideráveis de celulose microcristali- ¹na. Na técnica anterior, a celulose microcristalina parece ser um excipiente aceitável. Para composições da invenção, os depositantes verificaram inesperadamente que a celulose microcristalina desestabiliza as formulações em armazenamento a longo prazo, quando todos os três agentes ativos são / combinados em conjunto.

Conseqüentemente, a invenção provê uma composição farmacêutica sólida, ora, estável compreendendo quantidades • · ·· :··♦:

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: :····; *··* '··· farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável' que não a celulose microcristalina.

Adicionalmente, o uso de polietileno glicol como um excipiente resultou em comprimidos que foi verificado são instáveis em um teste de estabilidade padrão (vide Formulação 2 no Exemplo 1). Os depositantes acreditam que uma razão para os problemas de estabilidade é a atividade de superfície do polietileno glicol, que pode melhorar a degradação das substâncias ativas. Foi verificado que outras substâncias também ativas de superfície, por exemplo, polissorbato e lauril sulfato de sódio são incompatíveis com a combinação de dose fixa, por exemplo, conforme indicado por testes de estabilidade padrão. Os teses psicoguímicos mencionados acima também revelaram incompatibilidades da combinação de medicamento com óxido de silício coloidal, copolividona e substâncias mencionadas anteriormente com propriedades ativas de superfície, isto é, polietileno glicol, polissorbato e lauril sulfato de sódio.

Conseqüentemente, como uma concretização preferida da invenção, uma composição farmacêutica, sólida, oral, estável é provida compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que não celulose microcristalina e/ou agentes ativos de superfície e/ou sílica.

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A despeito das várias incompatibilidades encontradas, a composição sólida oral, de acordo com a invenção pode ainda ser preparada, surpreendentemente, por utilização de alguns excipientes compatíveis sozinhos ou dois ou mais em conjunto. Excipientes compatíveis incluem, por exemplo, álcoois de açúcar, preferivelmente manitol e amido, preferivelmente amido de milho, bem como outros excipientes apropriados, conforme mencionado aqui.

Consequentemente, a presente invenção provê uma composição sólida oral compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo e compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável sendo um álcool de açúcar, amido ou álcool de açúcar e amido.

A quantidade do álcool de açúcar na composição é preferivelmente de até cerca de 50% em peso, mais preferivelmente de cerca de 5% a por exemplo cerca de 40% em peso, especialmente de cerca de 7% a cerca de 25% em peso. A quantidade do amido na composição é preferivelmente de até cerca de 50% em peso, mais preferivelmente de cerca de 2% a por exemplo cerca de 35% em peso, especialmente de cerca de 5% a cerca de 25% em peso.

A composição sólida, oral de acordo com a invenção pode compreender, adicionalmente, óleo vegetal hidrogenado, preferivelmente óleo de rícino hidrogenado, por exemplo, um excipiente intra-granular. Então, preferivelmente, a quantidade de óleo vegetal hidrogenado é de até cerca de 3 0% em

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peso e, por exemplo, pelo menos 5% em peso, mais preferivelmente de até cerca de 2 0% em peso, especialmente até cerca de 15% em peso.

A composição, de acordo com a invenção, preferivelmente contém um desintegrante apropriado, tal como, glicolado de amido de sódio, por exemplo, de PM (peso molecular) de 500.000 - 1.000.000 Daltons, por exemplo, Tipo A (por exemplo, Primojel® da Avebe B.A.) ou sódio croscarmelose (por exemplo, Ac-Di-SOL® da FMC Corporation). Preferivelmente, a quantidade do desintegrante, quando presente na composição, é de até cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 0,5% em peso a por exemplo cerca de 6% em peso, por exemplo, cerca de 2% em peso a cerca de 6% em peso.

A composição pode também conter, entre outros, um ligante convencional apropriado e/ou lubrificante em quantidades conhecidas na arte. Exemplos de lubrificantes apropri- \ ados uteis na presente composição incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, óleo vegetal hidrogenado, talco, etc.

A quantidade de entacapona, levodopa e carbidopa ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos, na composição oral, depende de vários fatores conhecidos na arte, tais como, a gravidade da condição de um paciente, a duração desejada de uso, etc. A composição sólida oral da in venção pode também conter um ou mais outros agentes farmacologicamente ativos. A quantidade de entacapona na formulação, de acordo com a invenção, é preferivelmente de 25 a 400 mg, por exemplo, 25 a 300 mg, especialmente 50 a 200 mg, a

quantidade de levodopa é preferivelmente de 25 a 300 mg, especialmente 50 a 260 mg e a quantidade de carbidopa é preferivelmente de 5 a 75 mg, especialmente 10 a 50 mg.

Os depositantes descobriram que a concretização que se segue é especificamente preferida, por exemplo, para uma grande variedade de populações de pacientes, incluindo pacientes de Parkinson em estágio precoce ou avançado:

a) 200 mg de entacapona, 100 mg de levodopa e 25 mg de carbidopa

Outras concretizações preferidas incluem:

		b) 200	mg	de	entacapona,	50 mg de levodopa e	12,5
mg	de	carbidopa
		c) 200	mg	de	entacapona,	150	mg de 1evodopa e	37,5
mg	de	carbidopa
		d) 200	mg	de	entacapona,	100	mg de levodopa	e 10
mg	de	carbidopa
		e) 200	mg	de	entacapona,	250	mg de levodopa	e 25

mg de carbidopa.

Como um aspecto adicional, a invenção provê uma composição de dose fixa, sólida, oral compreendendo quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona, levodopa e carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma e compreendendo, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, pelo que, o efeito terapêutico obtido com a composição no tratamento da doença de Parkinson é comparável, por exemplo, semelhante ao obtido com as formulações separadas conhecidas de entacapona, levodopa e carbidopa, por exemplo, comprimidos de entacapona e comprimidos de levodopa-carbidopa referidos aqui, que são administrados concomitantemente, nas mesmas doses dos agentes ativos como a formulação de combinação da invenção.

Em uma concretização da composição de combinação da invenção, a composição é farmacocineticamente comparável às formulações conhecidas, por exemplo, formulações de entacapona e levodopa-carbidopa usadas aqui como referência, administradas concomitantemente nas mesmas doses de agentes ativos, como a composição da invenção. Em uma concretização adicional, a composição da invenção é substancialmente bioequivalente às composições conhecidas, por exemplo, a biodisponibilidade obtida com a composição da invenção está a níveis comparáveis aqueles obtidos com a administração concomitante das mesmas doses de formulações separadas conhecidas de entacapona, levodopa e carbidopa, por exemplo, formulações de entacapona e levodopa-carbidopa usadas aqui como referência. (Vide também Exemplos).

Nas concretizações preferidas,

a) o efeito terapêutico, tal como, farmacocinética, por exemplo, biodisponibilidade obtido com uma combinação da composição da invenção da dose de 200 mg de entacapona/100 mg de levodopa/25 mg de carbidopa é comparável àquela da formulação conhecida de entacapona e a formulação conhecida de levodopa-carbidopa administrada concomitantemente nas mesmas doses de agentes ativos como a presente combinação de composição;

b) o efeito terapêutico, tal como, farmacocinética, por exemplo, biodisponibilidade obtido com uma combina16

ção da composição da invenção da dose de 200 mg de entacapona/50 mg de levodopa/12,5 mg de carbidopa é comparável àquela da formulação conhecida de entacapona e a formulação conhecida de levodopa-carbidopa administrada concomitantemente nas mesmas doses que as da presente combinação de composição;

c) o efeito terapêutico, tal como, farmacocinética, por exemplo, biodisponibilidade obtido com uma combinação da composição da invenção da dose de 200 mg de entacapona/150 mg de levodopa/37,5 mg de carbidopa é comparável àquela da formulação conhecida de entacapona e a formulação conhecida de levodopa-carbidopa administrada concomitantemente nas mesmas doses que a presente combinação de composição;

d) o efeito terapêutico, tal como, farmacocinética, por exemplo, biodisponibilidade obtido com uma combinação da composição da invenção da dose de 200 mg de entacapona/100 mg de levodopa/10 mg de carbidopa é comparável àquela da formulação conhecida de entacapona e a formulação conhecida de levodopa-carbidopa administrada concomitantemente nas mesmas doses que a presente combinação de composição;

e) o efeito terapêutico, tal como, farmacocinética, por exemplo, biodisponibilidade obtido com uma combinação da composição da invenção da dose de 200 mg de entacapona/250 mg de levodopa/25 mg de carbidopa é comparável àquela da formulação conhecida de entacapona e a formulação conhecida de levodopa-carbidopa administrada concomitantemente nas mesmas doses que a presente combinação de composição.

Entacapona sozinha está disponível como um comprimido onde o processo de granulação usado é granulação por compactação, isto é, COMTESS® e COMTAN®. Quando a granulação por compactação é usada, grandes quantidades de excipientes não necessárias para obter-se grânulos compressíveis e comprimidos possuindo o comportamento desejado, rápido de dissolução de uma formulação de liberação imediata. A compatibilidade de entacapona é suficiente para permitir a preparação de um comprimido de 200 mg que é ainda relativamente fácil de ser deglutido. Os depositantes verificaram que a compatibilidade dos comprimidos de combinação de dose fixa é surpreendentemente pior do que a do entacapona sozinho. O uso de polietileno glicol como um coadjuvante de compressão aperfeiçoa a capacidade de compactação, porém por outro lado conforme afirmado acima, foi verificado que o uso do agente ativo de superfície produz comprimidos indicados como sendo instáveis em armazenamento. Também, o tamanho do comprimido de combinação de dose fica compreendendo entacapona, levodopa e carbidopa preparado a partir de granulação por compactação pode tornar-se muito grande, especialmente para pacientes com parkinsomismo que tenham dificuldades de deglutir.

A invenção assim provê um processo vantajoso para preparação de uma composição sólida, oral da invenção, onde o processo compreende: a) mistura de quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona e levodopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma, com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um desintegrante para obter uma primeira mistura; b) granulação ♦ ···<

da primeira mistura para obter uma primeira batelada de grânulo; c) mistura de uma quantidade farmacologicamente eficaz de carbidopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma, com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um desintegrante para obter uma segunda mistura; d) granulação da segunda mistura para obter uma segunda batelada de grânulo; e) mistura da primeira batelada de grânulo, da segunda batelada de grânulo, opcionalmente um lubrificante e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma terceira mistura; f) formulação da terceira mistura em uma pluralidade de formas de dosagem, p®r exempl®, comprimindo a terceira mistura em vários comprimidos e opcionalmente revestindo os comprimidos.

Uma composição sólida, oral, de acordo com a invenção também pode ser preparada por: a) mistura de quantidades farmacologicamente eficazes de entacapona e levodopa ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma, com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um desintegrante para obter uma primeira mistura; b) granulação da primeira mistura para obter vários grânulos; c)'adição de uma quantidade farmacologicamente e- ⁰ \

ficaz de carbidopa ou um sal farmaceuticamente eficaz ou hi- '7 cv''7 / drato da mesma, opcionalmente um lubrificante e opcionalmen- ^z ‘ te um ou mais excipientes farmaceuticamente eficazes, para os grânulos de modo a obter uma segunda mistura; d) formulação da segunda mistura para uma pluralidade de formas de do-

sagem, por exemplo, compressão da segunda mistura em vários comprimidos e opcionalmente revestindo os comprimidos.

A etapa de mistura antes da granulação pode ser conduzida, por exemplo, em um misturador por tombamento ou em um leito fluidizado, porém preferivelmente em um misturador de cisalhamento alto, em uma maneira conhecida na técnica . Quando a granulação a úmido é usada para preparar os grânulos, os grânulos obtidos são secos, caso necessário, antes da etapa que se segue. Os grânulos podem ser secos, por exemplo, em um leito fluidizado. Os comprimidos são preferivelmente revestidos com, por exemplo, um revestimento HPMC. Preferivelmente, o revestimento contém pigmentos de cor, por exemplo, óxido de ferro.

Utilizando-se o processo da invenção, as composições de comprimido da invenção podem ser feitas, as quais são especificamente pequenas para as dosagens contidas aqui e são convenientes ao administrador. Estas podem ter uma variedade ampla de formas, embora uma forma oval seja a preferida. 0 tamanho pequeno é especificamente surpreendente em vista do tamanho do comprimido de entacapona presentemente comercializado COMTAN®/COMTESS® e em vista do fato de que a entacapona é difícil de comprimir e ainda fornecerá uma liberação aceitável, especialmente em presença de levodopa e carbidopa. Adicionalmente, nós verificamos que a composição da invenção surpreendentemente possuem especialmente boas propriedades de escoamento.

Em outro aspecto, a presente invenção provê um comprimido farmacêutico oral compreendendo 200 mg de entaca··· pona, 50-150 mg de levodopa e 10-37,5 mg de carbidopa e possui, preferível e substancialmente as características que se seguem:

peso 400-750 mg, por exemplo, 550-590 mg, dimensões de volume para comprimido oval preferivelmente de 200 a 1000 mm³, por exemplo, 250 a 800 mm³ , tal como 300 a 600 mm³, por exemplo, 300 a 550 mm³.

Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção provê um comprimido farmacêutico compreendendo 200 mg de entacapona, 50-150 mg de levodopa e 10-37,5 mg de carbidopa e possuindo substancialmente as características que se seguem:

Peso 400-750 mg, por exemplo, 550-590 mg,

Dimensões de volume para comprimido oval, preferivelmente :

Comprimento: 13-18 mm, por exemplo 14-18 mm,

Largura: 6-9 mm,

Altura: 4-7 mm, por exemplo, 5-6 mm.

A forma do comprimido da invenção naturalmente, não está limitada à forma oval, porém a forma pode variar, por exemplo, dentro de uma dada faixa de dimensões de volume .

A medida que os detalhes dos excipientes farmacêuticos não são especificamente descritos aqui, eles são adicionalmente descritos nos livros de bolso dos excipientes farmacêuticos conhecidos na técnica, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipientes, 2^a edição, Ed. A. H. Kibbe, American Pharmaceutical Assoeiation, 1994 e entre ou21

• ·· · tros, nos panfletos dos fabricantes, o conteúdo dos quais é incorporado aqui como referência.

A invenção será adicionalmente esclarecida pelos exemplos não limitantes que se seguem:

Os excipientes usados nas formulações dos exemplos são comercialmente disponíveis: por exemplo, sódio croscarmelose era uma marca da Ac-Di-Sol (da FMC Corporation), glicolato de sódio amido era uma marca da Primojel (da Avebe B.A) , povidona marca Kollidon K 30 (da Basf AG) e dióxido de silício coloidal a marca Aerosil 220 (da Degussa AG). Amido de milho era da Cerestar Scandinavia e manitol da Roquette Freres.

EXEMPLO 1

As absorções de entacapona, levodopa e carbidopa das formulações de comprimido de entacapona/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg contendo diferentes excipientes e preparadas por diferentes processos foram testadas após uma dose oral simples em 15 voluntários saudáveis. Os comprimidos foram preparados por granulação a úmido, todos os agentes ativos ao mesmo tempo (Formulação 1) e por granulação por compactação todos os agentes ativos ao mesmo tempo (Formulação 2). As formulações eram conforme descritas na Tabela 1.

O estudo de absorção foi projetado de modo a avaliar a absorção das substâncias ativas entre dois comprimidos de combinação de dose fixa e um comprimido de entacapona de 200 mg administrado em conjunto com um comprimido de levodopa/carbidopa de 100/5 mg, isto é, SINEMET PLUS® distri22

buído na Europa pela DuPont Pharmaceuticals Ltd. O estudo foi realizado de acordo com um projeto cruzado, aleatorizado, aberto. As concentrações de entacapona, levodopa e carbidopa no plasma foram determinadas por dois processos de 5 HPLC de fase inversa separados, isto é, as concentrações de entacapona foram medidas por um processo e as concentrações de levodopa e carbidopa por outro processo.

Os resultados são mostrados nas figuras 1-3.

Tabela 1 - Composições de formulações de comprimi10 do entacapona/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg no primeiro estudo piloto de absorção.

Núcleo do comprimido	Formulação 1 (granulação a úmido, todos em um) mg/comprimido	Formulação 2 (granulação por compactação, todos em um) mg/comprimido
Entacapona /,)	200,0	200,0
-Levodopa'	100,0	100,0
Monoidrato de carbidopa (responde carbidopa 25,0 mg)	27,0	27,0
Celulose microcristalina	75,0	180,0
Macrogol. 6000		90,0
Amido de milho	75,0
Glicolato de sódio amido	27,0
Sódio croscarmelose	—	30,0
Povidona	36,0	—
Celulose microcristalina	49,2	—

Dióxido de silício co-	1/3	-
loidal
Estearato de magnésio	9/0	13,0
Peso teórico do núcleo do comprimido	600,0	640,0
Revestimento	HPMC - contendo	HPMC - contendo
	pigmentos de cor	pigmentos de cor
Peso teórico do compri- mido revestido	619,5	660,0
Fabricação de grânulos	Todas as subs-	Todas as subs-
	tâncias ativas	tâncias ativas
	foram granuladas	foram granuladas
	juntas em	juntas por com-
	cisalhamento	pactação

EXEMPLO 2 alto

Exemplos de formulações de comprimido de entacapona/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg apropriados são descritos na Tabela 2. Os comprimidos foram preparados por adição 5 de carbidopa separadamente, como grânulos (Formulação 3) e como tal, em uma forma de pó (Formulação 4) na formulação.

Consequentemente, para preparar a Formulação 3, entacapona e levodopa foram granulados a úmido, em conjunto com amido de milho, manitol, sódio croscarmelose e povidona em um mistu10 rador de cisalhamento alto convencional. Carbidopa foi granulada a úmido, separadamente, com amido de milho, manitol, sódio croscarmelose e povidona em um misturador de cisalhamento alto. Os grânulos de entacapona/levodopa secos, os grânulos de carbidopa secos, sódio croscarmelose, manitol e • ·· · estearato de magnésio foram misturados em conjunto e a massa obtida foi prensada em comprimidos com uma forma oval e revestidos com revestimento HPMC contendo um pigmento de cor. A formulação 4 foi preparada analogamente com a Formulação 3, exceto carbidopa que foi adicionada tal como em uma forma de pó.

As absorções das formulações 3 e 4 foram testadas em 15 voluntários saudáveis após uma dose oral simples. A referência era um comprimido de entacapona de 200 mg, COMTESS®, administrado em conjunto com um comprimido de levodopa /carbidopa 100/25 mg, SINEMET® PLUS, distribuído no Reino Unido pela DuPont Pharmaceuticals Ltd. O estudo foi realizado de acordo com um projeto cruzado, aleatorizado, aberto. As concentrações de entacapona, levodopa e carbidopa no plasma foram determinadas por dois processos HPLC de fase inversa separados, isto é, as concentrações de entacapona foram medidas por um processo e as concentrações de levodopa e carbidopa por outro processo.

De acordo com os resultados mostrados nas figuras 4-6, as absorções das duas formulações testadas são comparáveis ãs formulações de referência comercial. As quantidades dissolvidas de entacapona, levodopa e carbidopa são de pelo menos 50% em 30 minutos, quando medidas com equipamento de dissolução USP.

Tabela 2 - Composições de formulações de comprimido entacapona/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg (carbidopa separada nas formulações)

Formulação 3

Formulação 4

	(mg)	(mg)
Entacapona	200,0	200,0
Levodopa	100,0	100,0
Monoidrato de carbidopa	27,0	27,0
Amido de milho	85,0	75,0
Manitol	86,1	44,0
Sódio croscarmelose	23,7	20,0
Povidona	39,7	36,0
Estearato de magnésio	8,5	8,0
Peso teórico do núcleo	580,0	510,0
do comprimido
Revestimento HPMC con-	17,0	15,0
tendo pigmentos de cor
Peso teórico do compri-	587,0	525,0
mido revestido
Fabricação dos grânulos	Grânulos de en-	Grânulos de en-
	tacapo-	tacapo-
	na/ levodopa e	na/ levodopa e
	grânulos de car-	grânulos de
	bidopa foram fa-	carbidopa foram
	bricados separa-	fabricados em
	damente em um	um misturador
	misturador de	de cisalhamento
	cisalhamento al-	alto. Carbidopa
	to	foi adicionada
		como tal aos
		grânulos, em

conj unto com excipientes para formação de comprimidos

Os comprimidos ovais, prensados de misturas de comprimido tinham as seguintes dimensões: Formulação 3 (comprimento de 16,4 mm; largura de 7,7 mm e altura de 5,7 mm) e Formulação 4 (comprimento de 16,4 mm; largura de 7,7 mm e 5 altura de 5,1 mm).

EXEMPLO 3

As formulações que se seguem 5 e 6 mostradas na Tabela 3 foram preparadas de acordo com o procedimento da Formulação 3, porém usando entacapona/levodopa/carbidopa em 10 quantidades de 200 mg/50 mg/12,5 mg (Formulação 5) e, resp., 200 mg/150 mg/37,5 mg (Formulação 6). Uma formulação de entacapona/levodopa/carbidopa em quantidades de 200 mg/100 mg/10 mg podem também ser preparados conseqüentemente.

Tabela 3

	Formulação 5 (mg)	Formulação 6 (mg)
Entacapona	200,0	200,0
Levodopa	150,0	50,0
Monoidrato de carbidopa	40,5	13,5
Amido de milho	105,0	65,0
Manitol	113,0	59,5
Sódio croscarmelose	28,5	17,7
Povidona	46,6	31,9

···»

Estearato de magnésio	10,5	6,5
Peso do núcleo	694	444

Comprimidos de núcleo são revestidos com revestimento HPMC colorido para o ganho de peso de 2-3%.

Os versados na técnica reconhecerão que, embora concretizações específicas tenham sido ilustradas e descri5 tas, várias modificações e alterações podem ser feitas, sem fugir do espírito e escopo da invenção.

Outras concretizações da invenção serão aparentes aos versados na técnica, a partir da consideração da descrição e prática da invenção revelada aqui. Pretende-se que a descrição e os exemplos sejam considerados apenas como exemplos, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicado pelas reivindicações que se seguem.

As referências discutidas aqui são especificamente incorporadas como referência em sua totalidade.

Claims

1. Composição sólida oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende 25 a 300 mg de entacapona, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 25 a 300 mg de levodopa, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e 5 a 75 mg de carbidopa, ou de um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma, e um excipiente farmaceuticamente aceitável sendo um álcool de açúcar ou amido ou um álcool de açúcar e amido, e um desintegrante sendo croscarmelose de sódio, onde a entacapona e levodopa estão na forma de primeiros grânulos e a carbidopa está na forma de pó Ou na forma de segundos grânulos.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o açúcar de álcool é manitol.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o amido é amido de milho.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição adicionalmente compreende um óleo vegetal hidrogenado.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo vegetal hidrogenado é um óleo de ricino hidrogenado.

6. Processo para preparação de uma composição sólida oral, conforme definida na reivindicação 1, compreendendo 25 a 300 mg de entacapona, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 25 a 300 mg de levodopa, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e 5 a 75 mg de carbidopa, ou de um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitá- vel da mesma, o referido processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

a) misturar entacapona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e levodopa, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e um desintegrante para obter uma primeira mistura;

b) granular a primeira mistura para obter uma primeira batelada de grânulo;

c) misturar carbidopa, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e um desintegrante para obter uma segunda mistura;

d) granular a segunda mistura para obter uma segunda batelada de grânulo;

e) misturar a primeira batelada de grânulo, a segunda batelada de grânulo, opcionalmente um lubrificante, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma terceira mistura; e

f) formular a terceira mistura em uma pluralidade de formas de dosagem.

7. Processo para preparação de uma composição sólida oral, conforme definida na reivindicação 1, compreendendo 25 a 300 mg de entacapona, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 25 a 300 mg de levodopa, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 5 a 75 mg de carbidopa, ou de um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, o referido processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

a) misturar entacapona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e levodopa, ou um sal farmaceutica-

5 mente aceitável da mesma, com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e um desintegrante para obter uma primeira mistura;

b) granular a primeira mistura para obter uma primeira batelada de grânulo;

10 c) adicionar carbidopa, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma, opcionalmente um lubrificante, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis à batelada de grânulo para obter uma segunda mistura;

15 d) formular a segunda mistura em uma pluralidade de formas de dosagem.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo de granulação é granulação a úmido.

20

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de entacapona é de 50 a 200 mg.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a

25 quantidade de levodopa é de 50 a 250 mg.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 9 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de carbidopa é de 10 a 50 mg.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de entacapona na composição é de 50 a 200 mg.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8 ou com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de levodopa na composição é de 50 a 250 mg.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8 ou 12 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de carbidopa na composição é de 10 a 50 mg.

15. Comprimido farmacêutico oral, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende 200 mg de entacapona, 50-150 mg de levodopa e 10-37,5 mg de carbidopa e possuindo substancialmente as seguintes características:

peso de 400-750 mg e dimensões de volume por comprimido de 200 a 1000 mm³.

16. Comprimido farmacêutico oral, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende 200 mg de entacapona, 50-150 mg de levodopa e 10-37,5 mg de carbidopa e possuindo substancialmente as seguintes características:

peso de 400-750 mg; e dimensões de volume para comprimido:

comprimento de 13-18 mm; largura de 6-9 mm e altura de 4-7 mm.