PT88099B

PT88099B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de acetaminofeno orais e de libertacao prolongada

Info

Publication number: PT88099B
Application number: PT88099A
Authority: PT
Inventors: Galen Radebaugh; John Lee Murtha; Robert Glinecke
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1987-07-27
Filing date: 1988-07-26
Publication date: 1995-03-01
Also published as: HK87893A; IE882286L; AU611704B2; IN166560B; PH25376A; ZA885460B; KR960005706B1; NZ225402A; DE3880762D1; JPS6440424A; JP2720932B2; EP0305051A1; IE62831B1; US4820522A; EP0305051B1; DE3880762T2; PT88099A; GR1000254B; ES2054813T3; AU2001288A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a uma forma de libertação prolongada de acetaminofeno e mais particularmente refere-se a uma matriz contendo acetaminofeno formada a partir do granulado de acetaminofeno misturado com excipientes inactivos pulverizados e adicionados a hidroxietilcelulose (HEC) utilizando-se uma solução aquosa de Povidona USP (polivimilpirrolidona -PVP) como agente de granulação, cujos granulados são secos, triturados, misturados com excipientes adicionais pulverizados e inactivos e em seguida comprimidos na forma de comprimidos e ao processo de preparação da matriz contendo acetaminofeno de uma maneira tal que a taxa de libertação de acetaminofeno pode ser variável ou controlada.

Fundamentos da presente invenção acetaminofeno (APAP) é uma droga analgési- 1 -

ca e antipirética bem conhecida. Nos Estados Unidos da América, está disponível para venda sem prescrição como medicamento de venda livre nas formas de administração habituais em líquidos, supositórios, cápsulas, comprimidos e comprimidos revestidos.

Às formas de administração em comprimidos e comprimidos revestidos contém tipicamente 325 mg de acetaminofeno nas formas de potência regular ou 500 mg nas formas de potência extra. Normalmente os comprimidos ou comprimidos revestidos de potência regular são tomados , um ou dois após quatro horas e os comprimidos ou comprimidos revestidos de potência extre são tomados um ou dois após seis horas. Seria desejável que se aumentasse o intervalo de dosagem mantendo no entanto as concentrações plasmáticas iniciais que se atingem com os comprimidos ou comprimidos revestidos habituais.

Isso poderia proporcionar um efeito imediato e alargado na te. rapêutica analgésica ou antipirética e reduzir o número de doses necessárias e desse modo tomaria a terapêutica mais ad£ quada. A maneira de o fazer foi agora descoberta pelos requerentes e é objecto da presente invenção, de acordo com a qual dois comprimidos ou comprimidos revestidos contendo cada um 650 mg de acetaminofeno podem ser formulados para proporcionar tanto a libertação imediata como a libertação prolongada ou só a libertação prolongada de tal modo que o intervalo de administração pode ser aumentado para pelo menos oito (8) horas.

Por outro lado, a quantidade da matriz de libertação prolongada pode ser ajustada acima ou abaixo para produzir-se comprimidos de libertação prolongada que têm mais, ou menos, que 650 mg de acetaminofeno. Por exemplo, um comprimido contendo 500 mg de acetaminofeno pode ser preparado a par tir da mesma composição pela simples redução do tamanho e do peso do comprimido final por um múltiplo de 10/13.

A presente invenção pode ser utilizada para se obterem quaisquer comprimidos desejados de diferentes doses de acetaminofeno de libertação prolongada, por ex; um comprimido de libertação prolongada de 500 mg do qual resultam níveis plasmáticos sanguíneos mais baixos durante oito horas do que com o comprimido de 650 mg, e períodos de tempo desejados mais longos ou curtos, por exemplo, são possíveis doze horas. Da prática é ponto assente que o intervalo mais desejado deve ser o de oito (8) horas.matriz de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para preparar composições farmacêuticas de libertação prolongadas na forma de comprimidos.

As substâncias da matriz utilizadas são comprimidos numa forma de comprimidos moldados. A designação de”comprimido” como utilizada na presente invenção compreende os comprimidos de qualquer configuração e compreende os comprimidos revestidos que são comprimidos que têm uma forma de cápsula,. Os comprimidos podem ser revestidos com substâncias de revestimento farmaceuticamente aceitáveis ou ter corantes farmaceuticamente aceitáveis adicionados à composição antes da compressão.

Processos Anteriores

Tanto a hidroxietilcelulose (HEC) como a polivinilpirrolidona (PVP) têm sido utilizadas em composições farmacêuticas, tais como comprimidos, incluindo composições de libertação prolongada. Contudo, as substâncias não têm sido utilizadas da mesma maneira para os mesmos objectivos, não foram utilizados numa composição na forma de comprimido de ace taminofeno de libertação prolongada. Na Patente Norte-Americane N2. 4.189.469 os exemplos apresentam composições farmacêuticas contendo uma xantina como ingrediente activo conjuntamente com hidroxietilcelulose, PVP e determinados excipientes.Contudc não foi utilizado nenhum agente de torção ou um agente promotor de erosão, por conseguinte o método de obtenção da libertja ção prolongada a utilizar é diferente na presente invenção. A razão entre a droga e a hidroxietilcelulose que se utiliza é mais elevada nas composições de libertação dos requerentes. A Patente Norte-Americana em referência também não se refere à utilização de técnicas de granulação a húmido que são reaueridas na presente invenção.

A Patente Norte-Americana 4.264.573 refere-se à utilização da PVP mas não se refere à utilização da hidroxietilcelulose.Ê característica de muitas formulações para libertação lenta via erosão da superfície controlada que são conhecidas das técnicas anteriores.

Sumário da Invenção

A presente invenção, no seu aspecto do processo é dirigida para a processo de preparação de comprimidos pro compressão ou moldagem de acetaminofeno de libertação prolongada caracterizado pela libertação lenta de acetaminofeno após a administração, compreendendo os passos seguintes:

A) formar-se um agente de granulação por dissolução de 5 a 25 partes por peso de povidona em água ou numa mistura de álcool-água;

B) misturar-se conjuntamente os ingredientes seguintes, na forma de pós secos;

Ingrediente Acetaminofeno Hidroxietilcelulose agente aglutinante

Partes em peso

325

5-25

5-25 por exemplo Celulose micro cristalina

C) adicionar-se o agente de granulação preparado no Passo A) aos pós misturados do Passo B) e misturar-se num granulador de elevado cisalhamento para se formar um granulado húmido;

D) Secar-se o granulado húmido do Passo C);

E) triturar-se o granulado seco do Passo D);

P) misturar-se intimamente o granulado seco triturado do Passo E) com os seguintes ingredientes na forma de pós secos; Ingrediente

Partes em peso

1-15

Partes em peso

5-45

0-10 promotor de erosão por exemplo pré-gelatinizado

Ingrediente agente aglutinante por ex. Celulose micro cristalina lubrificante por ex. Estearato de magnésio deslizante por ex.

0-5

Dióxido de silicone coloidal

G) comprimir-se o granulado final do Passo F) em comprimidos ou numa camada comprimida.

No aspecto dos seus produtos a presente invenção é dirigida para uma composição terapêutica moldada e comprimida de libertação prolongada compreendendo acetaminofeno como o medicamento terapeuticamente activo, o agente de granulação e os excipientes reunidos numa matriz, caracterizada pela libertação lenta do medicamento de acetaminofeno após a administração, na qual o agente de granulação e os excipientes compreendem a combinação de dois polímeros, a hidroxietilcelulose e a povidona e em que a quantidade total dos ingredientes não incluindo o acetaminofeno na matriz de libertação prolongada pode ser, na forma de realização mais preferida, inferior a quinze (15) por cento do peso da referida com posição moldada e comprimida.

Os comprimidos preferidos de acordo com a presente invenção compreendem os comprimidos de acetaminofeno de libertação prolongada moldados e comprimidos preparados por granulação a húmido do Ingrediente activo e Excipientes da Parte I com o Agente de granulação da Parte II, os granulados resultantes são secos e triturados e em seguida misturados com os Excipientes da Parte III e comprimidos em comprimidos, em que os ingredientes das Partes I, II e III compreendem os seguintes:

Ingrediente

Partes em peso

Parte I

Activo e Excipientes Acetaminofeno Hidroxietilcelulose Celulose micro cristalina

Parte II

Agente de granulação

525

5-25

Parte III

Povidona

Água ou Álcool-água

Excipientes

Amido pré-gelatinizado Celulose microcristalina Estearato de magnésio Dióxido de silicone coloidal

2-15

5-45

0-10

0-5

A presente invenção é preferivelmente utilizada na forma de um comprimido de duas camadas contendo tanto uma camada de libertação imediata como uma camada de libertação prolongada.

Adicionalmente aos polímeros de hidroxietil celulose e de PVP atrás referidos os quais são os Agentes ligantes da matriz, os excipientes utilizados habitualmente que são granulados com o acetaminofeno devem incluir um agente aglutinante (para aglutinar os fluidos na matriz') tal como a celulose micro cristalina e um agente promotor de erosão tal como o amido pré-gelatinizado. Os excipientes adicionais que são adicionados aos ingredientes granulados e secos compreendem um agente aglutinante tal como a celulose microcristalina, um promotor de erosão tal como o amido pré-gelatinizado e opcionalmente um lubrificante tal como o estearato de magnésio e um deslizante tal como o dióxido de silicone coloidal. É preferível a utilização de um lubrificante, enquanto que a uti. lização de um deslizante é possível mas não é habitualmente necessária.

Descrição pormenorizada da presente invenção

Os comprimidos farmacêuticos de acetaminofenc com a matriz de libertação prolongada de acordo com a presente invenção são preparados por adição do agente de granulação a uma mistura dos pés secos da droga activa e dos excipientes inactivos para formar granulados húmidos, que são depois secos e finamente divididos, por exemplo pro trituração dos granulados secos na forma de um pé fino, eÈ seguida são misturados cou excipientes adicionais inactivos em pó e comprimidos em comprimidos. Os comprimidos podem ser fácilmente preparados utilizando aparelhagem de compressão convencional.

Os comprimidos de acordo com apresente invenção possuem características raras e vantajosas.Uma primeira vantagem refere-se ao facto de os comprimidos serem sujeitos à bio-erosão uma vez deglutidos, isto é, nenhuma partícula insolúvel do comprimido moldado permenece por ser excretada ou removida do organismo após o acetaminofeno ter sido esgotado

do comprimido. A matriz de acetaminofeno de libertação prolongada utiliza a hidroxietilcelulose (hidroxietilcelulose NP) e a povidona (Povidona USP) (Plasdone® K29/32) (PVP) como os Agentes ligantes da Matriz para se obter o efeito de libertação prolongada.

Essa combinação de dois bem conhecidos polímeros farmaceuticamente aceitáveis, nas proporções relativas utilizadas na presente invenção e da maneira utilizada é a principal caracteristica nova da presente invenção. Numa forma de realização mais preferida de acordo com a presente invenção a quantidade de hidroxietilcelulose utilizada é em geral da ordem de quatro por cento ou menos da quantidade de acetaminofeno enquanto a quantidade de povidona é em geral da ordem de quatro por cento ou menos da quantidade de acetaminofeno utilizada.Isso significa qua a matriz de acetaminofeno de libettação prolongada de acordo com a presente invenção é capaz de produzir formas de administração tendo razões muito elevadas entre a droga/agente ligante da matriz. Isso resulta numa redução do tamanho ou número de comprimidos necessários, tornando o produto mais fácil de deglutir, menos caro e mais desejável para o consumidor.

Uma outra vantagem da presente invenção é o facto de a taxa de erosão da matriz quando o comprimido é deglutido pode ser modificada de maneira a o grau e/ou duração do efeito de libertação prolongada da matriz poder ser facilmente modificada por simples alteração dos níveis dos outros excipientes, exceptuando a hidroxietilcelulose e a povidona (PVP). Por esse motivo, a velocidade à qual o acetaminofeno é libertado do comprimido e subsequentemente absorvido no intestino para a corrente sanguínea pode ser modificada para se atingir o perfil desejado de concentração plasmática versus tempo.

A matriz de acetaminofeno de libertação prolongada de acordo com a presente invenção pode ser utilizada por si sá como um comprimido moldado e comprimido (o comprimido pode ser ou ter qualquer forma tal como oval, redonda, de capsula ou esférica), ou como parte de um comprimido de múlti- 7 -

pias camadas contendo uma camada de libertação imediata ou rápida para elevar os níveis sanguíneos de acetaminofeno rapidamente e contendo também uma porção de libertação prolongada para manter o nível sanguíneo elevado. Por isso, a presente invenção pode ser utilizada para preparar comprimidos com duas ou mais camadas, cada uma com uma velocidade de libertação significativamente diferente do mesmo componente, ou para preparar comprimidos com diferentes componentes em que é desejada uma combinação de drogas.

A matriz de acetaminofeno de libertação pro longada, nas formas de realização geralmente preferidas pelos requerentes, contém aproximadamente três por cento de hidroxietilcelulose e aproximadamente três por cento de povidona (PVP) em equilíbrio que consiste de vários excipientes habitu ais farmaceuticamente aceitáveis. A matriz dos comprimidos ou as camadas dos comprimidos de acordo com a presente invenção têm uma razão muito elevada entre adroga para os excipientes da ordem de 85 por cento de acetaminofeno para 15 por cento dos excipientes por peso. Disso resulta uma razão entre a dro. ga para o peso total da matriz de aproximadamente 1:1,2.

Como referido, os polímeros de hidroxietilcelulose e de PVP são os Agentes ligantes da matriz. Os excipientes adicionais geralmente utilizados que são granulados com o acetaminofeno compreende um agente aglutinante (para aglutinar os fluídos na matriz) tal como a celulose micro cris^ talina. Os excipientes adicionais que são adicionados aos ingredientes granulados e secos compreendem um agente aglutinante tal como a celulose microcristalina, um Promotor de ero são tal como o amido pré-gelatinizado e um lubrificante tal como o estearato de magnésio.

Para cada um dos ingredientes utilizados na matriz de libertação prolongada de acordo com a presente invenção, exceptuando o acetaminofeno, a hidroxietilcelulose e a povidona (PVP), existem substâncias alternativas ou equivalentes menos preferidas que podem ser utilizadas no seu lugar. A Tabela I seguinte refere-se a cada um dos vários ingrediente

preferidos, á finalidade do ingrediente, ao peso preferido do referido ingrediente, à variação de peso utilizável do ingrediente preferido, a outros ingredientes alternativos ou equiva lentes menos preferidos que podem substituir o ingrediente preferido, ao peso preferido de tal ingrediente alternativo e à variação de peso utilizável dos ingredientes alternativos necessários para a camada de libertação prolongada contendo 325mg de acetaminofeno. Para as matrizes (dos comprimidos ou comprimidos revestidos) de um nível mais elevado ou mais baixo de acetaminofeno, as quantidades dos ingredientes e as suas variações devem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas

Os ingredientes estão apresentados na Tabela I sob a Parte I Ingrediente Activo e Excipientes, Parte II Agente de granulação, Parte III Excipientes, desde que sejam utilizados por essa maneira no processo pelo qual são preparados os comprimidos de acordo com a presente invenção.

processo preferido utilizado para preparar a mais preferida matriz de acetaminofeno de libertação prolongada de acordo com a presente invenção consiste em misturar conjuntamente o pó seco da droga activa, acetaminofeno, o pó seco do agente ligante da matriz, hidroxietilcelulose, e o pó seco do agente aglutinante, celulose microcristalina num misturador/granulador.É formado um fluído ou uma solução de granulação pela dissolução de povidona em água à razão de 19,1 gramas de povidona para 100 gramas de água. 0 agente de granulação resultante é pulverizado sobre a mistura de pós atrás referida enquanto estão a ser misturados no misturador/granulador de maneira a formar-se um granulado húmido .É seco e triturado o granulado húmido assim obtido. São adicionados nesta altura, uma pequena quantidade de excipientes em pó seco tais como amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina e estearato de magnésio e misturados com os granulados triturados, após o que são comprimidos formando desse modo a matriz de libertação prolongada.

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Exemplo I

Comprimido de duas camadas de libertação prolongada de acetaminofeno exemplo é ilustrativo de um comprimido de duas camadas no qual existem tanto a camada de libertação imediata como a camada de libertação prolongada. A camada de libertação imediata é análoga em composição e método de preparação aos comprimidos de libertação não prolongada de acetaminofeno de venda livre correntemente disponíveis. Ê a camada de libertação prolongada que utiliza a matriz de acordo com a presente invenção. 0 conteúdo de acetaminofeno do comprimido inteiro é de 650 mg.

No comprimido de duas camadas são utilizados os seguintes ingredientes:

Ingrediente	mg/comprimido
A. Camada de libertação imediata
Parte I - Activo e Excipientes
Acetaminofeno, USP	325,0 mg
Celulose em pó, NP	4-2,3 mg
Amido pré-gelatinizado, NP	16,0 mg
Parte II-Àgente de granulação
Amido, NP	26,0 mg
Agua purificada USP	q. b.
Parte III - Excipientes
Sulfato de laurilo e sódio, NP	0,75 mg
Estearato de magnésio, NP	2xQ_mg

Total 412,05 mg

Ingrediente mg/comprimido

B. Camada de libertação prolongada

Parte I - Activo e Excipientes

Acetaminofeno, USP	325,0	mg
Hidroxietilcelulose, NP	10,7	mg
(Natrosol* 2501) Celulose microcristalina, NP	10,7	mg
(Avicel* PH 101)
Parte II - Agente de granulação
Povidona, USP	10,7	mg
(Plasdone* K29/32) Agua purificada, USP	q. b.
Parte III - Excipientes
Celulose microcristalina, USP	15,0	mg
(Avicel* PH 101) Amido pré-gelatinizado, NP	5,0	mg
(Amido 1500)* Estearato de magnésio, NP	5,0	mg
Total	382,1	mg

Peso total do comprimido 794,15 mg

Os ingredientes atrás referidos são utilizados para preparar um comprimido de duas camadas, pelo modo de preparação seguinte:

Modo de preparação A. Camada de libertação imediata

1. Pesam-se os componentes da Parte I e juntam-se na bacia de um granulador de leito fluido (Aeromatic).

2. Prepara-se o agente de granulação (Parte II) pela adição da Água Purificada a um reservatório reaccional (aproximadamente 15 gramas de água para cada grama de Amido NP). Mistura-se lentamente no amido e aquece-se a mistura até a tempera tura atingir 82°Ct84°C.

3. Com os componentes da Parte I num estado fluído aquecido (entrada de ar à temperatura de 75 °C a 85 °C), pulveriza-se o agente de granulação sobre os pós.

4. Depois de todo o agente de granulação ter sido pulverizado secam-se os pós granulados até um conteúdo de humidade de

1,4 - 1,9% como determinado pela perda na secagem (por ex. Computrac).

5. Tamisa-se o granulador seco (por ex. Glatt Quick Tamis: Stator N5 3, Abertura de malha N- 1,5 mm, 1000 RPM). Podem ser utilizades outras máquinas tais como as Fitzpatrick Communition Mill.

6. Mistura-se o granulado tamisado e seco com os pós da Parte III utilizando um misturador adequado tal como um misturador bicómico, em espiral'ou planetário.

B. Camada de· libertação prolongada

1. Pesam-se os componentes da Parte I e misturam-se préviamente num misturador de elevado cisalhamento (Fielder: velocidade motriz de aproximadamente 250 RPM durante 1 minuto

2. Prepara-se o agente de granulação (Parte II) por dissolução da Povidona USP na Agua Purificada USP (à razão de 19,1 gramas de povidona para 100 gramas de água).

3. Pulveriza-se com o agente de granulação à velocidade de 400 ml/minuto sobre a Parte I no misturador de elevado cisalhamento. Procede-se à granulação da mistura durante um minuto após a adição da Parte II (Fielder: velocidade motriz de aproximadamente 3000 RPM).

4. Remove-se o granulado húmido completo do misturador do aparelho de leito fluído (por ex. Aeromatic ou Glatt).

Com uma entrada de ar à temperatura de apro ximadamente 60 °C, seca-se o granulado até um nível de humidade de 2,0 a 2,5% como determinado por perda em secagem (por ex. Computrac). 0 granulado húmido pode também ser seco sobre tabuleiros em estufas.

5. Tamisa-se o granulado seco (Glatt Quick Tamis: 1,5 mm de Abertura de malha, Stator N2 3, 395/RPM. Podem também ser utilizadas outras máquinas tais como as Pitzpatrick Communition Mill.

6. Mistura-se o granulado seco e tamisado com os pós da Parte III utilizando um misturador adequado tal como um misturador bicómico, em espiral ou planetário.

C. Compressão dos comprimidos ou comprimidos revestidos

1. Coloca-se o granulado da camada de libertação imediata num funil de carga e o granulado da camada de libertação prolongada num segundo funil de carga de uma máquina de compressão de duas camadas (por ex. Stokes Versapress). Procede-se à compressão utilizando-se cápsulas moldadas para gravação de 0,749x0,281X0,060 côncavas e extra-profundas (podem também ser utilizadas gravações de comprimidos de outros moldes tais como ovais ou redondos). A camada de libertação prolongada tem um peso teórico de 382,1 mg e a camada de libertação imediata tem um peso teórico de 412,05 mg. A dureza ideal dos comprimidos imediatamente depois da compressão é de 7-12 kp.

0s comprimidos de duas camadas do Exemplo I foram testados em doze sujeitos humanos masculinos e adultos e comparados com os comprimidos de libertação não prolongada (apenas de libertação imediata) num plano cruzado. Dois comprimidos de Exemplo I, que contém 1300mg de acetaminofeno foram administrados no tempo = 0 horas. Os comprimidos de libertação não prolongada, contendo cada um 500mg de acetaminofeno foram administrados na forma de dois comprimidos (1000 mg de acetaminofeno) também no tempo = 0 horas. 0s indivíduos estavam em jejum pelo menos 8 horas antes da administração da dose. Amostras de sangue foram tomadas de cada indivíduo às 0;l ; 1,5 ; 2;3 ;4; 6 ; 8; 10 e 12 horas. Poi separado o plasma do sangue e foi determinada a concentração de acetaminofeno de cada amostra. Os resultados estão apresentados numericamente nas Tabelas 2a e 2b. Pelos resultados verifica-se que os dois comprimidos de duas camadas do Exem- 15

pio I, quando comparados com os dois comprimidos de libertação não prolongada de acetaminofeno (dose de lOOOmg), proporei onam o seguinte: velocidade de absorção comparável; concentração plasmática máxima comparável; e extensão de absorção comparável (AUC ou área sob a curva) quando ajustados para a dose, teoricamente, a dose de 1300 mg deve proporcionar 130% de AUC da dose de 1000 mg. Os resultados das Tabelas 2a e 2b apresentam extensão de absorção comparáveis pelo cál culo seguinte: (64,3 mcg/ml por 49,5 mcg/ml) xl00% = 130%.

Os comprimidos do Exemplo I proporcionam a oportunidade de administrar 30% mais de acetaminofeno de uma maneira mais conveniente pelo aumento do intervalo de administração de pelo menos oito horas.

Tabela 2a

Comprimidos de duas camadas de 650 mg de acetaminofeno de libertação prolongada, (Exemplo I) Média dos níveis de concentração plasmática de acetaminofeno (mcg/ml) em doze indivíduos após a administração de dois comprimidos (1300 mg)., Média da AUC igualada a 64,3 meg/h.

Tempo (horas) pos-administração

1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0

Média (mcg/ml)

12,5 12,8 11,9 10,0 7,5 4,4 2,6 1,6 1,0

Tabela 2b

Comprimidos de 500 mg de acetaminofeno de libertação não prolongada. Média dos níveis de concentrações plasmáticas de acetaminofeno (mcg/ml) em doze indivíduos. Média da AUC igualada a 49,5 meg/h.

Tempo (horas) pés-administração

1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0

Média (mcg/ml)

12,1 11,4 10,0 7,3 5,3 2,9 1,8 1,1 Θ,6

Exemplo II

Comprimido de acetaminofeno de libertação prolongada contendo

650 mg de acetaminofeno na forma da matriz exemplo refere-se a um comprimido de toda a matriz (mono-camada) no qual existe apenas a camada de libertação prolongada. 0 modo de preparação é análogo ao modo de preparação para a camada de libertação prolongada descrito no Exemplo I com a excepção de que as quantidades de todos os ingredientes são aumentadas proporcionalmente de tal maneira que o comprimido final contenha 650 mg de acetaminofeno. Os comprimidos podem ser sujeitos a compressão utilizando moldes em forma de cápsulas, moldes ovais, redondos ou outros adequadamente moldados para gravação. 0 peso final teórico do comprimido é de 764,2mg.

Ingrediente mg/comprimido

Parte I - Activo e Excipientes

Acetaminofeno, USP	650,0	mg
Hidroxietilcelulose, NE (Natrosol* 250L)	21,4	mg
Celulose microcristalina, NE Parte II - Agente de granulação	21,4	mg
Pevidona , USP (Plasdone* K29/32	21,4	mg
Agua purificada, USP Parte III - Excipientes	q. b.
Celulose microcristalina, NE (Avicel* PH 101)	30,0	mg
Amido pré-gelatinizado, NE (Amido 1500*)	10,0	mg
Estearato de magnésio, NE	10,0	mg
Total	764,2	mg

Exemplo III

Comprimido de acetaminofeno de duas camadas de libertação prolongada contendo mais do que o total de 650mg de acetaminofeno exemplo refere-se a um comprimido de duas camadas análogo ao comprimido descrito no Exemplo I, com a excepção de que todas as quantidades dos ingredientes pro com primido e o peso final do comprimido são aumentadas proporcio nalmente. A quantidade que se aumenta é teoricamente indefinida mas uma quantidade prática deve ser de 16 2/3mg de aumento na quantidade de acetaminofeno de tal maneira qua a quantidade total de. acetaminofeno no comprimido seja de 666 2/3mg. Lesse modo se os comprimidos forem administrados em número de dois de oito em oito horas, a quantidade máxima total de acetaminofeno consumida num período de vinte e quatre horas deve ser de 4 gramas. 0 modo de preparação da camada de libertação imediata e da camada de libertação prolongada é análogo ao modo de preparação descrito no Exemplo I. Os comprimidos podem ser sujeitos à compressão utilizando moldes em forma de cápsulas, moldes ovais, redondos ou outros adequadamente moldados para gravação. Para çtm comprimido con-

tendo um total de 666,66mg (uma aproximação	de 666 2/3mg)	de
acetaminofeno, a camada de libertação prolongada tem um peso
teórico de 391,99mg e a camada de libertação peso teórico de 422, 65mg.	imediata tem	um
Ingrediente	mg/comprimido
A. 6amada de libertação imediata
Parte I - Activo e Excipientes
Acetaminofeno, USP	333,35 mg
Celulose pulverizada, NP	43,4 mg
Amido pré-gelatinizado, NP	16,4 mg
Parte II - Agente de granulação
Amido, NP	26,7 mg
Agua purificada, USP	q. b.

Parte III - Excipientes

Sulfato de laurilo e sódio, NP Estearato de magnésio, NP

Total

B. Gamada de libertação prolongada

Parte I - Activo e Excipientes

Acetaminofeno, USP

Hidroxietilcelulose, NP (Natrosol* 25OL)

Celulose micro cristalina, NP (Avicel * PH 101)

Parte II - Agente fle granulação

Povidona, USP (Plasdone* K29/32) água purificada, USP

Parte III - Excipientes Celulose microcristalina, NP (Avicel* PH 101)

Amido pré-gelatinizado, NP Estearato de magnésio, NP

Peso

0,77 mg 2,05 mg

422,65 mg

333,333 mg 11,0 mg

11,0 mg

q.b.

15,4 mg

5,13 mg 5,15 mg Total 391,94 mg total do comprimido 814,64 mg

Exemplo IV

Comprimido de acetaminofeno de duas camadas, de libertação prolongada contendo menos que o total de 650 mg de acetaminofeno exemplo refere-se a um comprimido de duas camadas análogo ao comprimido descrito no Exemplo I, com a excepção de que todas as quantidades dos ingredientes por comprimido e o peso final do comprimido são proporcionalmente reduzidas. Uma redução prática na quantidade de acetaminofeno deve ser de 150 mg de tal maneira que a quantidade total de acetaminofeno no comprimido seja de 500 mg. 0 modo de preparação da camada de libertação imediata e da camada de liber- 19 tação prolongada é análogo ao modo de preparação descrito no Exemplo I,. Os comprimidos podem ser sujeitos à compressão utilizando moldes em forma de cápsulas, moldes ovais, redondos ou outros adequadamente moldados para gravação. Iara um comprimido contendo um total de 500 mg de acetaminofeno, a camada de libertação prolongada tem um peso teórico de 293,89 mg e a camada de libertação imediata tem um peso teórico de

316,92 mg.

Ingrediente mg/comprimido

A. Camada de libertação imediata

Parte I - Activo e Excipientes

Acetaminofeno, USP 250 mg

Celulose pulverizada, NP 32,5 mg

Amido pré-gelatinizado, NP 12,3 mg

Parte II - Agente de granulação

Amido, NP 20,0 mg

Agua purificada, USP q.b.

Parte III - Excipientes

Sulfato de laurilo e sódio, NP 0,58 mg

Estearato de magnésio, NP _1,54- mg

Total 316,92 mg

B. Camada de libertação prolongada

Parte I - Activo e Excipientes

Acetaminofeno, USP 250 mg

Hidroxietilcelulose,NF 8,23 mg (Natrosol* 250L)

Celulose microcristalina, N? 8,23 mg (Avicel* PH 101)

Parte II - Agente de granulação

Povidona, USP 8,23 mg (Plasdone* K29/32)

Agua Purificada, USP _a.b.

Ingrediente	mg/comprimido
Parte III - Excipientes
Celulose microcristalina, NP	11,5 mg
(Avicel* PH 101)
Amido pré-gelatinizado, NP	3,85 mg
(Amido 1500*)
Estearato de magnésio, NP	3,85 mg
Total	293,89 mg
Peso total do comprimido	610,81 mg

Claims

Processo para a preparação de um comprimido de acetaminofeno de libertação prolongada moldado e comprimido proporcionando a libertação lenta de acetaminofeno após a administração, caracterizado por compreender os passos seguintes:

A) formar-se um agente de granulação por dissolução de 5 a 25 partes por peso de povidona na água ou numa mistura de álcool-água:

misturar-se em conjunto os seguintes ingredientes, na forma de pós secos:

Ingrediente Partes por peso

Acetaminofeno 325

Hidroxietilcelulose 5 a 25 agente aglutinante 5 a 25 adicionar-se o agente de granulação do passo A aos pós misturados do passo E e misturar-se num granulador de elevado cisalbamento para se formar um granulado húmido; secar-se o granulado húmido do passo C; triturar-se o granulado seco do passo D; misturar-se intimamente o granulado seco triturado do passo E com os seguintes ingredientes na forma de pós secos:

Β)

C)

D)

E) P)

Ingrediente promotor de erosão agente aglutinante lubrificante deslizante

Partes por peso

1 a 15 5 a 45 0 a 10 0 a 5

G) comprimir-se o granulado final do passo P em comprimidos ou numa camada.

- 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo A o álcool utilizado ser o álcool USP (UNITED STATES PHARMACOPEIA), o Álcool desidratado USP, o Álcool metílico USP ou o Álcool isopropíliéo USP e utili- 22 zar-se numa quantidade igual ou inferior à quantidade de água na mistura de álcool-água; no passo Β, o agente aglutinante utilizado ser a Celulose miscrocristalina ou a Celulose em pó; no passo P, o promotor de erosão utilizado ser 2 a 15 partes por peso de Amido pré-gelatinizado, de Amido NP ou de Amido de arroz, ou ser 1 a 10 partes em peso de Amido glicolato de sódio, de croscarmelose de sódio ou de povidona recticulada; o lubrificante utiliaado ser o estearato de magnésio ou o ác/ do esteárico e o deslizante utilizado ser o Dióxido de Siliccq ne coloidal ou o Dióxido de Silicone fumado.

- ₅a _

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por no passo A se utilizar a água; no passo Β o agente aglutinante utilizado ser a Celulose microcristalina; no passo P o promotor de erosão utilizado ser o Amido pré-gelatinizado e o lubrificante utilizado ser o este arato de magnésio.

- 4§ _

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os ingredientes e as quantidades específicas utilizadas serem:

Passo Ingrediente Partes em peso A água q. b. povidona 10,7 B Acetaminofeno 325 ,0 Hidroxietilcelulose 10,7 P Amido pré-gelatinizado 5,0 Celulose microcristalina 15,0 Estearato de magnésio _ 5§ _ 5,0 Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por as partes por peso apresentadas referirem a miligramas por comprimido.

- 6ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, moldada e comprimida de libertação prolongada caracterizado por se incorporar acetaminofeno como medicamento terapeuticamente activo, o agente de granulação e os excipientes serem reunidos numa matriz que proporciona após a administração a libertação lenta do medicamento acetaminofeno, o agente de granulação e os excipientes compreenderem a combinação de dois polímeros, a hidroxietilcelulose e a povidona e a quantidade total do agente de granulação e dos excipientes ser inferior a 35 por cento do peso da referida composição farmacêutica .

Processo para g preparação de um comprimido moldado de libertação prolongada de acetaminofeno, caracterizado por fazer-se a granulação a húmido do ingrediente activo e dos excipientes da Parte I com o agente de granulação da Parte II, secar-se e triturar-se o granulado resultante, em seguida fliisturar-se com os excipientes da Patte III e comprimir-se em comprimidos e por os ingredientes da Parte I, II e III serem os seguintes:

Ingrediente partes em peso

Parte I Activo e excipientes

Acetaminofeno

Hidroxietilcelulose Celulose microcristalina

325

5 a 25 5 a 25

Parte II Agente de granulação

Povidona

Álcool ou álcool

5 a 25

q. b.

Parte III Excipientes

2 a 15 5 a 45 0 a 10 0 a 4

24 - 8ê Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por as partes referirem-se a miligramas por comprimido e os ingredientes estarem presentes nos pesos indicados ou nos respectivos pesos multiplicados por uma fracção adequada.