KR100392430B1 - 속효성과 지속성을 동시에 갖는 발포성 아세트아미노펜제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 속효성과 지속성을 동시에 갖는 발포성 아세트아미노펜제제에 관한 것이다. 구체적으로는 중조와 구연산을 당량적으로 배합하여 발포성 과립을 만들고 지속성을 조절하는 폴리머를 메트리스의 성분으로 하여 발포성과립과 메트리스의 비율을 조절함으로써 속효성과 지속성을 함께 갖는 발포성 아세트아미노펜제제를 제공하는 것이다.

Description

속효성과 지속성을 동시에 갖는 발포성 아세트아미노펜제제{Effervescent acetaminophen immediate release and modified release}

본 발명은 속효성과 지속성을 동시에 갖는 발포성 아세트아미노펜제제에 관한 것이다. 구체적으로는 중조와 구연산을 당량적으로 배합하여 발포성 과립을 만들고 지속성을 조절하는 폴리머를 메트리스의 성분으로 하여 발포성과립과 메트리스의 비율을 조절함으로써 속효성과 지속성을 함께 갖는 발포성 아세트아미노펜제제를 제공하는 것이다.

종래의 발포성 아세트아미노펜제제는 탄산염과 유기산이 반응하여 이산화탄소를 발생하도록 하여 발포성을 나타내여 붕해를 촉진함으로써 속효성을 나타내는 것(한국특허공개번호 99-84140호)이 알려져 있으나 지속성이 결여되어 만성통증과 같은 지속적인 통증에는 그다지 효과가 없었으며, 탄산염과 유기산의 발포제와 수분을 함유하는 수용성 탄수화물을 압축성형하여 구강 용해성 다공성정제를 제조하는 것(한국특허등록번호 제 258223호)와 에리쓰리톨과 부형제를 함유하는 속붕괴성압축 성형물(한국특허공개번호 2000-23713호) 이 알려져 있으나 속효성과 지속성을 동시에 갖는 발포성 아세트아미노펜제제는 알려진바 없었다.

본 발명은 상기한 바와같은 문제점을 해결하기 위하여 안출한 것으로 중조와 구연산을 당량적으로 배합하여 발포성을 갖는 발포과립을 제조한 후 지속성을 조절하는 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 하이드록시프로필셀루로오스(HPC), 하이드록시프로필메칠셀루로오스(HPMC)와 같은 폴리머로 메트리스를 구성하고 메트리스와 발포성 과립의 배합비율을 조절함으로써 속효성과 지속성을 동시에 나타내는 발포성 아세트아미노펜제제를 완성하였다.

도 1은 본 발명에 의한 아세트아미노펜의 용출시험결과를 나타낸 것이다.

본 발명의 구성은 서로 상호반응하여 이산화탄소를 발생하는 성분들을 분자량에 기준하여 정량적인 반응으로 계산한 후 그 두성분을 먼저 과립으로 만들어서 발포성을 나타내도록한 것이다.

3NaHCO₃+ C₆H₈O₇·H₂O → 4H₂O + 3CO ₂ ↑ + Na₃C₆H₅O₇

따라서, 본 발명에서 제시한 여러 가지 성분들을 알카리성인 중조와 Mole 당량적으로 계산하여 배합하는 것이 최선이다. 그리고 이 과립에 대한 주성분의 함량비도 중요한 역할을 하므로 그 비를 조정하는게 최선의 방법이다. 속효성을 갖기 위한 바람직한 용출시간을 30 분 이내로 하려면 총 정제에 대한 발포과립과 부형제의 배합비율이 중요한데 본 발명에서는 과립:주성분=7:5이고 부형제의 비율은 총정제중량에 대하여 1/15 내지 1/20이며, 바람직하게는 1/18이다. 1/20 이하일때는 가스발생이 어려워서 약물방출을 위한 채널을 만들기가 힘들며, 1/15 이상일때는 과량의 물의 발생으로 인하여 펀치와 다이에 혼합분말이 붙으므로 정제를 타정하기가 어렵다.

발포지속성제제의 성분역시 속효성제제의 구성성분중 과립성분을 그대로 유지시키고, 지속성을 조절하는 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 하이드록시 프로필셀루로오스 (HPC), 하이드록시프로필메칠셀루로오스(HPMC)와 같은 폴리머들로서 약물의 용출시간을 조절한다. 이때 과립과 구성매트리스의 비율조정이 역시 중요하다. 지속성을 갖기 위한 바람직한 용출시간은 5 시간 정도이며 이에 따른 메트리스와 발포과립의 배합비율은 다음과 같다. 주성분과 과립의 비는 상기의 속효성과 동일하며, 총정제중량에 대한 폴리머(메트리스)의 비율은 2.8~3.2:0.9~1.1이며, 바람직하게는 3:1이다. 3.2~0.9이하일때는 가스발생이 어려워서 약물방출을 위한 채널을 만들기가 힘들며, 2.8:1.1이상일때는 과량의 물의 발생으로 인하여 펀치와 다이에 혼합분말이 붙으므로 정제를 타정하기가 어렵다.

본원 발명이 속효성과 지속성을 동시에 나타내도록 하기 위해서는 Burst Effect를 이용한 Immediate Release(IR)와 Swelling/Dissolution 을 응용한 Controlled Release (CR)를 병용하는 제제학적인 이론을 바탕으로 하여 이에 부합되는 지속성 폴리머로써 Hydroxylpropylmethylcellulose (HPMC)를 선택하였다. 이에 대한 기준들은 다음과 같다. 분자량은 100,000 Dalton ~ 200,000 Dalton 이며 점성은 4,000cps ~15,000 cps 이다. 이를 제제화하는 방법으로써는 먼저 발포과립과 폴리머를 혼합한 후에 부형제를 적당량 취하고 활택제를 더함으로써 용출시에 Burst Effect 로 인하여 속효 방출되고 시간경과에 따라서 폴리머가 팽창되어감으로 약물이 서서히 방출되게 된다. 그 이후에 폴리머의 distanglement에 의해서 폴리머가 용해됨으로써 정제가 모두 용매에 녹게된다. 따라서,본원발명에서는 폴리머의 양을 적절히 조절함으로써 약물용출시간 또한 조절이 가능하다.

제제화시 고려해야할 사항은 폴리머의 특성을 잘 이해하고, 총 메트리스에 대한

폴리머의 비율을 조절함으로써 용출시간과 약물의 용출정도를 최적화하는 것이다.

실시예

먼저 구연산과 중조를 3 대 1 의 mole 비율로 믹서로 10 분간 혼합하여 발포과립을 만든다. 이때, 두물질을 혼합하는데에 있어서는 정확한 무게의 칭량이 필요하다. 두물질을 대한약전 Sieve No. 40 으로 쳐서 입자도를 잘 선정하고 이 혼합된 분말을 과립으로 만들어 60^oC에서 24 시간 건조시킨다. 건조한 과립을 가지고 수분함량을 측정한 후 (L.O.D. < 3%), 적합기준에 맞으면 대한약전 체번호 20 번으로 쳐서 폴리머 및 부형제와 믹서기로 10 분간 혼합한다. 직타를 하기 직전에 활택제를 0.5 ~ 1% 를 가하고 10 분간 혼합한 후 볼록형의 11 mm 펀치와 다이를 이용하여 타정한다. 이때 타정압력은 5,000 Ibs 이며 생산된 정제의 경도는 14 kp 이상이며 두께는 5.8 mm 정도이다.

제제예

실시예에 의거 아래 처방조성으로 본원발명의 발포성 속효 및 지속성제제를 제조하였다. 발포과립으로써, 구연산 1 g (분자량 : 210)과 중조 1.2 g (분자량 : 84)을 혼합하여 먼저과립을 만들고 이 과립 1.2 g 에 대하여 주성분인 아세트아미노펜 500 mg 을 더한다. 즉, 아세트아미노펜 250 mg에 대하여 발포성과립 600 mg 과 결합제 20 mg, 부형제인 Ludipress(독일 BASF사) 30 mg 을 혼합하고 활택제로 마그네슘 스테아레이트 0.5~1%를 더한다. 지속성제제의 경우에는 주성분인 아세트아미노펜 250 mg 에 대하여 발포성 과립 300 mg 과 메트리스인 HPMC 300 mg, 부형제인 Ludipress 30 mg,결합제 Corn Starch 20 mg 과 활택제 0.5~1% 이다.

본 발명에서 사용한 부형제인 Ludipress(독일 BASF사)의 조성은 다음과 같다.

유당 93% ,Kollidone 30 3.5%, Kollidone CL 3.5%

용출실험은 USP 24 acetaminophen tablets dissolution 항에 준하여

아래의 시험조건에 따라서 행한다.

1) 시험장치 : HANSON dissolution test station SR8 plus

2) 용출시험 : USP 24 dissolution test apparatus 1 peddle 법

3) 교반속도 및 시험액의 온도 : 50rpm, 37^oC

4) 시험액의 종류와 양 : 물 900mL (USP에는 pH 5.8 phosphate buffer)

5) 검액의 채취시간 : 시험 시작 0.5, 1, 2, 3, 5 시간

6) 검액의 채취방법 :

일정 검액채취시간에 검액 약 10mL를 취한 후 이를 syringe filter (0.45 μm, RC, sartorius 사)로 여과하여 처음 약 5mL 는 용출 vessle에 다시 돌려 넣고, 다음 여액 약 5mL 를 분석에 사용하였다 . 이후 새로운 물 5ml를 용출 vessel 에 넣어 주었다.

검량선의 작성 (n = 3)은 Acetaminophen 250 mg 함유정의 용출율 계산을 위하여

다음과 같이 하였다.

1)acetaminophen 약 30.0mg을 정밀히 취해 100mL 용량플라스크에 가한 후 물을

약 80ml 가한 후 진탕, sonication 하여 녹이고 표선을 채운다.

2)1번의 액 을 1, 4/3, 2, 4배 희석하여 표준액을 제조한다.

3)2번의 표준액 800μl을 미리 준비해둔 10ml의 물로 희석하여

UV-spectrophotometer로 파장 243nm에서 흡광을 읽어 검량선을 작성한다.

이후에 이 방법을 아래와 같이 validation하였다.

Acetaminophen 표준품 약 35mg을 정밀히 취해 100ml 용량 플라스크에 가한 후

물 약 80ml를 가한 후 진탕, sonication한 후 물로 표선을 맞춘다. 이 액을

리 준비하여둔 10mL의 물로 희석하여 uv-spectrophotometer로 파장 243nm에서

광을 읽어 그 값을 앞서 작성된 검량선에 대입하여 구하여진 액의 농도와 실제

농도를 비교한다.(n=3)

두 농도의 차이가 2%이내이어서 외삽법에의해 용출율을 구하는 방법에 무리는

없을 것으로 보인다.

외삽 평균 농도	실제 평균 농도	두 농도의 차 이
0.340632mg/mL	0.34692mg/mL	1.81%

검액의 분석은 각 시간대별로 채취된 검액 800㎕ 을 미리 준비해둔 10㎖의

출액으로 희석하여 uv-spectrophotometer로 파장 243nm에서 흡광을 읽어 검량

선을 작성한다. 용출시험 결과를 도 1에 나타내었다.

본 발명은 속효성과 지속성을 동시에 갖는 발포성 아세트아미노펜제제에 관한 것이다. 구체적으로는 중조와 구연산을 당량적으로 배합하여 발포성 과립을 만들고 지속성을 조절하는 폴리머를 메트리스의 성분으로 하여 발포성과립과 메트리스의 비율을 조절함으로써 속효성과 지속성을 함께 나타낼 수 있다.

Claims (3)

1. 삭제
2. 삭제
3. 발포제로 탄산염과 유기산을 함유하는 발포성 아세트아미노펜제제에 있어서, 지속성을 조절하는 폴리머로 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 하이드록시프로필셀루로오스(HPC), 하이드록시프로필메칠셀루로오스(HPMC)에서 선택되는 1종을 사용하고, 속효성과 지속성을 동시에 나타내도록 속효성을 위하여는 발포과립:아세트아미노펜의 배합비율이 7:5, 총정제중량에 대한 부형제의 비율은 1/15 내지 1/20 이고 지속성을 위하여는 발포과립:아세트아미노펜의 배합비율이 7:5, 총정제중량:폴리머(메트리스)의 배합비율은 2.8~3.2:0.9~1.1 이 되도록 발포성과립과 메트리스의 배합비율을 조절하는 것을 특징으로 하는 발포성 아세트아미노펜제제.