KR102184117B1 - 수용해도 및 생체이용율이 개선된 소라페닙 나노입자 경구용 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

소라페닙의 나노입자를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조방법이 개시된다.

Description

수용해도 및 생체이용율이 개선된 소라페닙 나노입자 경구용 조성물 및 이의 제조 방법{Composition of Sorafenib nanoparticles for oral administration with enhanced solubility and bioavailability and method for preparation thereof}

본 발명은 소라페닙 나노입자를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조 방법에 대한 것이다.

소라페닙(4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드)은 신장세포암, 간세포성암, 갑상선암에 사용되는 TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor) 계열의 표적 항암제로서 국내외에 경구용 정제로 발매되어 있다.

한국등록특허 제1335932호는 소라페닙의 p-톨루엔설폰산 염을 조성물의 중량에 대해 55% 이상으로 포함하는 정제인, 암을 비롯한 과다증식 장애를 치료하기 위한 제약 조성물을 개시한 바 있으며, 구체적으로 조성물의 중량에 대해, 충전재로서 미세결정질 셀룰로스 3 내지 20%, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨 5 내지 12%, 결합제로서 히프로멜로스 0.5 내지 8%, 윤활제로서 스테아르산마그네슘 0.2 내지 0.8% 및 계면활성제로서 황산라우릴나트륨 0.1 내지 2%를 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다.

그러나 소라페닙은 물에서의 용해도가 0.00171 mg/ml로 매우 낮으며, 절대 생체이용률은 인간에서 알려진 바가 없으나, 경구 용액제(oral solution) 대비 정제의 상대 생체이용율은 38~49%로 상당히 낮은 편이다.

소라페닙의 이러한 낮은 수용해도와 생체이용율을 높이기 위해서 다양한 연구들이 진행되어 왔다.

본 발명의 목적은 소라페닙 나노입자를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 소라페닙 나노입자를 이용하여 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 측면은 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 소라페닙 나노입자를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 (1) 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나노입자화하는 단계; 및 (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 나노입자를 포함하는 경구용 제제를 형성하는 단계;를 포함하는, 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 소라페닙의 나노입자를 포함하는 경구용 조성물은, 소라페닙의 개선된 수용해도와 생체이용율 때문에 상대적으로 적은 양의 약물을 사용해도 체내에서 시판 제제와 동일한 효과를 발휘할 수 있다. 아울러 이러한 조성물은 식이 영향을 덜 받을 수 있으며, 흡수의 개체 차이도 적어서 발생할 수 있는 부작용이 상대적으로 적을 수 있으므로 환자에게 매우 유익할 것이며, 고가의 약물을 적게 사용하는 것으로 인해 경제적인 이점이 있을 수 있다. 즉, 소라페닙의 나노입자를 이용함으로써 소라페닙의 수용해도 및 생체이용율이 현저하게 개선되어 약물의 용량을 줄이더라도 생체이용율이 동등한 제제를 개발할 수 있으므로, 환자에게 동등한 효능·효과를 주면서 부작용은 감소되며, 제조 비용이 절감되는 제제를 제공할 수 있다.

용어의 정의

명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.

본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.

"소라페닙"은 소라페닙 베이스(별도의 염이 없는 프리 베이스 약물), 그 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. "소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염"은 소라페닙을 유효성분으로 하는 약제학적으로 허용되는 모든 종류 또는 형태의 염을 포함한다. 각각의 경우에 다양한 수화물, 또는 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, "소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염"은 소라페닙 토실레이트일 수 있으며, 소라페닙 토실레이트의 무정형, 결정형 제1형, 제2형, 제3형이나 이들의 혼합물일 수 있다.

나노화 또는 나노입자에서 "나노”란, 그 90% 이상이 5㎛ 이하, 바람직하게는 2㎛ 이하, 보다 바람직하게는 1㎛ 이하, 보다 더 바람직하게는 0.8㎛ 이하, 보다 더 바람직하게는 0.6㎛ 이하, 가장 바람직하게는 0.5㎛ 이하의 평균입경(mean size)을 가지는 입자 크기를 의미한다. 상기 나노입자의 경우 평균입경의 하한은 특별히 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 나노입자의 평균입경은 1 nm 이상, 또는 10 nm 이상, 또는 50 nm 이상, 또는 80 nm 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서, “소라페닙 나노입자”는 문맥에 따라 소라페닙 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 소라페닙을 유효성분으로 하는 약물의 나노입자를 포괄하는 개념으로 사용된다.

"초임계유체"란, 이산화탄소 또는 질소와 같이 반응성이 없는 불활성이면서, 특정 온도와 특정 압력, 즉, 초임계온도와 초임계압력 하에서는 초임계유체(supercritical fluid)가 될 수 있는 기체 또는 액체를 말한다.

"초임계압력"이란, 그 압력 이상의 압력 하에서는 초임계유체 가스가 초임계유체로 될 수 있는 특정 압력을 말한다.

해결 수단의 발견

수난용성 약물의 수용해도 개선과 생체이용율을 개선하기 위해 다양한 방식들이 사용되어 왔다. 염이나 결정형, 프로드럭(prodrug) 제조 등 약물 자체의 변형, 마이크로 혹은 나노에멀젼, 고체분산체의 제조, 약물의 입자 크기 감소를 통한 미분화 혹은 나노화, 미셀형성 등의 방식들이 주로 사용되어 왔다. 그런데, 수난용성 약물은 약물마다 용해도, pH, pKa, 녹는점, 분자량, 작용기, 입체구조, 결정화도, 투과도, 흡수부위, 분해도, 유효한 약물의 용량 등 약물의 특성들이 서로 다르기 때문에 하나의 기술이 모든 약물에 공통적으로 적용될 수는 없고, 특정 약물에 잘 맞는 방식을 많은 노력을 통해서 찾아야 한다. 그런데, 약물 입자의 나노화는 적은 양의 첨가제를 사용하면서도 약물의 표면적을 증가시켜 약물의 용해 속도를 급격히 증가시킬 수 있으며, 이로 인해 생체이용율의 급격한 증가를 가져올 수 있다. 이러한 나노입자의 제조 방법은 문헌들을 통해 알려져 있으며, 몇몇 회사들에 의해 상용화되고 있다. 그러나, 이렇게 얻어진 나노입자는 수용액 상에서 나노입자를 유지하기 위한 안정화 물질을 함께 사용하여 혼합물의 형태로 존재하는데, 나노입자의 안정화 물질은 계면활성제나 수용성 고분자인 경우가 많이 있다. 이러한 수용성 고분자나 계면활성제는 완제의 중량, 제조가능성, 물리적 특성, 용출특성, 붕해 특성 등에 큰 영향을 미치기도 한다. 따라서 나노화된 약물의 붕해와 용출특성에 지장이 없으면서 물리적 특성이 우수하며 제조가 원활하고 중량이 작은 제제를 만드는 것이 매우 중요하다.

본 발명자들은 다양한 물질들이 소라페닙의 수용해도에 미치는 영향을 평가하기 위해서 많은 노력을 기울인 끝에, 소라페닙의 수용해도와 생체이용율 개선에 탁월한 효과가 있는 약물 입자의 나노화를 통한 방법 및 이의 완제 조성을 발견하게 되었으며, 나노화된 약물의 붕해와 용출특성에 지장이 없으면서 물리적 특성이 우수하며 제조가 원활하고 중량이 작은 제제를 만들 수 있는 조성을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.

상세한 설명

본 발명은 소라페닙 나노입자를 이용하여 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.

소라페닙 나노입자

본 발명의 구체예에서, 소라페닙 나노입자는 다음의 단계를 거쳐서 얻어질 수 있다:

(a) 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 윤활제로서 지질을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계;

(b) 롤밀을 사용하여 상기 (a)단계의 결과물을 분쇄하는 단계; 및

(c) 초임계유체를 사용하여 상기 (b)단계의 결과물로부터 지질을 제거하는 단계.

본 발명에서 사용되는 나노입자의 제조방법은 한국 특허출원 제2017-0051600호에 개시된 바에 따를 수 있으며, 상기 한국 특허출원은 전체로서 본 명세서에 참조로서 인용된다.

본 발명의 구체예에서, 상기 (a)단계는, (a-1) 소라페닙과 윤활제인 지질을 혼합하는 단계 및 (a-2) 상기 (a-1)단계의 결과물에 생체적합고분자 및/또는 계면활성제를 첨가하여 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 (a-1)단계는 소라페닙 분말과 윤활제인 지질 분말을 물리적으로 단순 혼합하는 것에 의하여 수행될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 상기 (a-1)단계는, 소라페닙 및 윤활제인 지질을 수혼화성(물과 섞이는 성질) 유기용매에 용해시켜 얻어진 용액을 물에 부어 고형화시킨 후, 결과 고형물을 여과하고 건조하는 것에 의하여 수행될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 (a-2)단계는, (a-1)단계의 결과물에 생체적합고분자 및/또는 계면활성제를 분말 형태로 첨가하고 혼합하는 것에 의하여 수행될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 상기 (a-2)단계는, (a-1)단계의 결과물에 생체적합고분자 및/또는 계면활성제를 수용액 형태로 첨가하고 혼합하는 것에 의하여 수행될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 (a-2)단계에서, (a-1)단계의 결과물에 생체적합고분자 및/또는 계면활성제 이외에 응집방지제가 또한 첨가될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 (b)단계에서의 롤밀에 의한 분쇄는 서로 역방향으로 회전하는 롤들(예컨대, 2롤밀 또는 3롤밀)을 사용하여 연속적으로 수행될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 (c)단계에서의 지질 제거는 상기 (b)단계의 결과물이 담긴 반응기에 초임계유체를 연속적으로 투입 및 유출시킴으로써 수행될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 (c)단계에서 초임계유체를 이용한 지질 제거는 50 기압 이상의 압력 조건 및 10~50 ℃의 온도 조건 하에서 수행될 수 있다.

본 발명에서, 윤활제로서 사용되는 상기 지질의 성상에는 특별한 제한이 없으며, 실온에서 액상 또는 고체상 등이 모두 사용 가능하다. 일 구체예에서, 바람직하게는 초임계유체에 대한 용해도가 우수한 지질이 사용될 수 있으며, 이러한 지질의 예로는, 탄소수 10~22의 포화 지방산, 탄소수 10~22의 포화 지방산 에스테르, 탄소수 10~22의 포화 지방 알코올, 탄소수 10~22의 포화지방산기를 갖는 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드, 탄소수 14 이상(예컨대, 14 내지 24)의 탄화수소 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 특정 구체예에 따르면, 상기 지질은, 예컨대, 미리스틸 알코올(Myristyl alcohol), 세틸 알코올(Cetyl alcohol), 스테아릴 알코올(Stearyl alcohol) 및 라우릴 알코올(Lauryl Alcohol)과 같은 지방 알코올(fatty alcohol), 스테아릭 산(stearic acid), 팔미틱 산(palmitic acid), 미리스틱 산(myristic acid), 라우릭 산(lauric acid) 및 이들의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 알코올 등의 에스테르, 모노스테아릴 글리세라이드, 모노팔미틸 글리세라이드, 모노미리스틸 글리세라이드, 모노라우릴 글리세라이드 등과 같은 지방산 모노글리세라이드, 디스테아릴 글리세라이드, 디팔미틸 글리세라이드, 디미리스틸 글리세라이드, 디라우릴 글리세라이드 등과 같은 지방산 디글리세라이드, 테트라데칸(tetradecane), 펜타데칸(pentadecane), 헥사데칸(hexadecane), 헵타데칸(heptadecane), 옥타데칸(octadecane), 노나데칸(nonadecane), 아이코산(icosane), 헤네아이코산(heneicosane), 도코산(docosane), 트리코산(tricosane), 테트라코산(tetracosane) 등과 같은 탄화수소 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 결코 아니며, 본 발명의 방법에 따라 밀링 공정에서 윤활제로서 작용하며 초임계유체에 의하여 제거될 수 있는 어떠한 지질도 사용 가능하다.

본 발명에 있어서, 상기 지질은, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 0.1 중량부 이상, 또는 0.3 중량부 이상, 또는 0.5 중량부 이상의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 지질은, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 5 중량부 이하, 또는 4 중량부 이하, 또는 3 중량부 이하의 양으로 사용될 수 있다. 소라페닙 대비 상기 지질의 사용량이 지나치게 적으면 후속 롤밀 공정에 많은 부하가 걸려서 원활한 밀링을 수행하기 어렵거나, 소라페닙이 무정형 또는 다른 결정형으로 변형되어 제조된 나노입자의 안정성이 나빠질 수 있다. 반대로, 소라페닙 대비 상기 지질의 사용량이 지나치게 많으면 후속 지질 제거 공정의 경제성이 현격히 낮아질 수 있다. 또한, 사용하는 지질이 상온에서 액상인 경우, 그 사용량은 소라페닙 1 중량부에 대해서 3 중량부 이하일 수 있으며, 사용량이 너무 많으면 혼합물의 성상이 죽상으로 되어 밀링이 제대로 되지 않을 수 있다.

본 발명에 있어서 사용 가능한 수혼화성 유기용매는, 소라페닙 및 윤활제로 사용되는 지질을 잘 녹일 수 있고, 물과 잘 섞일 수 있어 물속에서 활성물질과 윤활제로 사용된 지질이 균질하게 혼합된 혼합물을 잘 제조할 수 있는 용매라면 특별한 제한이 없다.

상기 수혼화성 유기용매의 구체적인 예로는 탄소수가 8 이하(예컨대, 1 내지 8)인 모노 또는 다가 알코올, 아민, 아세톤과 같은 케톤, 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane, THF), 피리딘(Pyridine) 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 수혼화성 유기용매가 사용되는 경우, 이는, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 0.1 중량부 이상, 또는 0.5 중량부 이상, 또는 1 중량부 이상의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 수혼화성 유기용매는, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 10 중량부 이하, 또는 6 중량부 이하, 또는 3 중량부 이하의 양으로 사용될 수 있다. 소라페닙 대비 상기 수혼화성 유기용매의 사용량이 지나치게 적으면 소라페닙 및 윤활제인 지질을 저온(예컨대, 100℃ 이하)에서 녹이기 어려운 문제가 있을 수 있다. 반대로, 소라페닙 대비 상기 수혼화성 유기용매의 사용량이 지나치게 많으면 물에서 고형화할 때 소라페닙의 상당량이 고형화되지 못하여 생산 수율이 낮아지는 문제가 있을 수 있다.

본 발명에 있어서 사용 가능한 생체적합고분자 및/또는 계면활성제는 의약품, 식품 및/또는 화장품에 사용되는 것으로, 그 전기적 성질(예컨대, 이온성, 비이온성 등)에 특별한 제한이 없으며, 또한 상온에서의 그 성상(예컨대, 액상, 왁스 또는 고체상 등)에도 특별한 제한이 없다. 소라페닙의 나노입자화를 위해 사용 가능한 것으로 알려진 공지의 생체적합고분자 및/또는 계면활성제, 또는 신규한 것이라 하더라도 소라페닙의 나노입자화를 위해 사용 가능한 것이라면 무엇이라도 본 발명에 적용될 수 있다.

상기 생체적합고분자의 구체적인 예로는 젤라틴(gelatin), 카제인(casein), 덱스트란(dextran), 아라비아고무(gum acacia), 트래거캔스 고무(tragacanth), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 카복시메틸 셀룰로스(carboxymethylcellulose), 하이드록시 프로필 셀룰로스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose), 메틸세룰로오즈(methyl cellulose), 하이드록시에틸셀룰로스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), 메틸셀룰로스 비결정질 셀룰로스(noncrystalline cellulose), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴록사머(poloxamers), 유드라짓(eudragit ®), 라이소자임(lysozyme), 알부민(albumin) 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 생체적합고분자가 사용되는 경우, 이는, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 0.001 중량부 이상, 또는 0.005 중량부 이상, 또는 0.01 중량부 이상의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 생체적합고분자는, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 5 중량부 이하, 또는 3 중량부 이하, 또는 2 중량부 이하, 또는 1 중량부 이하, 또는 0.6 중량부 이하의 양으로 사용될 수 있다. 소라페닙 대비 상기 생체적합고분자의 사용량이 지나치게 적으면 소라페닙의 나노입자화 과정에서 생성된 나노입자의 응집을 충분히 막을 수 없어 균일한 나노입자 제조가 어려울 수 있다. 반대로, 상기 소라페닙 대비 상기 생체적합고분자의 사용량이 지나치게 많으면 최종 제형의 부피가 커져서 환자의 복용편의성을 해칠 수 있다.

상기 계면활성제의 구체적인 예로는 세틸 피리디움 클로라이드(cetyl pyridinium chloride), 인지질(phospholipids), 지방산(fatty acid), 벤잘코니움 클로라이드(benzalkonium chloride) 칼슘스테아레이트(calcium stearate), 글리세린 지방산 에스테르(glycerin esters of fatty acid), 지방산 알코올(fatty alcohol), 세토마크로골(cetomacrogol), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers), 소르비탄 에스테르(sorbitan esters), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체(polyoxyethylene castor oil derivatives), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), 도데실 트리메틸 암모니움 브로마이드(dodecyl trimethyl ammonium bromide), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 자당지방산 에스테르(sucrose fatty acid ester), PEG-콜레스테롤(PEG-cholesterol), PEG-비타민 E(PEG-vitamin E) 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 계면활성제가 사용되는 경우, 이는, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 0.001 중량부 이상, 또는 0.005 중량부 이상, 또는 0.01 중량부 이상의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 계면활성제는, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 5 중량부 이하, 또는 3 중량부 이하, 또는 2 중량부 이하, 또는 1 중량부 이하, 또는 0.5 중량부 이하의 양으로 사용될 수 있다. 소라페닙 대비 상기 계면활성제의 사용량이 지나치게 적으면 제조된 나노입자의 수분산(dispersion) 및 용출(dissolution)이 느리거나 낮은 문제가 있을 수 있다. 반대로, 소라페닙 대비 상기 계면활성제의 사용량이 지나치게 많으면 최종 제형의 부피가 커지게 되므로 복용 편의성에 문제가 있을 수 있다.

본 발명에 있어서 사용 가능한 응집방지제는 제조된 나노입자의 응집을 방지할 목적으로 사용된다. 이러한 응집 방지제로는, 일반적으로 당류 화합물, 예를 들면, 단당류 화합물, 이당류 화합물, 다당류 화합물, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 포도당, 락토스, 만니톨, 슈크로즈, 자일리톨, 키토산, 녹말 섬유질 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 응집방지제가 사용되는 경우, 이는, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 5 중량부 이하(예컨대, 0.0001중량부 내지 5 중량부), 또는 3 중량부 이하, 또는 2 중량부 이하, 또는 1 중량부 이하, 또는 0.5 중량부 이하 2 중량부 이하, 또는 1 중량부 이하, 또는 0.5 중량부 이하의 양으로 사용될 수 있다. 소라페닙 대비 상기 응집방지제의 사용량이 지나치게 많으면 최종 제형의 크기가 커져 복용에 불편한 문제가 있을 수 있다.

본 발명의 나노입자 제조방법의 구체예에 있어서, 상기 (a) 단계에서는, 소라페닙 및 윤활제로서 상기 지질을 포함하는 혼합물이 제공되며, 일 구체예에서, 상기 (a)단계는, (a-1) 소라페닙과 윤활제인 지질을 혼합하는 단계 및 (a-2) 상기 (a-1)단계의 결과물에 생체적합고분자 및/또는 계면활성제를 첨가하여 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서는 상기 (a-1)단계가 소라페닙 분말과 윤활제인 지질을 물리적으로 단순 혼합하는 것에 의하여 수행될 수 있으며, 또 다른 구체예에서는 상기 (a-1)단계가 소라페닙 및 윤활제인 지질을 수혼화성 유기용매에 용해시켜 얻어진 용액을 물에 부어 고형화시킨 후, 결과 고형물을 여과하고 건조하는 것에 의하여 수행될 수 있다.

소라페닙의 결정성을 유지해야 하거나, 소라페닙이 열에 민감할 경우, 소라페닙과 지질을 분말 상태로 혼합기에 투입하고, 균일하게 혼합할 수 있다.

소라페닙과 지질을 더욱 균일하게 혼합할 필요가 있을 경우, 소라페닙과 지질을 반응기에 넣고, 여기에 수혼화성 유기용매를 첨가한 뒤 가열하여 혼합물들을 투명하게 녹인 후, 이 용액을 40℃ 이하, 바람직하게는 30℃ 이하, 보다 바람직하게는 25℃ 이하, 보다 더 바람직하게는 20℃ 이하의 탈염된 증류수에 부어서 고형화하고, 얻어진 고형물을 여과하고 감압 건조하여 소라페닙과 지질이 균일하게 혼합된 혼합 분말을 수득할 수 있다.

또한, 일 구체예에서는 상기 (a-2)단계가 (a-1)단계의 결과물에 생체적합고분자 및/또는 계면활성제를 분말 형태로 첨가하고 혼합하는 것에 의하여 수행될 수 있으며, 다른 구체예에서는 상기 (a-2)단계가 (a-1)단계의 결과물에 생체적합고분자 및/또는 계면활성제를 수용액 형태로 첨가하고 혼합하는 것에 의하여 수행될 수 있다. 상기 (a-2)단계에서는 (a-1)단계의 결과물에 생체적합고분자 및/또는 계면활성제 이외에 응집방지제가 추가로 첨가될 수도 있다.

상기 생체적합고분자, 계면활성제 또는 응집방지제는 경우에 따라서 분말 형태로 첨가되거나, 또는 수용액 형태로 첨가될 수도 있다. 상기 생체적합고분자, 계면활성제 또는 응집방지제를 수용액 형태로 첨가할 경우, 그 수용액의 제조에 사용되는 물(예: 증류수)의 양은, 소라페닙 1 중량부에 대하여, 예컨대, 0.1 중량부 이상 내지 5중량부 이하, 바람직하게는 3중량부 이하, 보다 바람직하게는 2 중량부 이하, 더욱더 바람직하게는 1중량부 이하인 것이 원활한 롤밀 공정을 위해 바람직하다. 사용되는 물의 양이 지나치게 많으면 전단력이 낮아져 미세한 나노입자 제조가 어려울 뿐만 아니라, 밀링 횟수가 많아지게 되므로 경제성이 나빠지게 된다.

본 발명의 나노입자 제조방법의 구체예에 있어서, 상기 (b)단계에서는, 상기 (a)단계의 결과물(즉, 소라페닙, 윤활제인 지질, 생체적합고분자 및/또는 계면활성제, 그리고 필요에 따라 응집방지제를 포함하는 혼합물)을 롤밀을 사용하여 분쇄한다. 상기 분쇄는, 예컨대, 2 롤밀 또는 3 롤밀을 사용하여 연속적으로 수행될 수 있다.

롤밀은 두개 이상의 롤(예컨대, 2롤밀 또는 3롤밀 등)이 서로 역방향으로 회전하면서, 투입되는 혼합물에 압착 및 전단력을 가하여 이를 분쇄하는 장비로, 본 발명에서는 상기 (a)단계의 결과물에 압착 및 전단력을 가하여 분쇄할 수 있는 롤밀이라면 어떠한 형태라도 사용 가능하다.

롤밀 공정 동안 롤러간 간극은, 예컨대, 200㎛ 이하, 바람직하게는 100 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 50 ㎛ 이하, 더욱 더 바람직하게는 30㎛ 이하일 수 있다. 롤러간 간극이 너무 넓으면 압착 및 전단력이 낮아져서 충분한 분쇄효과를 얻기 어렵고, 간극이 너무 좁으면 투입속도가 느려지는 등의 문제가 발생할 수 있다.

롤밀 공정에서 롤밀의 온도는 사용되는 윤활제, 즉, 지질의 녹는점과 사용하는 양에 따라 적절히 조정될 수 있다. 일 구체예에서, 사용되는 지질의 양이 소라페닙 1 중량부에 대해 1 중량부 이상일 경우에는, 롤밀의 온도를 사용하는 지질의 녹는점 보다 낮게 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 구체예에서, 사용하는 지질의 양이 소라페닙 1 중량부에 대해 1 중량부 미만일 경우에는, 롤밀의 온도를 사용하는 지질의 녹는점 부근(녹는점±5℃) 또는 그 이상으로 할 수도 있다. 다르게는, 예컨대, 라우릴 알코올(녹는점: 22℃)과 같이 상온에서 액상인 지질을 사용할 경우에는 롤밀의 온도보다는 첨가되는 지질의 양을 조절(예컨대, 활성물질 1 중량부에 대하여 0.1~1 중량부, 또는 0.2~0.8 중량부, 또는 0.3~0.5중량부로 조절)하는 것이 롤밀 공정에 유리할 수도 있다.

본 발명의 나노입자 제조방법의 구체예에 있어서, 상기 (c)단계에서는, 초임계유체를 사용하여 상기 (b)단계의 결과물로부터 윤활제로서 사용된 지질을 제거한다. 일 구체예에서, 상기 지질 제거는 (b)단계의 결과물이 담긴 반응기에 초임계유체를 연속적으로 투입 및 유출시킴으로써 수행될 수 있으며, 이는, 예컨대, 50 기압 이상의 압력 조건 및 10~50 ℃의 온도 조건 하에서 수행될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 (b)단계에서 얻어진 고형 혼합물을 고압 반응기에 넣고, 윤활제로 사용한 지질이 흘러 내리지 않을 온도, 예컨대, 10~60℃, 보다 구체적으로는 15~40℃로 반응기 내부를 유지하면서, 반응기에 초임계유체 가스(예컨대, 이산화탄소)를 투입하여, 예컨대, 60~400 기압, 보다 구체적으로는 70~200기압으로 반응기 내부를 가압한 다음, 초임계유체 투입밸브와 배출밸브를 조절하면서 초임계유체를 연속적으로 반응기 내부로 투입 및 반응기 외부로 유출시킴으로써, 윤활제로 사용된 지질을 초임계유체와 함께 반응기 외부로 내보내어 제거하게 된다. 이 때, 고압반응기 내부의 온도가 너무 높으면, 윤활제로 사용된 지질이 소라페닙에 대하여 용매로 작용하게 될 수 있고, 그 결과, 나노입자 크기로 제조되었던 소라페닙의 결정이 성장하게 될 수 있다. 따라서, 반응기의 온도는, (b)단계에서 얻어진 고형 혼합물 분말 내에 존재하는 지질의 유동성을 최대한 줄일 수 있는 범위, 바람직하게는 지질의 녹는점 이하의 온도로 유지하는 것이 바람직하며, 작업성을 고려할 경우, 15~40℃로 유지하는 것이 바람직하다.

또한, 지질을 초임계유체로 제거하는데 소요되는 시간은 사용된 지질의 종류 및 양에 좌우되며, 보다 높은 순도의 소라페닙 입자를 얻기 위해서는, 가능한 충분한 시간 동안 지질을 제거하여 잔존 지질의 양을 최소화시키는 것이 바람직하다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 지질들은 인체에 무해하므로, 그 잔존량을 특정 범위로 한정할 필요는 없지만, 얻어지는 소라페닙의 순도를 고려해 볼 때, 전체 중량의 1중량% 미만으로 잔존하도록 하는 것이 바람직하다. 물론, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드 계통의 화합물과 같이 계면활성제로도 사용되는 지질을 사용한 경우에는, 그 잔존량이 10중량%를 넘어도 무방하다고 할 수 있다.

상기와 같이 하여 고형 혼합물 분말로부터 제거된 지질은 별도의 반응기에 수거하여, 다음 생산 공정에서 계속 사용할 수 있다.

나노입자를 활용한 완제

본 발명의 경구용 조성물은 바람직하게는 고체 경구 제제, 특히 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다. 소라페닙 나노입자를 활용하여 완제를 제조할 때, 소라페닙 나노입자의 특성을 잘 보존하면서 최종 제형의 형태로 만드는 것이 매우 중요하다. 특히 붕해 특성, 분산 특성, 용출 특성, 수용액 내에서의 나노입자의 유지 특성 등이 완제에서도 유지 되어야 한다. 그러나 나노화 시에 사용되는 생체적합성 고분자들은 점성이 크고 결합력이 강해 완제의 붕해, 분산, 용출을 지연시키는 역할을 할 수 있다. 특히 히프로멜로오스나 포비돈 등은 친수성 고분자로 물을 잘 흡수하는 성질이 있다. 친수성 고분자와 약물 및 기타 부형제로 이루어진 정제가 물을 만나면 고분자가 수화되어 팽윤면을 형성하는 동시에, dry core 상태이던 정제에서 glassy layer를 형성한다. 이후 시간이 흐르면서 이 층은 gel layer가 되어 diffusion layer을 형성하고, 이 diffusion layer을 통해 약물 분자가 외부 media로 서서히 방출되는 것이다. 더 시간이 지나면 정제는 장의 연동운동과 같은 외부의 자극에 의해 정제의 표면에 침식이 일어나는 침식면이 형성된다. 이러한 과정으로 인해 약물은 방출 지연을 보이게 된다. 이는 2280, 2910과 같은 상대적으로 점도가 높은 등급일수록 지연 효과가 크다.

그러나 주성분인 소라페닙은 체내에서 빠르게 붕해되어 단시간에 최종 용출율에 도달해야 한다. pH가 높아질수록 용해도가 낮아지는 약물의 특성상 위장관 상부에서 최고 농도를 유지해야 흡수를 촉진할 수 있기 때문이다. 따라서 나노 입자 제조를 위한 고분자의 사용이 약물 방출 지연 효과로 오히려 흡수 개선의 방해 요인이 될 수 있다.

특히 정제의 형태로 완제를 만들 경우, 타정에 의해 형성된 정제의 붕해가 생체적합성 고분자에 의해 지연될 수 있다. 또한 붕해가 이루어지더라도 과립이나 덩어리 형태에서 이루어지는 분산 혹은 용출이 생체적합성 고분자에 의해 지연될 수 있다.

이에 정제의 붕해 및 분산 혹은 용출을 최대화하는 제형 설계를 통해 소라페닙 나노입자의 특성이 최대한 완제 제조 후에도 유지될 수 있도록 하였다.

히프로멜로오스와 같은 점도가 높은 친수성의 고분자를 함유한 정제는 물에 닿으면 표면의 고분자가 수화되어 막을 형성하여 내부로의 수분 침투를 막는다. 이러한 현상을 방지하기 위해 붕해제의 사용, 다량의 부형제의 사용 등의 방식을 적용할 수 있다.

붕해제를 사용할 경우, 물을 정제 내부로 끌어들여 모관 작용을 통한 습윤이나, 붕해제 자체의 팽윤에 의한 작용으로 제형의 붕해 및 분산 및 용출을 촉진할 수 있다.

또한 다량의 희석제를 사용하는 경우에는 생체적합성 고분자들을 서로 분리되게 하여 붕해 지연을 막을 수 있다.

그러나, 붕해제를 많이 사용할 경우에는 최종 제형이 수분에 민감하게 되어 안정성이 나빠질 수 있으며, 희석제를 많이 사용할 경우에는 최종 제형이 커지는 단점이 있다.

이에 물과 접촉하는 순간 물리적 힘으로 고분자 입자간의 간격을 띄워 주어 gel layer의 형성을 막아 붕해를 촉진하는 설계의 정제 조성을 고안하였다. 이를 위해 발포성 물질을 사용하는 것이 제안되었다.

일 실시예에서, pH 조절제 및 제산제로 사용되는 탄산수소나트륨은 산성 용액 내에서 CO₂ 기체를 생성하며, 이 때 생기는 압력 변화로 정제의 부피를 빠르게 팽창시켜, 정제 내부로의 수분의 침투와 붕해를 촉진시킬 수 있다.

일 실시예에서, 위액 조건에서 NaHCO₃를 포함한 정제 표면의 화학반응식은 다음과 같다:

NaHCO₃(s) + HCl(aq) → NaCl(aq) + H₂O(l)+CO₂(g)

발포성을 나타내는 첨가제로서 본 발명의 제제에는 발포제 또는 산성화제가 포함될 수 있다.

상기 발포제로는 알칼리금속 탄산염이 사용될 수 있고, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨(중조), 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 탄산수소나트륨이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물에는 발포제가 고분자 100 중량부 대비 10 내지 200 중량부가 포함되는 것이 바람직하다. 발포제가 10중량부 미만으로 포함되면 발포성능이 저하될 수 있고, 200 중량부를 초과하여 포함되면 다른 성분의 함량 저하로 인하여 제제 제조가 곤란해질 수 있으며, 과도한 발포성능으로 인해 유통 및 보관 과정에서 소량의 수분 노출에도 기포가 발생하여 안정성의 저하를 나타낼 수 있다. 발포제는 고분자 100 중량부 대비 바람직하게는 20 내지 170 중량부, 보다 바람직하게는 30 내지 150 중량부, 가장 바람직하게는 50 내지 120 중량부로 사용될 수 있다.

상기 산성화제로는 구연산, 호박산, 주석산, 아스코르빈산, 푸마르산, 사과산, 아세틸살리실산 및 니코틴산을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 구연 산 또는 주석산이 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에는 산성화제가 발포제 100 중량부 대비 바람직하게는 0 내지 200 중량부, 보다 바람직하게는 0 내지 150 중량부, 가장 바람직하게는 0 내지 100 중량부가 포함될 수 있다. 산성화제를 넣지 않는 경우에는 위산이 그 역할을 하게 되며, 200 중량부를 초과하여 포함되는 경우 다른 성분의 함량이 저하되며, 제제의 경도가 낮아지는 문제가 발생할 수 있다.

산성화제를 제형 내에 함께 포함시킬 경우에는 제형이 제조 중이나 보관 중에 공기 중의 수분을 끌어 당길 경우에도 서로 반응을 하여 발포될 수 있으므로, 공정 중이나 보관 중에 수분을 차단할 필요가 있다.

그러나, 경구제의 경우, 복용 후 정제가 강한 산성인 위액에 바로 노출되게 되므로, 산성화제를 별도로 사용하지 않고, 발포제(예컨대, 탄산수소나트륨)만을 첨가제로 적용한 제형이 더욱 바람직하다.

본 발명의 조성물은 소라페닙 나노입자에 더해서 다른 부가적인 구성성분들을 포함할 수 있다. 다른 부가적인 구성성분들의 예는 용해 보조제, 희석제, 붕해제, 활택제와 코팅기제를 포함한다.

상기 용해 보조제로는 고분자나 계면활성제가 사용될 수 있다. 바람직하게는 폴리메타크릴레이트 공중합체를 사용할 수 있다. 폴리메타크릴레이트 공중합체는 바람직하게는 기능기로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자(cationic polymer with dimethyl-aminoethyl methacrylate as a functional group), 보다 바람직하게는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)일 수 있다.

상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 중량평균 분자량이 3,000 내지 200,000, 바람직하게는 5,000 내지 150,000, 보다 바람직하게는 10,000 내지 100,000, 보다 더 바람직하게는 20,000 내지 80,000 g/mole일 수 있다. 중량평균 분자량이 3,000 g/mole 미만이면 수용해도 개선 효과가 낮을 우려가 있고, 중량평균 분자량이 200,000 g/mole을 초과하면 붕해가 지연될 우려가 있다.

상기 폴리메타크릴레이트 공중합체의 상태에는 특별한 제한이 없으나, 과립 또는 분말 상태일 수 있다.

구체적인 예로서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓® E PO(에보닉, 독일) 또는 유드라짓® E 100(에보닉, 독일)일 수 있다. 구체적인 예로서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체의 중량평균 분자량은 약 47,000　g/mole일 수 있다.

상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.05 내지 5 중량부의 양으로, 바람직하게는 0.1 내지 4 중량부, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 3 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 폴리메타크릴레이트 공중합체가 전술한 하한 범위보다 적으면 소라페닙의 수용해도 개선 및 생체이용율의 개선 정도가 미미하여 효과가 떨어질 수 있으며, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제(예를 들어, 정제)가 커지게 되어 환자가 복용할 때 불편을 야기할 수 있다.

상기 희석제는, 예를 들어, 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 스타치, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 말토덱스트린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 유당, 미세결정질 셀룰로스 또는 이의 혼합물이 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는 스타치, 유당과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물이 선택될 수 있다. 희석제는 결합제의 역할을 함께 하는 경우도 있을 수 있다.

상기 희석제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.1 내지 80 중량부의 양으로, 바람직하게 1 내지 65 중량부, 더욱 바람직하게 2 내지 50 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 희석제가 전술한 하한 범위보다 적으면 타정성이 낮아지게 되는 등 제제로 제조하기에 어려움이 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제가 커지게 되어 환자가 복용할 때 불편을 야기할 수 있다.

상기 붕해제는, 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium, CrosCMC-Na), 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈(가교된 폴리비닐피롤리돈), L-HPC(저치환도 히드록시프로필셀룰로스), 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 나트륨 카르복시메틸 전분, 감자 전분의 소디움 글리콜레이트, 부분적으로 가수분해된 전분, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium, CrosCMC-Na)이나 L-HPC(저치환도 히드록시프로필셀룰로스) 혹은 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 붕해제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로, 예를 들어, 1 내지 30 중량부의 양으로, 바람직하게 2 내지 20 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 붕해제가 전술한 하한 범위보다 적으면 붕해 속도 지연에 의한 용출 속도 지연 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 타정 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있다.

상기 활택제는, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형(콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 스테아린산 마그네슘일 수 있다.

상기 활택제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.1 내지 3 중량부의 양으로, 바람직하게 0.2 내지 3 중량부의 양으로, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 활택제가 전술한 하한 범위보다 적으면 타정 장애 등의 생산성에 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 지연이나 생산성에 문제가 있을 수 있다.

상기 코팅기제는 친수성 고분자로서, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐아세테이트(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로스(나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), L-HPC(저치환도의 HPC), 폴리비닐알콜, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들어 콜리돈(Kollidon)® VA64, 바스프(BASF)), 폴리코트 아이알(Polycoat IR), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리비닐아세테이트(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리코트 아이알(Polycoat IR)일 수 있다.

상기 코팅기제는, 코팅전 정제(나정) 100 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.2 내지 15 중량부의 양으로, 바람직하게 0.5 내지 10 중량부의 양으로, 보다 바람직하게 1 내지 7 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 코팅기제가 전술한 하한 범위보다 적으면 나정의 전체 표면 중 일부가 코팅기제로 덮여지지 않는 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 속도의 과도한 지연 문제가 있을 수 있다.

상기한 바와 같이 코팅정을 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 코팅층에 추가로 포함될 수 있는 생물학적 불활성 성분은 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 방습제(예를 들어, 파라핀, 왁스) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

예컨대, 상기 가소제는 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%), 구체적으로 50 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 50 중량%), 보다 구체적으로 30 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 30 중량%)로 포함될 수 있다.

예컨대, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예컨대, 상기 활택제는 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%)로 포함될 수 있다.

예컨대, 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형(콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 정제나 캡슐에 있어서 정제나 캡슐의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호, 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제를 혼합할 수 있다. 상기 첨가제로는 예를 들어, 안정화제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.

완제의 제조 방법

경구용 조성물의 제조에 있어서 소라페닙 나노입자를 활용한 완제는 다양한 방식으로 제제화할 수 있다.

일 구체예에서, 소라페닙 나노입자를 활용한 완제는 단순 혼합으로 제제화할 수 있다. 이러한 혼합물을 다른 부가적인 구성 성분들과 혼합하여 직타 방식으로 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.

다른 구체예에서, 소라페닙 나노입자와 다른 부가적인 구성 성분들을 다양한 방식으로 과립화한 후 활택제 등을 후혼합하고 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다. 다양한 방식의 과립화의 예로는 습식과립, 건식과립 등을 모두 포함한다. 습식과립은 하이스피드 믹서나 유동층 과립기를 이용할 수 있고, 건식과립은 롤러컴팩터, 익스트루더 등을 이용할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.

[ 실시예 ]

제조예 1. 소라페닙 나노입자의 제조

소라페닙 토실레이트 결정형 III형 분말 3g을 윤활제인 미리스틸 알코올(Myristyl Alcohol) 분말 9g과 잘 혼합한 후, 여기에 히드록시프로필 메틸셀룰로스(Hydroxypropylmethylcellulose, HPMC; 5cp) 0.75 g, 포비돈(PVP)(k30) 0.75g 및 폴록사머(Poloxamer 407) 0.06g을 탈염 증류수 3ml에 녹인 수용액을 첨가하여 잘 혼합하고, 3롤밀을 이용하여, 롤러 속도(R.S) 60rpm, 롤러 온도(R.T) 15~19℃에서 40회 연속 롤밀을 진행하였다. 롤밀 공정 후 잔존 수분은 감압 건조를 통해 제거하였다.

상기 방법으로 수득된 고체분산체형 혼합물을 고압반응기에 넣고, 15~25℃, 70~100 기압에서 초임계유체인 이산화탄소를 연속적으로 흘려 보내어 윤활제로 사용된 지질을 제거하고, 소라페닙, HPMC, PVP 및 폴록사머가 혼합된 분말을 수득하였다.

수득된 분말을 1mg/ml의 농도(소라페닙 기준)로 탈염된 증류수에 분산한 후, DLS(Dynamic light scattering)방식의 오츠카 ELSZ-1000으로 입도를 측정하여, 평균입자크기가 496.8nm임을 확인하였다. 또한 pXRD 분석을 통하여 소라페닙 토실레이트 III형의 결정형이 유지됨을 확인하였다. 실시예 1에서 제조된 나노입자의 pXRD 분석 결과 원래의 결정형을 유지하는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 1

소라페닙 나노입자(소라페닙 토실레이트 III형 7.2g, 히프로멜로오스(=히드록시프로필 메틸셀룰로스) 1.8g, 포비돈 0.7g, 폴록사머 0.2g 포함) 10.0g과 유드라짓 E 2.9g, 만니톨 3.4g, 전분글리콜산나트륨 0.8g, 탄산수소나트륨 1.3g을 체과하여 혼합한 후, 이에 스테아린산 마그네슘 0.1g을 체과하여 넣어 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 1정당 350.0mg 중량을 기준으로 11mm 원형 펀치(punch)로 타정하였다.

실시예 2

소라페닙 나노입자(소라페닙 토실레이트 III형 7.2g, 히프로멜로오스 1.8g, 포비돈 0.7g, 폴록사머 0.2g 포함) 10.0g과 유드라짓 E 2.9g, 만니톨 2.0g, 전분글리콜산나트륨 0.8g, 탄산수소나트륨 2.6g을 체과하여 혼합한 후, 이에 스테아린산 마그네슘 0.1g을 체과하여 넣어 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 1정당 350.0mg 중량을 기준으로 11mm 원형 펀치(punch)로 타정하였다.

실시예 3

소라페닙 나노입자(소라페닙 토실레이트 III형 7.2g, 히프로멜로오스 1.8g, 포비돈 0.7g, 폴록사머 0.2g 포함) 10.0g과 유드라짓 E 2.9g, 만니톨 1.5g, 전분글리콜산나트륨 0.8g, 탄산수소나트륨 3.2g을 체과하여 혼합한 후, 이에 스테아린산 마그네슘 0.1g을 체과하여 넣어 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 1정당 350.0mg 중량을 기준으로 11mm 원형 펀치(punch)로 타정하였다.

실시예 4

소라페닙 나노입자(소라페닙 토실레이트 III형 7.2g, 히프로멜로오스 1.8g, 포비돈 0.7g, 폴록사머 0.2g 포함) 10.0g과 유드라짓 E 2.9g, 만니톨 1.0g, 전분글리콜산나트륨 0.8g, 탄산수소나트륨 3.7g을 체과하여 혼합한 후, 이에 스테아린산 마그네슘 0.1g을 체과하여 넣어 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 1정당 350.0mg 중량을 기준으로 11mm 원형 펀치(punch)로 타정하였다.

탄산수소나트륨 비율별 실시예 조성을 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1] (단위: mg)

시험예 1: 정제의 물성 측정

[마손도 측정]

마손도는 미국 약전 1216 Tablet Friability 항목에 기재되어 있는 방법으로 정제 10정에 대해 랩파인 마손율 시험기(friability tester)를 사용하여 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다(측정 시간= 4분).

[표 2]

[붕해 시험]

대한약전 제 10 개정의 붕해 시험법에 따라 각 실시예에 대해 n=3로 pH 1.2 용액에서 붕해 시험을 실시하였으며 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

실시예 5

<나정의 제조>

소라페닙 나노입자(소라페닙 토실레이트 III형 7.2g, 히프로멜로오스 1.8g, 포비돈 0.7g, 폴록사머 0.2g 포함) 10.0g과 유드라짓 E 2.9g, 만니톨 1.9g, 전분글리콜산나트륨 0.8g, 탄산수소나트륨 2.8g을 체과, 혼합하여 롤러콤팩터를 이용하여 compacting한 후 710um 체로 제립하였다. 이에 스테아린산 마그네슘 0.1g을 체과하여 넣어 최종 혼합을 하였다. 이 혼합물을 1정당 350.9mg 중량을 기준으로 11mm 원형 펀치(punch)로 타정하였다. 이 때 나정의 경도는 약 15~30N이다.

<나정의 코팅>

상기 제조된 나정에 대하여, 나정 총중량 대비 총 3.0%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다. 제피제는 HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 유기 용매 조성의 코팅액을 제조하여 실시하였다. 1차 코팅 작업 조건은 하기 표 4에 나타나 있다.

[표 4]

실시예 5의 조성은 하기 표 5와 같다.

[표 5] (단위: mg)

Claims (10)

1. 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 소라페닙 나노입자;
   발포성분; 및
   고분자로서 히프로멜로오스, 포비돈, 폴록사머, 및 유드라짓;을 포함하며,
   상기 발포성분은 발포제만 포함하고 산성화제를 포함하지 않는 것이고,
   상기 발포제가, 상기 고분자 100 중량부 대비 30 내지 120 중량부로 포함되는 것인,
   수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염이 소라페닙 토실레이트인, 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 경구 제제 형태인 조성물.
4. 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법으로서,
   (1) 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나노입자화하는 단계; 및
   (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 나노입자를 포함하는 경구용 제제를 형성하는 단계;를 포함하며,
   상기 조성물이, 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 소라페닙 나노입자; 발포성분; 및 고분자로서 히프로멜로오스, 포비돈, 폴록사머, 및 유드라짓;을 포함하고, 여기서, 상기 발포성분은 발포제만 포함하고 산성화제를 포함하지 않는 것이고, 상기 발포제가 상기 고분자 100 중량부 대비 30 내지 120 중량부로 상기 조성물에 포함되는 것인,
   경구용 조성물의 제조 방법.
5. 제4항에 있어서, (1)단계가
   (a) 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 윤활제로서 지질을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계;
   (b) 롤밀을 사용하여 (a)단계의 결과물을 분쇄하는 단계; 및
   (c) 초임계유체를 사용하여 (b)단계의 결과물로부터 지질을 제거하는 단계;를 포함하는,
   방법.
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