MX2007016151A - Composiciones de liberacion controlada y en forma de nano-particulas que comprenden compuestos aril-heterociclicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una composicion que comprende ziprasidona util en el tratamiento y en la prevencion de esquizofrenia y trastornos psiquiatricos similares. En una modalidad, la composicion comprende particulas en forma de mano-particulas que comprende ziprasidona y al menos un estabilizante de superficie. Las particulas en forma de nano-particulas tienen un tamano de particula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. En otra modalidad, la composicion comprende una composicion de liberacion modificada que, a partir de la administracion a un paciente, libera en una manera bimodal, multimodal o continua. La invencion tambien concierne a formas de dosificacion que contienen dichas composiciones, y a metodos para el tratamiento y la prevencion de esquizofrenia y trastornos psiquiatricos similares.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y EN FORMA DE NANO-PARTICULAS QUE COMPRENDEN COMPUESTOS ARIL- HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a composiciones que son útiles para la prevención y el tratamiento de esquizofrenia y trastornos psiquiátricos similares. En particular, la presente invención concierne a composiciones que comprenden un compuesto farmacéutico aril heterocíclico, por ejemplo, ziprazidona. En un aspecto de la invención, la composición está en forma de nano-partículas y comprende también al menos un estabilizante de superficie. En otro aspecto, la presente invención concierne también a nuevas formas de dosificación para la liberación controlada de un compuesto farmacéutico aril-heterocíclico, por ejemplo, ziprasidona y a métodos para la prevención y el tratamiento de esquizofrenia y de trastornos psiquiátricos similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ziprasidona, químicamente conocida como 5- [2- [4- (1, 2-benciisotiazol- 3- il)- 1- piperaziniljetil]- 6-cloro- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- ona, es un derivado de benzotiazolilpiperazina que es usado como un agente antipsicótico para tratar condiciones psiquiátricas tales como esquizofrenia, alucinaciones, delusiones, hostilidad y otros trastornos bipolares sin incremento de lípidos y de otras grasas sanguíneas. La ziprasidona tiene una fórmula empírica de C2?H2?ClN4OS y peso molecular de 412.94 (base libre) . La estructura química de ziprasidona se muestra a continuación: La ziprasidona puede ser administrada como parte de una forma de dosificación ofrecida bajo la marca comercial registrada denominada Geodon® en los Estados Unidos por Pfizer Inc.. La ziprasidona está presente en Cápsulas de Geodon® en la forma de la sal clorhidrato de ziprasidona, monoclorhidrato monohidratado de 5- (2- (4- (1, 2- bencisotiazol- 3- il) piperazinil) etil)- 6- cloro-1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- ona. Esta sal es un polvo blanco a ligeramente rosa, que tiene un punto de fusión de 300 °C, una fórmula empírica de C21H2?ClN4OS .HC1-H20 y peso molecular de 467.42. Las cápsulas de Geodon® son suministradas para administración oral en cápsulas de 20 mg, 40 mg, 60 mg y 80 mg. Los ingredientes inactivos en las Cápsulas de Geodon® incluyen lactosa, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. La dosificación general para pacientes incluye formas de dosificación oral (cápsulas) para tratar esquizofrenia en adultos dosificadas a 20 miligramos (mg) dos veces al día con alimentos. Dosificaciones más altas pueden incluir dosificaciones de 80 mg dos veces al día. La ziprasidona está disponible para inyección intramuscular en la forma de mesilato de ziprasidona bajo el nombre comercial de Geodon® para inyección. Geodon® para inyección contiene una forma liofilizada de mesilato de ziprasidona trihidratado (5- (2- (4- (1, 2-benzotiazol- 3- il) piperazinil) etil)- 6- cloro- 1, 3-dihidro- 2H- indol- 2- ona, meyansulfonato, trihidrato (fórmula empírica: C2?H21CNOS-CH3S03H.3H20; peso molecular: 563.09). Geodon® para inyección está disponible en un frasquito de una dosis única como mesilato de ziprasidona que contiene 20 mg de ziprasidona/ml. La ziprasidona ha sido aprobada por la U.S. Food & Drug Administration (FDA) para el tratamiento de esquizofrenia, y la forma para inyección intramuscular es aprobada para agitación aguda en pacientes esquizofrénicos. La vida media de eliminación de ziprasidona es de aproximadamente 7 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son logradas en uno a tres días. La biodisponibilidad de ziprasidona es de aproximadamente 60 % cuando se toma con alimentos. Se ha reportado que aproximadamente uno de 20 pacientes titulados hasta dosis altas de Geodon® (360 mg en un día) mostró un mejoramiento significativo en el conocimiento. Los compuestos de ziprasidona se han descrito en la Patente U.S. Nos. 4,831,031; 6,110,918; 6,245,765; 6,150,366; 6,232,304; 6,399,777; y 6,245,766. Las Publicaciones de Patentes de los Estados Unidos Nos. 2004/0138237 y 2004/0146562 describe formulaciones de depósito inyectables de ziprasidona en donde el compuesto de ziprasidona activo es solubilizado con una ciclodextrina para formar una suspensión. La ziprasidona es muy efectiva en el tratamiento terapéutico de pacientes que sufren de esquizofrenia y trastornos mentales similares. No obstante, dada la necesidad de tomar ziprasidona dos veces al día y la necesidad adicional de tomar ziprasidona después de alimentos, la conformidad estricta de pacientes es un factor crítico en la eficiencia de ziprasidona en el tratamiento de esquizofrenia y trastornos mentales similares. Además, dicha administración frecuente a menudo requiere la atención de trabajadores al cuidado de la salud y contribuye al alto costo asociado con tratamientos que involucran ziprasidona. Por consiguiente, existe una necesidad en el arte por composiciones de ziprasidona que superen estos y otros problemas asociados con su uso en el tratamiento de esquizofrenia y psicosis similares. Adicionalmente, al ziprasidona es prácticamente insoluble en agua. Esta pobre solubilidad en agua da como resultado pobre biodisponibilidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la invención abarca una composición en forma de nano-partículas que comprende: (A) ziprasidona; y (B) al menos un estabilizante de superficie. El estabilizante de superficie puede ser adsorbido sobre o asociado con la superficie de las partículas en forma de nano-partículas. Las partículas en forma de nano-partículas tienen un tamaño promedio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 2,000 nm. La composición en forma de nano-partículas puede comprender opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales útiles en la prevención y tratamiento de esquizofrenia y trastornos psiquiátricos similares y/o uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. En dichas modalidades, la administración de la composición en forma de nano-partículas a un sujeto en un estado de ayuno o alimentado puede ser bioequivalente y puede exhibir farmacocinéticas similares. La presente invención también concierne a composiciones de liberación modificada que tengan un primer componente que comprenda una primera población de partículas que contengan el ingrediente activo y al menos un segundo componente que comprenda una segunda población de partículas que contengan el ingrediente activo, en donde cada componente tiene una proporción diferente y/o duración de liberación y en donde al menos uno de dichos componentes comprende ziprasidona. Las partículas del al menos segundo componente son proporcionadas en una forma de liberación modificada (MR) tal como, por ejemplo, recubiertas con un recubrimiento de liberación modificada o que comprenda o sean incorporadas en un material matriz de liberación modificada. A partir de la administración oral a un paciente, la composición libera el uno o más ingredientes activos en una manera bimodal o multimodal. Dichas composiciones de liberación modificada pueden comprender una forma de ziprasidona en forma de nano-partículas y al menos un estabilizante de superficie, y opcionalmente puede comprender uno o más ingredientes activos adicionales útiles en la prevención y el tratamiento de esquizofrenia y trastornos psiquiátricos similares y/o uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. El primer componente de la composición de liberación modificada puede exhibir una variedad de perfiles de liberación incluyendo perfiles en los cuales sustancialmente todo el ingrediente activo contenido en el primer componente es liberado rápidamente después de administración de la forma de dosificación, liberada rápidamente pero después de un tiempo de retardo (liberación retardada), o liberada lentamente durante el tiempo. En una modalidad, el ingrediente activo contenido en el primer componente de la forma de dosificación es liberado rápidamente después de administración a un paciente. Como se usa en la presente, "rápidamente liberado" incluye perfiles de liberación en los cuales al menos aproximadamente 80 % del ingrediente activo de un componente de la forma de dosificación es liberado en aproximadamente una hora después de administración, el término "liberación retardada" incluye perfiles de liberación en los cuales el ingrediente activo de un componente de la forma de dosificación es liberada (rápidamente o lentamente) después de un tiempo de retardo, y los términos "liberación controlada" y "liberación prolongada" incluyen perfiles de liberación en los cuales al menos aproximadamente 80 % del ingrediente activo contenido en un componente de la forma de dosificación es liberado lentamente. El segundo componente de la composición de liberación modificada puede también exhibir una variedad de perfiles de liberación que incluya un perfil de liberación inmediata, un perfil de liberación retardada o un perfil de liberación controlada. En una modalidad, el segundo componente exhibe un perfil de liberación retardada en el cual el ingrediente activo del componente es liberado después de un tiempo de retardo. En otra modalidad, el segundo componente exhibe un perfil de liberación controlada en el cual el ingrediente activo del componente es liberado durante un período de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas después de administración . En modalidades de dos componentes en las cuales los componentes exhiben diferentes perfiles de liberación, el perfil de liberación de los ingredientes activos de la composición es bimodal. En modalidades en las cuales el primer componente exhibe un perfil de liberación inmediata y el segundo componente exhibe un perfil de liberación retardada. Hay un tiempo de latencia entre la liberación de ingrediente activo del primer componente y la liberación del ingrediente activo del segundo componente. La duración del tiempo de latencia puede variar alterando la cantidad y/o composición del recubrimiento de liberación modificada o alterando la cantidad y/o composición del material matriz de liberación modificada utilizado para lograr el perfil de liberación deseado. Por consiguiente, la duración del tiempo de latencia puede ser diseñada para imitar un perfil plasmático deseado. En modalidades en las cuales el primer componente exhibe un perfil de liberación inmediata y el segundo componente exhibe un perfil de liberación controlada, los ingredientes activos en el primer y segundo componentes son liberados durante diferentes períodos de tiempo. En dichas modalidades, el componente de liberación inmediata sirve para acelerar el principio de la acción al minimizar el tiempo de administración a nivel de concentraciones plasmáticas efectivas terapéuticamente, y el uno o más componentes subsecuentes sirven para minimizar la variación en los niveles de concentración plasmática y/o mantener una concentración plasmática efectiva terapéuticamente en el transcurso del intervalo de dosificación. En una modalidad tal, el ingrediente activo en el primer componente es liberado rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente es liberado en un período de aproximadamente 12 horas después de administración. En otra modalidad tal el ingrediente activo en el primer componente es liberado rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente es liberado en un período de aproximadamente 24 horas después de administración. En aún otra modalidad, el ingrediente activo en el primer componente es liberado rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente es liberado durante un período de aproximadamente 12 horas después de administración. En aún otra modalidad, el ingrediente activo en el primer componente es liberado rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente es liberado durante un período de aproximadamente 24 horas después de administración. En aún otra modalidad, el ingrediente activo en el primer componente es liberado rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente es liberado durante un período de al menos 12 horas después de administración. En aún otra modalidad, el ingrediente activo en el primer componente es liberado rápidamente y el ingrediente activo en el segundo componente es liberado durante un período de al menos 24 horas después de administración. El perfil plasmático producido por la administración de formas de dosificación de la presente invención que comprenden un componente de liberación inmediata y al menos un componente de liberación modificada puede ser sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación IR dadas secuencialmente, o al perfil plasmático producido por la administración de formas de dosificación MR e IR separadas. La composición de liberación modificada de la presente invención es particularmente útil para administrar ziprasidona, la cual es normalmente administrada dos veces diariamente. En una modalidad de la presente invención, la composición libera la ziprasidona en una manera bimodal. Después de administración, una composición tal produce un perfil plasmático que sustancialmente imita el obtenido por la administración secuencial de dos dosis IR de ziprasidona de conformidad con un régimen de tratamiento típico. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, la composición puede ser diseñada para producir un perfil plasmático que imite o elimine las variaciones en los niveles de concentración plasmática asociados con la administración de dos o más formas de dosificación IR dadas secuencialmente. En dichas modalidades, la composición puede estar provista de un componente de liberación inmediata para acelerar el principio de acción al minimizar el tiempo de administración a un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente, y al menos un componente de liberación modificada para mantener un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente en el transcurso del intervalo de dosificación. La ziprasidona puede estar contenida en partículas en forma de nanopartículas que comprenden también al menos un estabilizante de superficie. Composiciones de liberación modificada similares a las descritas en la presente se describen y reclaman en las Patentes de los estados Unidos • Nos. 6,228,398 y 6,730325 de Devane y colaboradores . La presente invención también concierne a formas de dosificación elaboradas a partir de composiciones de la presente invención. En una modalidad, la forma de dosificación está en una forma de dosificación oral sólida que comprende la composición de liberación modificada de la presente invención. La forma de dosificación oral puede utilizar, por ejemplo, formulaciones desgastables, formulaciones controladas por difusión y formulaciones controladas osmóticamente. En dichas modalidades, la dosis total contenida en la forma de dosificación puede ser liberada en una manera continua o pulsátil. En una modalidad tal, una porción de la dosis total es liberada inmediatamente para permitir el rápido principio del efecto, y lo restante e la dosis total es liberado después de un tiempo de latencia o durante un período de tiempo de hasta 24 horas. En otra modalidad, la forma de dosificación es una formulación de - depósito inyectable que comprende una composición en forma de nano-partículas que comprende ziprasidona. La formulación de depósito se disuelve lentamente y libera el fármaco en la circulación del paciente. Una inyección de la formulación puede proporcionar concentraciones plasmáticas terapéuticas efectivas de ziprasidona por hasta 3 meses. La presente invención se dirige también a un método de elaborar una composición en forma de nano-partículas que comprende ziprasidona. Dicho método comprende la etapa de poner en contacto partículas en forma de nanopartículas que comprendan ziprasidona con al menos un estabilizante de superficie por un período de tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición en forma de nano-partículas estabilizadas que comprendan ziprasidona. La presente invención concierne adicionalmente a métodos de tratamiento que incluyan pero no se limiten a, la prevención y el tratamiento de esquizofrenia y trastornos mentales similares. Dichos métodos comprenden la etapa de administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición, por ejemplo una composición en forma de nano-partículas, que comprenda ziprasidona. Las composiciones y las formas de dosificación de la presente invención son útiles en la reducción de la frecuencia de dosificación requerida incrementando así la conveniencia del paciente y mejorando la conformidad del paciente y, por consiguiente, los resultados terapéuticos para todos los tratamientos que requieran ziprasidona incluyendo pero no limitándose a, la prevención y el tratamiento de esquizofrenia y trastornos psiquiátricos similares. Este procedimiento puede reemplazar a las formas de dosificación convencionales de ziprasidona, las cuales son administradas múltiples veces diariamente. Ambas, la descripción general anterior y la descripción detallada que sigue son ejemplares y explicativas y están previstas para proporcionar explicación adicional de la invención como se reclama. Otros objetos, ventajas, y nuevos aspectos serán fácilmente obvios para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se describe en la presente usando varias definiciones que se exponen posteriormente y en el transcurso de la solicitud. Como se usa en la presente "aproximadamente" los expertos en la materia comprenderán y variará en algún grado en el contexto en el cual sea usado. Si hay usos del término en el cual no sea claro para expertos en la materia dado el contexto en el cual sea usado, "aproximadamente", significará hasta más o menos 10 % del término particular. Como se usa en la presente "ziprasidona" incluye ziprasidona, sus sales, ácidos, esteres, metabolitos, complejos u otros derivados de los mismos y cada uno de sus respectivos esteroisómeros incluyendo mezclas racémicas o de otra clase de dos o más de dichos estereoisómeros aceptables farmacéuticamente. Como se usa en la presente, "cantidad de ziprasidona efectiva terapéuticamente" significa, la dosificación que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual la ziprasidona es administrada en un número significativo de sujetos en necesidad del tratamiento relevante. Se enfatiza que una cantidad efectiva terapéuticamente de ziprasidona que es administrada a un sujeto particular en un caso particular no siempre será efectiva al tratar las condiciones descritas en la presente, aunque dicha dosificación se juzgue una cantidad efectiva terapéuticamente por los expertos en la materia. Como se usa en la presente "material en forma de partículas", se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de partículas discretas, comprimidos, perlas o granulos independientemente de su tamaño, forma o morfología. Como se usa en la presente, "material en forma de multi-partículas", significa una pluralidad de partículas discretas o aglutinadas, comprimidos, perlas, granulos o mezclas de las mismas independientemente de su tamaño, forma o morfología. Una composición que comprenda un material en forma de multi-partículas se describe en la presente como una "composición en forma de multi-partículas". Como se usa en la presente "material en forma de nano-partículas", se refiere a un material en forma de multi-partículas en el cual el tamaño promedio efectivo de partícula de las partículas de la presente es de menos de aproximadamente 2000 nm (2 micrones) de diámetro. Una composición que comprende un material en forma de nano-partículas, se describe en la presente como una "composición en forma de nano-partículas'J Como se usa en la presente, "tamaño promedio efectivo de partícula" para describir un material en forma de nano-partículas (por ejemplo, un material en forma de nano-partículas) significa que al menos 50 % de las partículas del mismo son de un tamaño específico. Por consiguiente, "tamaño promedio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm de diámetro" significa que al menos 50 % de las partículas en el mismo son de menos de aproximadamente 2000 nm de diámetro. Como se usa en la presente "D50", se refiere al tamaño de partícula abajo del cual cae el 50 % de las partículas en un material en forma de multi-partículas. De manera similar, "D90" es el tamaño de partícula abajo del cual cae el 90 % de las partículas en un material en forma de multi-partículas. Como se usa en la presente con referencia partículas, "estable" se refiere a, pero no se limita a, uno o más de los siguientes parámetros: (1) las partículas no floculan o aglutinan apreciablemente debido a fuerzas de atracción ínter-partículas o de otra manera aumentan significativamente el tamaño de partícula durante el tiempo; (2) la estructura física de las partículas no es alterada durante el tiempo, de modo que por conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) las partículas son químicamente estables; y (4) donde el ingrediente activo no ha sido sometido a una etapa de calentamiento a o arriba del punto de fusión de las partículas en la preparación del material en forma de nano-partículas de la presente invención. Como se usa en la presente "fármaco pobremente soluble en agua", se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 30 mg/ml, menos de aproximadamente 20 mg/l, menos de aproximadamente 10 mg/ml, o menos de aproximadamente 1 mg/ml .

Como se usa en la presente, "liberación modificada", incluye una liberación que no es inmediata e incluye liberación controlada, liberación prolongada, liberación sostenida y liberación retardada. Como se usa en la presente, "tiempo de retardo", se refiere al período de tiempo entre la administración de una forma de dosificación que comprenda la composición de la invención y la liberación del ingrediente activo a partir de un componente particular del mismo. Como se usa en la presente, "tiempo de latencia", se refiere al tiempo entre la liberación del ingrediente activo a partir de un componente de la composición y la liberación del ingrediente activo a partir de otro componente de la composición. Como se usa en la presente, "desgastable'J se refiere a formulaciones que pueden ser gastadas, disminuidas, o deterioradas por la acción de sustancias en el cuerpo. Como se usa en la presente, "difusión controlada" se refiere a formulaciones que pueden extenderse como el resultado de su movimiento espontáneo, por ejemplo, desde una región de concentración más alta a una de más baja. Como se usa en la presente, "controlada osmóticamente" se refiere a formulaciones que pueden extenderse como el resultado de su movimiento a través de una membrana semi-permeable en una solución de concentración más alta que tiende a igualar las concentraciones de la formulación en los dos lados de la membrana . I . Composiciones en Forma de Nano-partículas que Comprenden un Ziprasidona La presente invención proporciona una composición en forma de nano-partículas que comprende partículas que comprenden: (A) un ziprasidona o una sal o derivado de la misma; y (B) al menos un estabilizador de superficie. Composiciones en forma de nano-partículas fueron descritas primero en la Patente U.S. No. 5,145,684. Se describen también composiciones con agente activo en forma de nano-partículas en, por ejemplo, las Patentes U.S Nos , 5,298,262; 5,302,401 5,318,767; 5,326,552; 5,328,404 5,336,507; 5,340,564 5,346,702; 5,349,957; 5,352,459 5,399,363; 5,494,683 5,401,492; 5,429,824; 5,447,710 5,451,393; 5,466,440 5,470,583; 5,472,683; 5,500,204 5,518,738; 5,521,218 5,525,328; 5,543,133; 5,552,160 5,565,188; 5,569,448 5,571,536; 5,573,749; 5,573,750 5,573,783; 5,580,579 5,585,108; 5,587,143; 5,591,456 5,593,657; 5,622,938 5,628,981; 5,643,552; 5,718,388 5,718,919 5,747,001; 5,834,025 6,045,829; 6,068,858 6,153,225 6,165,506; 6,221,400 6,264,922; 6,267,989 6,270,806 6,316,029; 6,375,986 6,428,814; 6,431,478 6,432,381 6,582,285; 6,592,903 6,656,504; 6,742,734 6,745,962; 6,811,767; 6,908,626; 6,969,529; 6,976,647 y 6,991,191; y las Publicaciones de Patentes U.S. Nos. 20020012675; 20050276974; 20050238725; 20050233001; 230050147664; 20050063913; 20050042177,20050031691; 20050019412; 20050004049; 20040258758; 20040258757; 2004022903Í 20040208833; 20040195413; 20040156895; 20040156872 20040141925; 20040115134; 20040105889; 20040105778 20040101566; 20040057905; 20060033267; 20040033202 20040018242; 20040015134; 20030232796; 20030215502 20030185869; 20030181411; 20030137067; 20030108616 20030095928; 20030087308; 20030023203; 20020179758; 20020012675 y 20010053664. Se describen composiciones de partículas pequeñas, amorfas, por ejemplo en las Patentes U.S. Nos. 4,783,484; 4,826,689; 4,997,454; 5,741,522; 5,776,496. Como se declaró anteriormente, el tamaño promedio efectivo de partícula de las partículas en la composición en forma de nano-partículas de la presente invención es de menos de aproximadamente 2000 nm (es decir 2 micrones) de diámetro. En modalidades de la presente invención el tamaño promedio efectivo de partícula puede ser, por ejemplo, de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos e aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm de diámetro, medidos por métodos de dispersión de la luz, microscopía u otros métodos apropiados . Las partículas en forma de nano-partículas pueden existir en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase, semi-amorfa, o una mezcla de las mismas. Además de permitir un tamaño de forma de dosificación sólida más pequeño, las composiciones en forma de nano-partículas de la presente invención exhiben biodisponibilidad creciente, y requieren dosis más pequeñas de ziprasidona en comparación con las composiciones no en forma de nano-partículas, convencionales que comprenden un ziprasidona. En una modalidad de la invención, la composición en forma de nano-partículas de la presente invención, tiene una biodisponibilidad que es de aproximadamente 50 % mayor que la ziprasidona cuando es administrada en una forma de dosificación convencional. En otras modalidades, la composición en forma de nano-partículas de la presente invención, tiene una biodisponibilidad que es de aproximadamente 40 % mayor, aproximadamente 30 % mayor, aproximadamente 20 % o aproximadamente 10 % mayor que la ziprasidona cuando es administrada en una forma de dosificación convencional. La composición en forma de nano-partículas puede también tener un perfil farmacocinético deseable medido después de la dosificación inicial de la misma a un sujeto mamífero. El perfil farmacocinético deseable de la composición incluye, pero no se limita a: (1) una Cmax para ziprasidona, cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero después de administración, que es preferiblemente mayor que la Cmax para la mismo ziprasidona liberada a la misma dosificación por una composición no en forma de nano-partículas; y/o (2) un AUC para la ziprasidona, cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero después de administración que es preferiblemente mayor que el AUC para la misma ziprasidona liberada a la misma dosificación por una composición no en forma de nano-partículas; y/o (3) una Tmax para la ziprasidona, cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero después de administración, que es preferiblemente inferior que la Tmax para la misma ziprasidona liberada a la misma dosificación por una composición no en forma de nano-partículas. En una modalidad de la presente invención, una composición en forma de nano-partículas de la presente invención exhibe, por ejemplo, una Tmax para ziprasidona contenida en ellas, la cual no es mayor que aproximadamente 90 % de la Tmax de la misma ziprasidona liberada a la misma dosificación por una composición no en forma de nano-partículas. En otras modalidades de la presente invención, la composición en forma de nanopartículas de la presente invención puede exhibir, por ejemplo, una Tmax para ziprasidona contenida en ella que no sea mayor que aproximadamente 80 %, no mayor que aproximadamente 70 %, no mayor que aproximadamente 60 %, no mayor que aproximadamente 50 %, no mayor que aproximadamente 30 %, no mayor que aproximadamente 25 %, no mayor que aproximadamente 20 %, no mayor que aproximadamente 15 %, no mayor que aproximadamente 10 %, o no mayor que aproximadamente 5 % de la Tmax para la misma ziprasidona liberada a la misma dosificación por una composición no en forma de nano-partículas. En una modalidad de la invención, la Tmax de ziprasidona cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero es de menos de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas después de administración. En otra modalidad de la invención, la Tmax de ziprasidona es de menos de aproximadamente 6 horas, menos de aproximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1 hora, o menos de aproximadamente 30 minutos después de administración. En una modalidad de la invención, una composición en forma de nano-partículas de la presente invención exhibe, pro ejemplo, una Cmax para ziprasidona contenida en ella que es al menos aproximadamente 50 % de la Cmax de la misma ziprasidona liberada a la misma dosificación por una composición no en forma de nano-partículas. En otras modalidades de la presente invención, la composición en forma de nano-partículas de la presente invención puede exhibir, por ejemplo, una Cma? para ziprasidona contenida en ella que sea al menos aproximadamente 100 %, al menos aproximadamente 200 %, al menos aproximadamente 300 %, al menos aproximadamente 400 %, al menos aproximadamente 500 %, al menos aproximadamente 600 %, al menos aproximadamente 700 %, al menos aproximadamente 800 %, al menos aproximadamente 900 %, al menos aproximadamente 1000 %, al menos aproximadamente 1100 %, al menos aproximadamente 1200 %, al menos aproximadamente 1300 %, al menos aproximadamente 1400 %, al menos aproximadamente 1500 %, al menos aproximadamente 1600 %, al menos aproximadamente 1700 %, al menos aproximadamente 1800 %, o al menos aproximadamente 1900 % mayor que la Craax para la misma ziprasidona a la misma dosificación, por una composición no en forma de nano-partículas. En una modalidad de la presente invención, una composición en forma de nano-partículas de la presente invención exhibe, por ejemplo, un AUC para ziprasidona contenida en ella que es al menos aproximadamente 25 % mayor que el AUC para la misma ziprasidona liberada a la misma dosificación por una composición no en forma de nano-partículas. En otras modalidades de la presente invención, la composición en forma de nano-partículas de la presente invención puede exhibir, por ejemplo, un AUC para ziprasidona contenido en ella que es al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 100 %, al menos aproximadamente 125 %, al menos aproximadamente 150 %, al menos aproximadamente 175 %, al menos aproximadamente 200 %, al menos aproximadamente 225 %, al menos aproximadamente 250 %, al menos aproximadamente 275 %, al menos aproximadamente 300 %, al menos aproximadamente 350 %, al menos aproximadamente 400 %, al menos aproximadamente 450 %, al menos aproximadamente 500 %, al menos aproximadamente 550 %, al menos aproximadamente 600 %, al menos aproximadamente 650 %, al menos aproximadamente 700 %, al menos aproximadamente 750 %, al menos aproximadamente 800 %, al menos aproximadamente 850 %, al menos aproximadamente 900 %, al menos aproximadamente 950 %al menos aproximadamente 1000 %, al menos aproximadamente 1050 %, al menos aproximadamente 1100 %, al menos aproximadamente 1150 %, o al menos aproximadamente 1200 % mayor que el AUC para la misma ziprasidona liberada a la misma dosificación por una composición no en forma de nano-partículas. La invención abarca una composición en forma de nano-partículas en la cual el perfil farmacológico de ziprasidona después de administración no es afectado sustancialmente por el estado de ayuno o alimentado de un sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no hay diferencia sustancial en la cantidad de ziprasidona absorbida o en la velocidad de absorción cuando la composición en forma de nano-partículas es administrada en el estado alimentado versus en ayunas. En formulaciones de ziprasidona convencionales, es decir, GEODON®, la absorción de ziprasidona es incrementada cuando se administra con alimentos. Es indeseable esta diferencia en absorción observada con formulaciones de ziprasidona convencionales. La composición de la invención supera estos problemas. Los beneficios de una forma de dosificación que elimina sustancialmente el efecto del alimento incluyen un incremento en la conveniencia del sujeto, incrementando así la conformidad del sujeto, cuando el sujeto no necesita asegurar que ha tomado una dosis ya sea con o sin alimentos. Esto es significativo, cuando sujetos con pobre conformidad observan un incremento en la condición médica para la cual ha sido prescrita la ziprasidona. La invención abarca también una composición en forma de nano-partículas que comprende ziprasidona en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en estado alimentado. La diferencia en absorción de la composición de la invención, cuando se administra en estado alimentado versus estado de ayuno, preferiblemente es menor de aproximadamente 100 %, preferiblemente es menor de aproximadamente 95 %, preferiblemente es menor de aproximadamente 90 %, preferiblemente es menor de aproximadamente 85 %, preferiblemente es menor de aproximadamente 80 %, preferiblemente es menor de aproximadamente 75 % preferiblemente es menor de aproximadamente 70 %preferiblemente es menor de aproximadamente 65 %, preferiblemente es menor de aproximadamente 60 %, menos de aproximadamente 55, menos de aproximadamente 50 %, menos de aproximadamente 45 %, menos de aproximadamente 40 %, menos de aproximadamente 35 %, menos de aproximadamente 30 %, menos de aproximadamente 25 %, menos de aproximadamente 20 %, menos de aproximadamente 15 %, menos de aproximadamente 10 %, menos de aproximadamente 5 %, menos de aproximadamente 3 % . En una modalidad de la invención, la invención abarca una composición que comprende ziprasidona en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en estado alimentado, en particular como se definió por las guías de Cmax y AUC dadas por la U.S. Food and Drugs Administration y la correspondiente European Regulatory Agency (EMEA) . Bajo las guías de la U.S. F.D.A., dos productos o métodos son bioequivalentes si el 90 % de Intervalo de Confianza (C.l.) para AUC y Cmax están entre 0.80 a 1.25 (las mediciones de Tmax no son relevantes para la bioequivalencia para propósitos reguladores) . Para mostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración conforme a las guías de Europe's EMEA, el 90 % de Cl para AUC debe de estar entre 0.80 y 1.25 y el 90 % de Cl para Cmax debe de estar entre 0.70 y 1.43. La composición en forma de nano-partículas de la invención es propuesta por tener un perfil de disolución inesperadamente dramático. La disolución rápida de ziprasidona es preferible, cuando la disolución más rápida generalmente conduce al principio más rápido de la acción y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad de la ziprasidona, sería útil incrementar la disolución del fármaco de modo que pueda alcanzar un nivel cercano a 100 %. Las composiciones de la invención preferiblemente tienen un perfil de disolución en el cual en aproximadamente 5 minutos al menos aproximadamente 20 % de la ziprasidona es disuelta. En otras modalidades de la invención, al menos aproximadamente 30 % o al menos aproximadamente 40 % de la ziprasidona es disuelta en aproximadamente 5 minutos. En aún otras modalidades de la invención, preferiblemente al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 % de la composición es disuelta en aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra modalidad de la invención, preferiblemente al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 100 % de la ziprasidona es disuelta en aproximadamente 20 minutos.

La disolución es preferiblemente medida en un medio que sea discriminante. Un medio de disolución tal producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tengan perfiles de disolución muy diferentes en jugos gástricos, es decir el medio de disolución es predictivo de la disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución ejemplar es un medio acuoso que contenga el tensoactivo lauril sulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta puede ser llevada a cabo por espectrofotometría. El método de la cuchilla giratoria (European Pharmacopoeia) puede ser usado para medir la disolución. Un aspecto adicional de la composición en forma de nano-partículas de la invención es que partículas de la misma se re-dispersan de modo que las partículas tengan un tamaño promedio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm de diámetro. Esto es significativo porque, si las partículas no se re-dispersan de modo que tengan un tamaño promedio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm de diámetro, las composiciones pueden perder los beneficios logrados al formular la ziprasidona en ésta en una forma de nano-partículas. Esto es porque las composiciones en forma de nano-partículas se benefician del tamaño pequeño de las partículas que comprenden la ziprasidona. Si las partículas no se re-dispersan en tamaños de partículas pequeños a partir de la administración, entonces se forman partículas aglutinadas o "agrupadas", debido a la energía libre superficial extremadamente alta del sistema de nano-partículas y la fuerza de activación termodinámica para lograr una reducción total en la energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosificación puede caer abajo de la observada con la forma de dispersión líquida de la composición en forma de nano-partículas . En otras modalidades de la invención, las partículas re-dispersas de la invención (re-dispersas en agua, un medio bio-relevante, o cualquier medio líquido adecuado) tienen un tamaño promedio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm de diámetro, medidos por el método de difusión óptica, microscopía, u otros métodos apropiados. Dichos métodos adecuados para medir el tamaño promedio efectivo de partícula son conocidos por los expertos en el arte. La re-dispersabilidad puede ser probada usando cualquier medio conocido en el arte. Ver por ejemplo, las secciones de ejemplos de la Patente U.S. No. 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate'J La composición en forma de nano-partículas de la presente invención exhibe re-dispersión dramática de las partículas a partir de la administración a un mamífero, tal como un humano o animal, como se demostró por reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorelevante, de modo que el tamaño promedio efectivo de partícula de las partículas re-dispersas es de menos de aproximadamente 2000 nm. Dicho medio acuoso biorelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhiba la fuerza iónica y pH deseados, los cuales forma la base para la biorelevancia del medio. El pH y la fuerza iónica deseados son aquellos que son representativos de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dicho medio acuoso biorelevante puede ser, por ejemplo, soluciones electrolíticas acuosas o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de los mismos, que exhiba el pH y la fuerza iónica deseados. El pH biorelevante es conocido en el arte. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía desde ligeramente menos de 2 (pero típicamente mayor de 1) hasta 4 o 5. En el intestino delgado el pH puede variar desde 4 a 6, y en el colon puede variar desde 6 a 8. La fuerza iónica biorelevante es también bien conocida en el arte. El fluido gástrico en estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.1 M mientras que el fluido intestinal en estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.14. Ver por ejemplo, Lindahl y colaboradores, "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14(4): 497-502 (1997). Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba son más críticos que el contenido químico específico. Por consiguiente, los valores de pH y de la fuerza iónica apropiados pueden ser obtenidos a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares ácido-base conjugados individuales o múltiples (es decir ácidos débiles y las sales correspondientes de ese ácido) , electrólitos monopróticos y polipróticos, etc. Soluciones electrolíticas representativas pueden ser, pero no limitarse a, soluciones de HCl, que varían en concentración desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 N, y soluciones de NaCl que varían en concentración desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, soluciones electrolíticas pueden ser, pero no se limitan a, HCl aproximadamente 0.1 N o menos, HCl aproximadamente 0.01 N o menos, HCl aproximadamente 0.001 N o menos, NaCl aproximadamente 0.1 M o menos, NaCl aproximadamente 0.01 M o menos, NaCl aproximadamente 0.001 M, y mezclas de las mismas. De estas soluciones electrolíticas, HCl 0.01 M y/o NaCl 0.1 M, son más representativas de condiciones fisiológicas humanas en ayuno, debido a las condiciones de pH y de fuerza iónica del tracto gasto-intestinal proximal. Concentraciones de electrólito de HCl 0.001 N, HCl 0.01 N, y HCl 0.1 N corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1, respectivamente. Por consiguiente, una solución de HCl 0.01 N simula las condiciones acidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCl 0.1 M proporciona una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontrada en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque concentraciones superiores a 0.1 M pueden ser empleadas para simular las condiciones alimentadas en el tracto Gl humano. Soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases o combinaciones de los mismos, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen pero no se limitan a ácido fosfórico /sales fosfato + sales cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético/ sales de acetato + sales cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/ sales bicarbonato + sales cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico /sales citrato + sales cloruro de sodio, potasio y calcio. Como se estableció anteriormente, la composición comprende también al menos un estabilizante de superficie. El estabilizante de superficie puede ser adsorbido sobre o estar asociado con la superficie de las partículas que comprenden ziprasidona. Preferiblemente, el estabilizante de superficie, se adhiere sobre, o se asocia con, la superficie de las partículas, pero no reacciona químicamente con las partículas o con otras moléculas del estabilizante de superficie. Moléculas del estabilizante de superficie adsorbidas individualmente están esencialmente libres de reticulación inter-molecular. Las cantidades relativas del ziprasidona y del estabilizante de superficie presentes en la composición de la presente invención pueden variar ampliamente. La cantidad opcional de los componentes individuales puede depender, de, entre otras cosas, del fármaco particular seleccionado, del equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB, "Hydrophilic-Lipophilic Balance") , punto de fusión, y la tensión superficial de soluciones acuosas del estabilizante. La concentración de la ziprasidona puede variar desde aproximadamente 99.5 % a aproximadamente 0.001 %, desde aproximadamente 95 % a aproximadamente 0.1 %, o desde aproximadamente 90 % a aproximadamente 0.5 %, en peso, basado en el peso combinado total de la ziprasidona y del estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes. La concentración del estabilizante de superficie puede variar desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 99.99 %, desde aproximadamente 5.0 % a aproximadamente 99.9 %, o desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 99.5 %, en peso, basado en el peso seco combinado total de la ziprasidona, o una sal o derivado de la misma, y el estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes. La selección del estabilizante de superficie para la ziprasidona no es trivial y requiere experimentos extensivos para realizar una formulación deseable. Por consiguiente, la presente invención se dirige al descubrimiento sorprendente de que pueden elaborarse composiciones en forma de nano-partículas que comprendan un ziprasidona. Pueden usarse en la invención combinaciones de más de un estabilizante de superficie. Estabilizantes de superficie útiles que pueden ser empleados en la invención incluyen, pero no se limitan a excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, y tensoactivos. Los estabilizantes de superficie incluyen tensoactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos, iónicos, y anfóteros. Ejemplos representativos de estabilizantes de superficie incluyen hidroxipropil metilcelulosa (ahora conocida como hipromelosa) , hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de octilo, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera de cetomacrogol emulsificante, esteres de sorbitan, éteres de polioxietilen alquilo (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino polioxietilenado, esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan (por ejemplo, los Tween® comercialmente disponibles tales como por ejemplo Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilen glicoles (por ejemplo, Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetil celulosa calcica, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4- 1, 1, 3, 3- tetrametilbutil) - fenol con óxido de etileno y formaldehido (también conocido como Tyloxapol, Suprione, y Tritón) , poloxámeros (por ejemplo, Pluronic F68® y F108®, los cuales son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno) ; poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, el cual es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Pasippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, el cual es un sulfonato poliéter de alquil arilo (Rohm & Haas) ; Crodestas F-110®, el cual es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli- (glicidol) , también conocido como Olin-IOG® o Surfactant 10G® (Olin Chemical, Stamford, CT) ; Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HC0, el cual es d8H37CH2 (CON) (CH3) -CH2 (CHOH) 4 (CH2OH) 2 (Eastman Kodak Co.); decanoil- N-metilglucamida; n-decil-ß-D- glucopiranosida; n-decil- ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-glucopiranosida, n-dodecil ß-D- maltosida; heptanoil- • N- metilglucamida; n-heptil-ß—glucopiranosida; n-heptil ß- D- tioglucosida; n- hexil ß-D-glucopiranosida; nonanoil- N- metilglucamida; n-nonil ß- D- glucopiranosida, octanoil- N- metilglucamida; n- octil- ß- D- glucopiranosida; octil ß- D- tioglucopiranosida; fosfolípidos de PEG, colesterol-PEG, derivados de colesterol-PEG, vitamina A-PEG, vitamina E-PEG, lisozima, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo y los similares. Ejemplos de estabilizantes de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no poliméricos, tales como estabilizantes anfóteros, poli-n-metil piridinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosanos, polilisina, polivinil imidazol, polibreno, poli (metacrilato de metilo), bromuro de trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildiexiltrimetil amonio (HDMAB) , y metacrilato dimetil sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo. Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen, pero no limitándose a, lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, y compuestos de amonio cuaternario, tal como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di (2-cloroetil) etilamonio, bromuro o cloruro de coco trimetil amonio, cloruro o bromuro de coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de Ci2-i5-dimetil-hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio; metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C?2_?8) dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C?4_?8) dimetil-bencil amonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio monohidratado, cloruro dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y (C?2-? )-dimetil-1-naftilmetil amonio, haluro de trimetil amonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dimetil amonio etoxiladas, cloruro de lauril trimetil amonio, sales de alquilamido alquildialquilamonio etoxiladas y/o una sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquil bencen dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, cloruro de N- tetradecildimetilbencil amonio monohidratado, cloruro de N-alquil (C?2-? ) dimetil-1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecilmetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de Ci2, C15, C?7-trimetil amonio, cloruro de dodecil bencil trietil amonio, cloruro de poli-dialquildimetil amonio (DADMAC) , cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetil amonio, bromuro de dodeciltrietil amonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro de metil trioctil amonio (ALIQUAT 336™) , POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutil amonio, bromuro de bencil trimetil amonio, esteres de colina (tales como esteres de ácidos grasos de colina) , cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de estearil amonio y cloruro de diestearil diamonio) , bromuro o cloruro de de cetil piridinio, sales haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company) , sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N, N-dialquilaminoalquilo, y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolinio, y óxidos de amina; sales de imina azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialildimetilamonio] y poli-[cloruro de N- metil vinil piridinio]; y guar catiónica. Dichos estabilizantes de superficie catiónicos y otros estabilizantes de superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactant: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990) . Los estabilizantes de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tales como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxil amonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR?R2R3R4(+P Para compuestos de la fórmula NR?R2R3R4(+P (i) ninguno de R?~R4 son CH3; (ii) uno de R?-R4 es CH3; ( iii ) tres de R?-R son CH3 ; ( iv) todos de R?-R4 son CH3; (v) dos de R1-R4 son CH3 ; uno de R?~R es C6H5CH2 ; y uno de R?-R es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos ; (vi ) dos de R?-R son CH3, uno de R?~R4 es C6H5CH2 , y uno de R?-R4 es una cadena alquilo de diez y nueve átomos de carbono o más ; (vii ) dos de R?-R4 son CH3 y uno de R?~R es el grupo C6H5 (CH2 ) n, donde n>l ; (viii ) dos de R_-R4 son CH3, uno de R?-R es C6H5CH2 , y uno de R?-R comprende al menos un heteroátomo ; ( ix) dos de R?-R4 son CH3, uno de Rx-R4 es C6H5CH2 , y uno de R?-R comprende al menos un halógeno; (x) dos de R?-R son CH3, uno de R?-R4 es C6H5CH2, y uno de R?~R comprende al menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo fenilo; o (xii) dos de R?~R son CH3 y dos de R_-R son fragmentos puramente alifáticos. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de behenalconio, cloruro de benzeltonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium-15) , cloruro de diestearil diamonio (Quaternium-5) , cloruro de dodecil etilbencil amonio (Quaternium-1 ) , Quaternium-22, Quaternium-18 hectorita, clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo, clorhidrato de cisteína, fosfato del éter dietanolamonio POE (10) oleílico, fosfato del éter dietanolamonio POE (3) oleílico, cloruro de sebo alconio, dimetil dioctadecilamonio bentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denaltonio, cloruro de miristalconio, cloruro de lauritrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, clorhidrato de piridoxína, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, poliquaternium-1, clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconio hectorita, difluorhidrato de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de sebo-trimonio, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio. Los estabilizantes de superficie están comercialmente disponibles comercialmente y/o que pueden ser preparados por técnicas conocidas en el arte. La mayoría de estos estabilizantes de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen con detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Associaction y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000) . Las composiciones de la invención pueden comprender, además de la ziprasidona, uno o más compuestos útiles en el tratamiento de esquizofrenia o trastornos mentales similares y condiciones relacionadas.. La composición puede también ser administrada conjuntamente con un compuesto tal. Ejemplos de dichos compuestos activos incluyen, aquellos útiles para el tratamiento de condiciones corporales tales como jaquecas, fiebres, llagas, y otras condiciones similares que son generalmente ocasionadas con esquizofrenia y trastornos psiquiátricos similares. Dichos compuestos activos deberán estar presentes en una manera, como determinen los expertos en la materia, de modo que no interfieran con el efecto terapéutico de la ziprasidona.

La composición de la presente invención comprende también uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, diluyentes, agentes lubricantes, emulsificantes y agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, reguladores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes, agentes impartidores de perfume, y otros excipientes. Dichos excipientes son conocidos en el arte. Además, la prevención del crecimiento de microorganismos puede ser asegurada por medio de la adición de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y los similares. Para uso en formulaciones inyectables, la composición puede comprender también agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y los similares y agentes para uso en retardar la absorción de la forma farmacéutica inyectable, tal como monoestearato de aluminio y gelatina.

Ejemplos de agentes de relleno son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y varios almidones; ejemplos de agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinil pirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina silificada (ProSolv SMCC™) . Los lubricantes adecuados incluyen agentes que actúan sobre la fluencia del polvo a ser comprimido, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tales como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame, y acsulfame. Ejemplos de agentes saborizantes son Magnaseet® (marca comercial de MAPCO) , sabor para goma de masticar, y sabores frutales, y los similares. Ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros esteres de ácido parahidroxibenzoico tal como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tal como cloruro de benzalconio.

Diluyentes adecuados incluyen rellenos inertes aceptables farmacéuticamente, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato calcico dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriormente mencionados. Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa. Desintegrantes adecuados incluyen polivinil pirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz, y almidones modificados, croscaramelosa sódica, povidona reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de los mismos. Ejemplos de agentes efervescentes son parejas efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos y anhídridos y sales de ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico. Carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina sódica, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, solo el componente bicarbonato de sodio de la pareja efervescente puede estar presente. La composición de la presente invención puede comprender también un portador, adyuvante, o vehículo (en lo sucesivo, colectivamente, "portadores") . Las composiciones de nano-partículas pueden ser elaboradas usando, por ejemplo, técnicas de molienda, homogeneización, precipitación, congelamiento o de emulsionamiento patrón. Métodos ejemplares de elaborar composiciones en forma de nano-partículas se describen en la patente ?684. Métodos de elaborar composiciones en forma de nano-partículas se describen también en las Patentes U.S. Nos. 5,518,187; 5,718,388; 5,862,999; 5,665,331; 5,662,883; 5,560,932; 5,543,133; 5,534,270; 5,510,118; y 5,470,583. En un método, partículas que comprenden la ziprasidona son dispersas en un medio de dispersión líquido en el cual la ziprasidona es pobremente soluble. Entonces se usan medios mecánicos en presencia de medio de trituración para reducir el tamaño de partícula al tamaño promedio efectivo de partícula. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilen glicol (PEG), hexano, o glicol. Un medio de dispersión preferido es agua. Las partículas pueden ser reducidas de tamaño en la presencia de al menos un estabilizador de superficie. Las partículas que comprenden la ziprasidona puede ser puestas en contacto con uno o más estabilizantes de superficie después de desgaste. Otros compuestos, tales como un diluyentes, pueden ser añadidos a la composición durante el proceso de reducción de tamaño. Pueden ser fabricadas continuamente dispersiones o en modalidad discontinua. Un experto en el arte entenderá que puede ser el caso que, después de moler, no todas las partículas pueden ser reducidas al tamaño deseado. En un evento tal, las partículas del tamaño deseado pueden ser separadas y usadas en la práctica de la presente invención. Otro método de formar la composición en forma de nano-partículas deseada es por micro-precipitación. Este es un método de preparar dispersiones estables de ziprasidona pobremente soluble en la presencia de un estabilizante de superficie y de uno o más de agentes surfactivos mejoradores de la estabilidad coloidal libres de cualquier huella de solventes tóxicos o impurezas de metales pesados solubilizados. Un método tal comprende, por ejemplo: (1) disolver la ziprasidona en un solvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución que comprenda al menos un estabilizante de superficie; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) usando un no solvente apropiado. El método puede ser seguido por la remoción de cualquier sal formada, si está presente, por diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales. Una composición en forma de nano-partículas puede ser formada también por homogeneización. Métodos de homogeneización ejemplares se describen en la Patente U.S. No. 5,510,118, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticules" . Un método tal comprende dispersar partículas que comprendan la ziprasidona en un medio de dispersión líquido, seguido por someter al dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula al tamaño promedio efectivo de partícula deseado. Las partículas pueden ser reducidas de tamaño en la presencia de al menos un estabilizante de superficie. Las partículas pueden ser puestas en contacto con uno o más estabilizantes de superficie ya sea antes de o después de desgaste. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden ser añadidos a la composición antes de, durante, o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden ser fabricadas continuamente o en un modo discontinuo. Otro método de formar la composición en forma de nano-partículas deseada, es por congelación por aspersión en líquido (SFL) . Esta tecnología comprende inyectar una solución orgánica u organoacuosa de ziprasidona y estabilizante de superficie en un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotículas de la solución que contiene la ziprasidóna congelan a una velocidad suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de partículas, formulando así partículas nano-estructuradas. Dependiendo de la selección del sistema solvente y de las condiciones de procesamiento, las partículas pueden tener morfología de partícula variable. En la etapa de aislamiento, el nitrógeno y el solvente son eliminados bajo condiciones que evitan la aglomeración o ruptura de las partículas. Como una tecnología complementaria a SFL, la congelación ultra-rápida (URF) puede también ser usada para crear partículas nano-estructuradas equivalentes con mayor área superficial grandemente mejorada. URF comprende tomar una solución orgánica o organoacuosa, anhidra, miscible en agua de ziprasidona y estabilizante de superficie y aplicarla sobre un sustrato criogénico. El solvente es entonces removido por medios tales como liofilización o secado por congelación atmosférica con las partículas remanentes nano-estructuradas resultantes. Otro método de formar la composición en forma de nano-partículas deseada es por emulsificación patrón. La emulsificación patrón crea partículas nano-estructuradas con distribución de tamaño de partícula controlada y comportamiento de disolución rápida. El método comprende preparar una emulsión de aceite en agua y luego esponjarlo con una solución no acuosa que comprenda ziprasidona y el estabilizante de superficie. La distribución del tamaño de partículas es un resultado directo del tamaño de las gotículas de emulsión antes de la carga de la emulsión con el fármaco. El tamaño de partícula puede ser controlado y optimizado en este proceso. Además, a través del uso seleccionado de solventes y estabilizantes, se logró la estabilidad de la emulsión con ninguna o suprimidas las rupturas de Ostwald. Subsecuentemente, el solvente y el agua son removidos, y las partículas nano-estructuradas estabilizadas son recuperadas. Varias morfologías de partículas pueden lograrse por medio del control apropiado de las condiciones de procesamiento. La invención proporciona también un método que comprende la administración de una cantidad efectiva de una composición en forma de nano-partículas que comprenda la ziprasidona. La composición de la presente invención puede ser formulada para administración parenteralmente (es decir, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente) , oralmente, (por ejemplo en forma sólida, líquida o en aerosol, vaginal), nasalmente, rectalmente, ocularmente, localmente (por ejemplo, en polvo, ungüento, o en forma de gotas), bucalmente, intracisternalmente, intraperitonealmente, o tópicamente, y las similares. La composición en forma de nano-partículas puede ser utilizada en formulaciones de dosificación sólida o líquida, tales como dipersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, depósitos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación controlada y de liberación inmediata mezcladas, etc. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles aceptables fisiológicamente, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados que incluyen agua, etanol, polioles (propilen glicol, polietilen glicol, glicerol, y los similares) , mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de tensoactivos. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, sobrecitos, lozanges, polvos, pildoras o granulos y la forma de dosificación sólida puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación de fusión rápida, forma de dosificación de liberación controlada, forma de dosificación liofilizada, forma de dosificación de liberación retardada, forma de dosificación de liberación prolongada, forma de dosificación de liberación por impulsos, forma de dosificación de liberación controlada y de liberación inmediata mezcladas, o una combinación de éstas. Se prefiere una formulación en tableta de dosificación sólida. En dichas formas de dosificación sólidas, el agente activo es añadido con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o portadores) inertes, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) relleno o expansores, tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes tales como carboximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa, y acacia; (d) humectantes, tal como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio, (f) retardadores de la solución, tales como parafina; (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes tal como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes reguladores . Formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires aceptables farmacéuticamente. Además de ziprasidona, las formas de dosificación líquida pueden comprender diluyentes inertes comúnmente usados en el arte, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsificantes. Son emulsificantes ejemplares alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1, 3- butilen glicol, dimetil formamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles, esteres de ácidos grasos de sorbitan, o mezclas de estas sustancias, y las similares.

Un experto en la materia apreciará que una cantidad efectiva terapéuticamente de ziprasidona puede ser determinada empíricamente. Los niveles de dosificación actuales de ziprasidona en las composiciones en forma de nano-partículas de la invención puede variar para obtener la cantidad de la ziprasidona que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado por consiguiente depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, de la potencia de la ziprasidona administrada, de la duración deseada del tratamiento, y de otros factores. Composiciones de dosificación unitaria pueden contener tantas cantidades de ziprasidona o tantos submúltiplos de la misma como pueden ser usadas para elaborar la dosis diaria. Se comprenderá, sin embargo que el nivel de dosis específico para algún paciente particular dependerá de una variedad de factores: del tipo y del grado de la respuesta celular o fisiológica a ser lograda, actividad del agente específico o composición empleada; los agentes o composiciones específicas empleadas; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta de los pacientes; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción de la ziprasidona; la duración del tratamiento; compuesto activo usado en combinación o coincidentalmente con la ziprasidona; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. II . Composiciones de Liberación Controlada que Comprenden Ziprasidona La efectividad de compuestos farmacéuticos en la prevención y el tratamiento de estados de enfermedad dependen de una variedad de factores que incluyen la velocidad y duración de liberación del compuesto a partir de la forma de dosificación al paciente. La combinación de la velocidad de liberación y la duración exhibidas por una forma de dosificación dada en un paciente puede ser descrita como su perfil de liberación in vivo y, dependiendo del compuesto farmacéutico administrado, se asociará con una concentración y duración del compuesto farmacéutico en el plasma sanguíneo, mencionado como un perfil plasmático. Como compuestos farmacéuticos varían en sus propiedades farmacocinéticas tales como biodisponibilidad, y velocidades de absorción y de eliminación, el perfil de liberación y el perfil plasmático resultantes se vuelven elementos importantes de considerar al diseñar terapias efectivas. Los perfiles de liberación de formas de dosificación pueden exhibir diferentes velocidades y duraciones de liberación y pueden ser continuas o por impulsos. Los perfiles de liberación continua incluyen perfiles de liberación en los cuales una cantidad de uno o más compuestos farmacéuticos es liberada continuamente en el transcurso del intervalo de dosificación ya sea a velocidad constante o bien variable. Los perfiles de liberación por impulsos incluyen perfiles de liberación en los cuales al menos dos cantidades discretas de uno o más compuestos farmacéuticos son liberadas a diferentes velocidades y/o durante diferentes marcos de tiempo. Para cualquier compuesto o combinación de dichos compuestos farmacéuticos dados, el perfil de liberación para una forma de dosificación dada da origen a un perfil plasmático asociado en un paciente. Cuando dos o más componentes de una forma de dosificación tienen diferentes perfiles de liberación, el perfil de liberación de la forma de dosificación como un todo es una combinación de los perfiles de liberación individuales y puede ser descrito generalmente como "multimodal" . El perfil de liberación de una forma de dosificación de dos componentes en la cual cada componente tiene un perfil de liberación diferente puede ser descrito como "bimodal", y el perfil de liberación de una forma de dosificación de tres componentes en la cual cada componente tiene un perfil de liberación diferente puede ser descrito como "trimodal" . Similar a las variables aplicables al perfil de liberación, el perfil plasmático asociado en un paciente puede exhibir niveles de concentración en plasma sanguíneo variables o constantes de los compuestos farmacéuticos durante la duración de la acción y puede ser continua o pulsátil. Los perfiles plasmáticos continuos incluyen perfiles plasmáticos de todas las velocidades y duraciones que exhiben una concentración plasmática máxima individual. Los perfiles plasmáticos pulsátiles incluyen perfiles plasmáticos en los cuales al menos dos niveles de concentración en plasma sanguíneo más altos del compuesto farmacéutico son separados por un nivel de concentración en plasma sanguíneo más bajo y puede ser descrito generalmente como "multimodal" . Perfiles plasmáticos pulsátiles que exhiben dos picos pueden ser descritos como "bimodales" y perfiles plasmáticos que exhiben tres picos pueden ser descritos como "trimodales'J Dependiendo de, al menos en parte de la farmacocinética de los compuestos farmacéuticos incluidos en la forma de dosificación así como también de los perfiles de liberación de los componentes individuales de la forma de dosificación, un perfil de liberación multi-modal puede dar como resultado ya sea un perfil plasmático continuo o pulsátil a partir de la administración a un paciente. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de liberación modificada en forma de multi-partículas que libera la ziprasidona, o nanopartículas que contengan la ziprasidona, en una manera pulsátil. Las nano-partículas son del tipo descrito anteriormente y comprenden también al menos un estabilizante de superficie. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona una composición de liberación modificada en forma de multi-partículas que libera la ziprasidona, o nano-partículas que contengan la ziprasidona, en una manera continua. Las nano-partículas son del tipo descrito anteriormente y comprenden también al menos un estabilizador de superficie. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona una composición de liberación modificada en forma de multi-partículas en la cual una primera porción de ziprasidona o nano-partículas que contengan la ziprasidona, es liberada inmediatamente después de administración y una o más porciones subsecuentes de ziprasidona, o nano-partículas que contengan ziprasidona, son liberadas después de un tiempo de retardo inicial. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona formas de dosificación oral sólidas para administración una vez al día o dos veces al día que comprenden la composición de liberación modificada en forma de multi-partículas de la presente invención. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la prevención y/o el tratamiento de esquizofrenia y trastornos psiquiátricos similares que comprende la administración de una composición de la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de liberación modificada en forma de multi-partículas en la cual las partículas que forman las multi-partículas son partículas en forma de nanopartículas del tipo descrito anteriormente. Unas partículas en forma de nano-partículas pueden, cuando se desee, contener un recubrimiento de liberación modificada y/o un material matriz de liberación modificada. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporcionó una composición farmacéutica que tiene un primer componente que comprende partículas que contengan el ingrediente activo, y al menos un componente subsecuente que comprende partículas que contengan el ingrediente activo, cada componente subsecuente que tenga una velocidad y/o duración de liberación diferente del primer componente en donde al menos uno de dichos componentes comprende partículas que contengan ziprasidona. En una modalidad de la invención, las partículas que contienen ziprasidona que forman el material en forma de multi-partículas pueden ellas mismas contener partículas en forma de nano-partículas del tipo descrito anteriormente el cual comprende ziprasidona y también al menos un estabilizante de superficie. En otra modalidad de la invención, partículas en forma de nano-partículas del tipo descrito anteriormente, el cual comprende la ziprasidona y también al menos un estabilizante de superficie, ellas mismas son las partículas que contengan el fármaco del material en forma de multi-partículas. Las partículas que contienen el fármaco pueden ser recubiertas con un recubrimiento de liberación modificada. Alternativa o adicionalmente, las partículas que contengan el fármaco pueden comprender un material matriz de liberación modificada. Después de liberación oral, la composición libera la ziprasidona, o nano-partículas que contengan la ziprasidona, en una manera pulsátil. En una modalidad, el primer componente proporciona una liberación inmediata de ziprasidona, o nano-partículas que contengan ziprasidona, y el uno o más componentes subsecuentes proporcionan una liberación modificada de ziprasidona, o nano-partículas que contengan ziprasidona. En dichas modalidades, los componentes de liberación inmediata sirven para acelerar el principio de la acción minimizando el tiempo de administración a un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente, y el uno o más componentes subsecuentes sirven para minimizar la variación en los niveles de concentración plasmática y/o mantener una concentración plasmática efectiva terapéuticamente en el transcurso del intervalo de dosificación. El recubrimiento de liberación modificada y/o el material matriz de liberación modificada causa un tiempo de latencia entre la liberación del ingrediente activo a partir de la primera población de partículas que contengan el ingrediente activo y la liberación del ingrediente activo a partir de poblaciones subsecuentes de partículas que contengan el ingrediente activo. Donde más de una población de partículas que contengan el ingrediente activo proporcionan una liberación modificada, el recubrimiento de liberación modificada y/o el material matriz de liberación modificada causan un tiempo de latencia entre la liberación del ingrediente activo a partir de las poblaciones diferentes de partículas que contengan el ingrediente activo. La duración de estos tiempos de latencia puede ser variado alterando la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada y/o alterando las composiciones y/o cantidades de material matriz de liberación modificada utilizadas. Así, la duración del tiempo de latencia puede ser diseñada para imitar un perfil plasmático deseado. Porque el perfil plasmático producido por la composición de liberación modificada a partir de la administración es sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación de IR dadas secuencialmente, la composición de liberación modificada de la presente invención es particularmente útil para administrar una ziprasidona. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, la composición puede ser diseñada para producir un perfil plasmático que minimice o elimine las variaciones en los niveles de concentración plasmática asociados con la administración de dos o más formas de dosificación de IR dadas secuencialmente. En dichas modalidades, la composición puede ser proporcionada con un componente de liberación inmediata para acelerar el principio de la acción al minimizar el tiempo de administración a un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente, y al menos un componente de liberación modificada para mantener un nivel de concentración plasmático efectivo terapéuticamente en el transcurso del intervalo de dosificación.

Los ingredientes activos en cada componente pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, la composición puede comprender componentes que comprendan solamente la ziprasidona, o nano-partículas que contengan la ziprasidona, como el ingrediente activo. Alternativamente, la composición puede comprender un primer componente que comprenda la ziprasidona, o nanopartículas que contengan la ziprasidona, y al menos un componente subsecuente que comprenda un ingrediente activo diferente de la ziprasidona, o nano-partículas que contengan la ziprasidona, adecuadas para coadministración con la ziprasidona, o un primer componente que contenga un ingrediente activo diferente de ziprasidona, o nano-partículas que contengan ziprasidona, y al menos un componente subsecuente que comprenda ziprasidona, o nano-partículas que contengan ziprasidona. Verdaderamente, dos o más ingredientes activos pueden ser incorporados en el mismo componente cuando los ingredientes activos son compatibles entre sí. Un ingrediente activo presente en un componente de la composición puede ser acompañado por, por ejemplo, un compuesto mejorador o un compuesto sensibilizador en otro componente de la composición, a fin de modificar la biodisponibilidad o el efecto terapéutico de los mismos.

Como se usa en la presente, el término "mejorador" se refiere a un compuesto que es capaz de mejorar la absorción y/o la biodisponibilidad de un ingrediente activo promoviendo el transporte neto a través del TGI en un animal, tal como un humano. Los mejoradores incluyen pero no se limitan a ácidos grasos de cadena media, sales, esteres, éteres y derivados de los mismos, incluyendo glicéridos y triglicéridos; tensoactivos no iónicos tales como los que pueden ser preparados haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquil fenol o un sorbitan o éster de ácido graso de glicerol, inhibidores de citocromo P450, inhibidores de P-glicoproteína y los similares; y mezclas de dos o más de estos agentes. En aquellas modalidades en las cuales está presente más de un componente que contenga el fármaco, la proporción de ziprasidona contenida en cada componente puede ser igual o diferente dependiendo del régimen de dosificación deseado. La ziprasidona presente en el primer componente y en componentes subsecuentes puede ser cualquier cantidad suficiente para producir un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente. La ziprasidona, cuando sea aplicable, puede estar presente ya sea en la forma de un estereoisómero sustancialmente puro ópticamente o como una mezcla, racémica, o de otra manera, de dos o más estereoisómeros. En una modalidad, la ziprasidona está presente en la composición en una cantidad desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la ziprasidona está presente en la composición en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg. En aún otra modalidad, la ziprasidona está presente en el primer componente en el primer componente en una cantidad desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 60 mg. En aún otra modalidad, la ziprasidona, está presente en el primer componente en una cantidad desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 30 mg. Si en componentes subsecuentes, la ziprasidona está presentes en cantidades en intervalos similares a los descritos para el primer componente. Los tiempos de liberación característicos para la liberación de ziprasidona a partir de cada uno de los componentes pueden ser variados modificando la composición de cada componente, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes y/o recubrimientos que pueden estar presentes. En particular, la liberación de ziprasidona, puede ser controlada cambiando la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada sobre las partículas, si un recubrimiento tal está presente. Si más de un componente de liberación modificada está presente, el recubrimiento de liberación modificada para cada uno de estos componentes puede ser el mismo o diferente. De manera similar, cuando la liberación modificada es facilitada por la inclusión de un material matriz de liberación modificada, la liberación del ingrediente activo puede ser controlada por la selección y la cantidad del material matriz de liberación modificada utilizado. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el tiempo de retardo deseado para cada componente particular. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el tiempo de latencia deseado entre componentes.

El tiempo de latencia y/o el tiempo de retardo para la liberación de ziprasidona a partir de cada componente puede también ser variado modificando la composición de cada uno de los componentes, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes y recubrimientos que pueden estar presentes. Por ejemplo, el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata en donde la ziprasidona es liberada inmediatamente después de administración. De manera alternativa, el primer componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata de tiempo retardado en el cual la ziprasidona es liberada sustancialmente en su integridad inmediatamente después de un tiempo de retardo. El segundo y subsecuente componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata de tiempo retardado, justo como se describió o, alternativamente, un componente de liberación prolongada o de liberación sostenida de tiempo retardado o componente de liberación prolongada en el cual la ziprasidona, es liberada en un estilo controlado durante un período de tiempo prolongado. Como apreciarán los expertos en el arte, la naturaleza exacta de la curva de concentración plasmática será influida por la combinación de todos estos factores justamente descritos. En particular, el tiempo de latencia entre la liberación (y así también el principio de la acción) de ziprasidona, en cada componente que contenga ziprasidona puede ser controlado variando la composición y el recubrimiento (si está presente) de cada uno de los componentes. Así, por variación de la composición de cada componente (incluyendo la cantidad y naturaleza del ingrediente activo) y por variación del tiempo de latencia, pueden obtenerse numerosos perfiles de plasma y de liberación. Dependiendo de la duración del tiempo de latencia entre la liberación de ziprasidona, a partir de cada componente y la naturaleza de la liberación de ziprasidona, a partir de cada componente (es decir, liberación inmediata, liberación sostenida, etc.), el perfil plasmático puede ser continuo (es decir, que tenga un máximo individual) o pulsátil en el cual los picos en el perfil plasmático pueden estar bien separados y claramente definidos (por ejemplo, cuando el tiempo de latencia es prolongado) o superpuesto en un grado (por ejemplo, cuando el tiempo de latencia es corto). El perfil plasmático producido a partir de la administración de una unidad de dosificación individual que comprende la composición de la presente invención es ventajoso cuando es deseable liberar dos o más impulsos de ingrediente activo sin la necesidad de administración de dos o más unidades de dosificación. Cualquier material de recubrimiento que modifique la liberación de ziprasidona en la manera deseada puede ser usado. En particular, materiales de recubrimiento adecuados para uso en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a materiales de recubrimiento polimérico, tales como ftalato acetato de celulosa, trimaleato acetato de celulosa, ftalato de hidroxi propil metil celulosa, ftalato acetato de polivinilo, copolímeros de metacrilato de amonio tal como los comercializados bajo la marca comercial Eudragit® RS y RL, poli (ácido acrílico) y copolímeros de poliacrilato y metacrilato tal como los comercializados bajo la marca comercial de Eudragit® S y L, acetato de polivinil acetal dietilamino, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa, goma laca; hidrogeles y materiales formadores de geles, tal como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, caramelosa sódica, caramelosa calcica, almidón de carboximetil sódico, alcohol polivinílico, hidroxietil celulosa, metil celulosa, gelatina, almidón y polímeros reticulados basados en celulosa en los cuales el grado de reticulación es bajo para facilitar así la absorción de agua y la expansión de la matriz polimérica, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polivinil pirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímeros de aminoacrilo-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábiga, carboximetil celulosa sódica, (polímeros hidrofílicos esponjables) poli (metacrilato de hidroxialquilo) (peso molecular de 5 k~500 k) , polivinil pirrolidona, (peso molecular de ~ 10 k - 300 k) , hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcohol polivinílico que tenga un acetato residual bajo, una mezcla esponjable de agar y carboxi metil celulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno, o isobutileno, pectina (peso molecular de ~ 30 k - 300 k) , polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, Poiyox® óxidos de polietileno (peso molecular de ~ 100 k - 5,000 k) , AquaKeep® polímeros de acrilato, diésteres de poliglucano, alcohol polivinílico reticulado y poli(N-vinil-2-pirrolidona) , glucolato de almidón sódico, (por ejemplo Explotab®, Edward Mandell C. Ltd) ; polímeros hidrofílicos tal como polisacáridos, metil celulosa, carboxi metil celulosa de sodio o de calcio, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, nitrocelulosa, carboximetil celulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo, Poliox® Union Carbide), metil etil celulosa, etilhidroxietil celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululano, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, esteres de ácido graso de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm and Haas) , otros derivados de ácido acrílico, esteres de sorbitan, gomas naturales, lecitinas, pectinas, alginatos, alginato de amonio, alginatos de sodio, potasio, calcio, alginato de propilen glicol, agar y gomas tales como arábiga, karaya, algarrobilla, tragacanto, carrageninas, guar, xantano, esteroglucano, y mezclas y combinaciones de los mismos. Como apreciarán los expertos en el arte, pueden ser añadidos al recubrimiento, excipientes tales como plastificantes, lubricantes, solventes y los similares. Los plastificantes adecuados incluyen por ejemplo monoglicéridos acetilados; glicolato de butil ftalil butilo; tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glicolato de etil ftalil etilo; glicerina, propilen glicol; triacetina; citrato; tripropionina; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilen glicoles; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihídricos, glicerol, esteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetil trietilo; ftalato de dibencilo; ftalato de dihexilo, ftalato de butil octilo; ftalato de diisononilo, ftalato de butil octilo, azelato de dioctilo, taliato epoxidizado, trimelitato de triisooctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo; ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo. Cuando el componente de liberación modificada comprende un material matriz de liberación modificada, cualquier material matriz de liberación modificada adecuado o combinación adecuada de materiales matriz de liberación modificada puede ser usado. Dichos materiales son conocidos por los expertos en el arte. El término "material matriz de liberación modificada" como se usa en la presente incluye polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos los cuales son capaces de modificar la liberación de ziprasidona o una sal o derivado de la misma dispersos en ellos in vi tro o in vivo. Materiales matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetil celulosa e hidroxipropil celulosa, óxido de polietileno, alquil celulosas tales como metil celulosa y etil celulosa, polietilen glicol, polivinil pirrolidona, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, poli (metacrilatos de alquilo) , acetato de polivinilo y mezclas de los mismos. Una composición de liberación modificada de conformidad con la presente invención puede ser incorporada en cualquier forma de dosificación adecuada que facilite la liberación del ingrediente activo en una manera pulsátil. En una modalidad, la forma de dosificación comprende una mezcla de diferentes poblaciones de partículas que contienen el ingrediente activo que pueden captar los componentes de liberación inmediata y de liberación modificada, siendo la mezcla rellenada en cápsulas adecuadas, tal como cápsulas de gelatina dura o blanda. Alternativamente, las poblaciones individuales diferentes de partículas que contienen el ingrediente activo pueden ser comprimidas (opcionalmente con excipientes adicionales) en mini-tabletas que pueden ser subsecuentemente rellenas en cápsulas en las proporciones adecuadas. Otra forma de dosificación adecuada es la de una tableta multicapa. En este caso, el primer componente de la composición de liberación modificada puede ser comprimido en una capa, con el segundo componente que es subsecuentemente añadido como segunda capa de la tableta multi-capa. Las poblaciones de las partículas que captan la composición de la invención pueden adicionalmente ser incluidas en formas de dosificación de disolución rápida tal como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de fusión rápida. En una modalidad, la composición comprende al menos dos componentes que contienen la ziprasidona: un primer componente que contiene la ziprasidona y uno o más componentes subsecuentes. En dicha modalidad, el primer componente de la composición puede exhibir una variedad de perfiles de liberación incluyendo perfiles en los cuales sustancialmente todo la ziprasidona contenida en el primer componente es liberada rápidamente a partir de la administración de la forma de dosificación, liberadas rápidamente pero después de un tiempo de retardo (liberación retardada) , o liberadas lentamente durante el tiempo. En una modalidad tal, la ziprasidona, contenidas en el primer componente es liberada rápidamente después de la administración a un paciente. Como se usa en la presente, "liberado rápidamente" incluye perfiles de liberación en el cual al menos aproximadamente 80 % del ingrediente activo de un componente es liberado en aproximadamente una hora después de administración, el término "liberación retardada" incluye perfiles de liberación en los cuales el ingrediente activo de un componente es liberado (rápida o lentamente) después de un tiempo de retardo, y los términos "liberación controlada" y "liberación prolongada" incluyen perfiles de liberación en los cuales al menos aproximadamente 80 % del ingrediente activo contenido en un componente es liberado lentamente. El segundo componente de dicha modalidad puede también exhibir una variedad de perfiles de liberación incluyendo un perfil de liberación inmediata, un perfil de liberación retardada o un perfil de liberación controlada. En una modalidad tal, el segundo componente exhibe un perfil de liberación retardada en el cual la ziprasidona es liberada después de un tiempo de retardo.

El perfil plasmático producido por la administración de formas de dosificación de la presente invención que comprende un componente de liberación inmediata que comprende ziprasidona, o nano-partículas que contienen la ziprasidona, y al menos un componente de liberación modificada que comprende ziprasidona, o nanopartículas que contienen la ziprasidona, puede ser sustancialmente similar a el perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación de IR dadas secuencialmente, o al perfil plasmático producido por la administración de formas de dosificación de liberación modificada o IR separadas. Por consiguiente, las formas de dosificación de la presente invención pueden ser particularmente útiles para administrar la ziprasidona donde puede desearse el mantenimiento de los parámetros farmacocinéticos, pero es problemático . En una modalidad, la composición y las formas de dosificación oral sólidas que contienen la composición liberan la ziprasidona, de modo que sustancialmente toda la ziprasidona, contenida en el primer componente es liberada antes de la liberación de ziprasidona, a partir de al menos un componente subsecuente. Cuando el primer componente comprende un componente de IR, por ejemplo, es preferible que la liberación de ziprasidona, a partir de al menos un componente subsecuente, sea retardada hasta que sustancialmente todo la ziprasidona en el componente de IR ha sido liberado. La liberación de ziprasidona a partir de al menos un componente subsecuente puede ser retardada como se detalló anteriormente por medio del uso de un recubrimiento de liberación modificada yo un material matriz de liberación modificada.

Cuando es deseable minimizar la tolerancia del paciente proporcionando un régimen de dosificación que facilite el arrastre de una primera dosis de ziprasidona a partir de un sistema de pacientes, la liberación de ziprasidona, a partir de componentes subsecuentes puede ser retardada hasta que sustancialmente toda la ziprasidona, contenida en el primer componente ha sido liberado, y adicionalmente retardada hasta que al menos una porción de ziprasidona liberada a partir del primer componente ha sido eliminado a partir del sistema del paciente. En una modalidad, la liberación de ziprasidona, a partir de componentes subsecuentes de la composición es sustancialmente, si no completamente, retardada por un período de al menos aproximadamente dos horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la liberación de ziprasidona, a partir de componentes subsecuentes de la composición es sustancialmente, si no completamente, retardado por un período de al menos aproximadamente cuatro horas después de administración de la composición. Como se describirá posteriormente, la presente invención también incluye varios tipos de sistemas de liberación modificada por medio de los cuales la ziprasidona, puede ser liberada ya sea en una manera pulsátil o continua. Estos sistemas incluyen pero no se limitan a: películas con ziprasidona, o nano-partículas que contengan ziprasidona, en una matriz polimérica (dispositivos monolíticos) ; sistemas en los cuales la ziprasidona, o nano-partículas que contengan la ziprasidona, están contenidos por un polímero (dispositivo de depósito) ; partículas coloidales poliméricas o microencapsuladas (micropartículas , microesferas o nano-partículas) en la forma de depósito y dispositivos matriz; sistemas en los cuales la ziprasidona, o nano-partículas que contengan la ziprasidona, están contenidos por un polímero que contiene un aditivo hidrofílico y/o filtrable por ejemplo, un segundo polímero, tensoactivo o plastificante etc. para dar un dispositivo poroso, o un dispositivo en el cual la liberación de ziprasidona puede ser controlada osmóticamente (ambos dispositivos de depósito y matriz) ; recubrimientos entéricos (ionizables y que disuelven al pH adecuado); polímeros (solubles) con moléculas de ziprasidona suspendidas fijadas (covalentemente) ; y dispositivos donde la velocidad de liberación es controlada dinámicamente: por ejemplo, la bomba osmótica.

El mecanismo de liberación de la presente invención puede controlar la velocidad de liberación de ziprasidona. Aunque algunos mecanismos liberarán bien la ziprasidona, a una velocidad constante, otros variarán como una función del tiempo dependiendo de factores tales como cambiar los gradientes de concentración o filtrado de aditivos que provocan porosidad, etc. Los polímeros usados en recubrimientos de liberación sostenida son necesariamente biocompatibles, e idealmente biodegradables. Ejemplos de ambos polímeros como se encuentran de manera natural tal como Aquacoat® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products División, Philadelphia, USA) (etil celulosa esferonizada mecánicamente a dispersiones de pseudo-látex basadas en agua, calibradas en sub-micrones) , también polímeros sintéticos tal como el Eudragit® (Rohm Pharma, Weiterstadt) varían de copolímeros de poli (acrilato, metacrilato) son conocidos en el arte. Dispositivos de Depósito Un procedimiento típico para modificar la liberación es encapsular o contener el fármaco completamente (por ejemplo como un núcleo) , en una película o capa polimérica (es decir, micro-cápsulas o núcleos recubiertos por bandeja/aspersión) . Los varios factores que pueden afectar el proceso de difusión pueden ser aplicados fácilmente a dispositivos de depósito (por ejemplo, los efectos de aditivos, funcionalidad polimérica (y, por consiguiente, pH de la solución en el depósito) porosidad, condiciones de moldeo de la película, etc.) y, por consiguiente, la selección del polímero debe de ser de una consideración importante en el desarrollo de los dispositivos de depósito. Modelar las características de liberación de dispositivos de depósito (y dispositivos monolíticos) en los cuales el transporte de ziprasidona es por medio de un mecanismo de difusión en solución, por consiguiente típicamente involucra una solución conforme a la segunda Ley de Fick (condiciones en estado no estacionario; flujo dependiente de la concentración) para las condiciones de limitación relevantes. Cuando el dispositivo contiene el agente activo disuelto, la velocidad disminuye exponencialmente con el tiempo cuando la concentración (actividad) del agente (es decir, la fuerza de activación para liberación) en el dispositivo disminuye (es decir, liberación de primer orden) . Si, no obstante, el agente activo es una suspensión saturada, entonces la fuerza de activación para liberación se conserva constante hasta que el dispositivo no está saturado más tiempo. Alternativamente, las cinéticas de velocidad de liberación pueden ser controlada por desorción, y una función de la raíz cuadrada del tiempo. Las propiedades de transporte de tabletas recubiertas, pueden ser mejoradas en comparación con las películas poliméricas libres, debido a la naturaleza encerrada de la tableta núcleo (permeable) que puede facilitar el aumento de una presión osmótica la cual actuará entonces para forzar la salida por permeabilidad de la tableta. El efecto del agua desionizada sobre las tabletas recubiertas que contienen la sal en el elastómero de silicio que contiene poli (etilen glicol) (PEG), y también se han investigado los efectos del agua sobre películas libres. La liberación de la sal a partir de las tabletas se encontró que era una mezcla de difusión a través de poros rellenos de agua, formados por hidratación del recubrimiento, y el bombeo osmótico. El transporte de KCl a través de las películas que contienen, solamente 10 % de PEG, fue despreciable, a pesar del esponjamiento extensivo observado en películas libres similares, indicando que la porosidad fue necesaria para la liberación del KCl la cual entonces tuvo lugar por difusión trans-poro.. Las tabletas de sal recubiertas, conformadas en disco, se encontró que esponjan en agua desionizada y cambian de forma a un esferoide achatado por los polos como un resultado del aumento en la presión hidrostática interna: el cambio en la conformación que proporciona un medio para medir la fuerza generada. Como debe de esperarse, la fuerza osmótica disminuyó con el aumento en los niveles de contenido de PEG. Los niveles de PEG más bajos permitieron al agua ser embebida a través del polímero hidratado, mientras que la porosidad resultante del recubrimiento que disuelve a niveles más altos de contenido de PEG (20 a 40 %) permite el alivio de la presión por medio del flujo de KCl. Se han desarrollado métodos y ecuaciones, las cuales por monitoreo (independientemente) de la liberación de dos sales diferentes (por ejemplo, KCl y NaCl) permitieron el cálculo de las magnitudes relativas que contribuyeron ambos, el bombeo osmótico y a la difusión trans-poro a la liberación de la sal de la tableta. A niveles bajos de PEG, el flujo osmótico fue aumentado en un mayor grado que lo fue para la difusión trans-poro debida a la generación solamente de una densidad de bajo número de poros: a una carga de 20 %, ambos mecanismos contribuyeron aproximadamente igualmente a la liberación. El aumento de la presión hidrostática, no obstante, disminuyó el flujo de entrada osmótico, y el bombeo osmótico. A cargas más altas de PEG, la película hidratada fue más porosa y menos resistente a flujo de salida de la sal. Por consiguiente, aunque el bombeo osmótico aumentó (en comparación con la carga más baja) , la difusión trans-poro fue el mecanismo de liberación dominante. Un mecanismo de liberación osmótica ha sido reportado también para micro-cápsulas que contienen un núcleo soluble en agua. Dispositivos Monolíticos (Dispositivos Matriz) Pueden usarse dispositivos monolíticos (matriz) para controlar la liberación de un fármaco. Esto es posible porque son relativamente fáciles de fabricar en comparación con dispositivos de depósito, y el peligro de una alta dosificación accidental que podría resultar de la ruptura de la membrana de un dispositivo de depósito no está presente. En un dispositivo tal, el agente activo está presente como una dispersión en la matriz polimérica, y son formados típicamente por la compresión de una mezcla de fármaco/polímero o por disolución o fusión. Las propiedades de liberación de la dosificación de dispositivos monolíticos puede ser dependiente de la solubilidad del fármaco, en la matriz polimérica o, en el caso de matrices porosas, la solubilidad en la solución del depósito en el sistema poroso de partículas, y también la tortuosidad del sistema (en un mayor grado que la permeabilidad de la película) , dependiente de si el fármaco, está disperso en el polímero o disuelto en el polímero. Para cargas bajas de fármaco (0 a 5 % en peso/volumen) , el fármaco, será liberado por medio de un mecanismo de difusión en solución (en la ausencia de poros). A cargas más altas (5 a 10 % en peso/volumen), el mecanismo de liberación será complicado por la presencia de cavidades formadas cerca de la superficie del dispositivo cuando el fármaco, está perdido: dichas cavidades se llenan con fluido a partir de que el medio ambiente aumenta la velocidad de liberación del fármaco.

Es común añadir un plastificante (por ejemplo, un poli (etilen glicol)), un tensoactivo, o adyuvante (es decir, un ingrediente que aumenta la efectividad) , a dispositivos matriz (y dispositivos de depósito) como un medio para mejorar la permeabilidad (aunque, en contraste, los plastificantes pueden ser fugitivos, y simplemente servir para ayudar a la formación de la película y, por consiguiente, disminuir la permeabilidad - una propiedad normalmente más deseable en recubrimientos para pinturas poliméricas) . Se observó que el lixiviado de PEG aumentó la permeabilidad de películas (etil celulosa) linealmente como una función de la carga de PEG al aumentar la porosidad, no obstante, las películas retuvieron sus propiedades protectoras, que no permiten el transporte de electrólitos. Se dedujo que el mejoramiento de su permeabilidad fue como un resultado de la disminución efectiva en el espesor causada por el lixiviado de PEG. Esto fue puesto en evidencia a partir de gráficas del flujo del permeado acumulativo por unidad de área como una función del tiempo y del espesor recíproco de la película a una carga de PEG de 50 % en peso; gráficas que mostraron una relación lineal entre la velocidad de permeación y el espesor recíproco de la película, como se esperó para un mecanismo de transporte de tipo difusión en solución (Fickian) en una membrana homogénea. La extrapolación de las regiones lineales de las gráficas en el momento en que el eje dio la intersección positiva sobre el eje del tiempo: cuya magnitud disminuyó hacia cero con la disminución del espesor de la película. Estos tiempos de latencia cambiantes fueron atribuidos a la ocurrencia de dos flujos difusionales durante las etapas precoces del experimento (el flujo del fármaco y también el flujo del PEG) , y también al tiempo de latencia más usual durante el cual la concentración del permeante en la película ha aumentado. La cafeína, cuando se usa como un permeante, mostró tiempos de latencia negativos. No se visualizó ninguna explicación de esto, pero se observó que la cafeína exhibió un coeficiente de división bajo en el sistema, y que esto fue también un aspecto de la permeación de anilina a través de las películas de polietileno, las cuales mostraron un tiempo de latencia negativo similar. Se han investigado los efectos del tensoactivos añadidos sobre dispositivos de matriz (hidrofóbicos) . Se pensó que los tensoactivos pueden aumentar la velocidad de liberación de un fármaco por medio de tres mecanismos posibles: (i) solubilización creciente, (ii) "humectabilidad" mejorada en el medio de disolución, y (iii) formación de poros como un resultado del lixiviado del tensoactivo. Para el sistema estudiado (Eudragit® RL 100 y RS 100 plastificados con sorbitol, flurbiprofeno como el fármaco, y un intervalo de tensoactivos) se concluyó que la humectación mejorada de la tableta conduce solamente a mejoramiento parcial en la liberación del fármaco (que implica que la liberación fue difusión, preferiblemente a disolución, controlada) , aunque el efecto fue mayor para Eudragit® RS que para el Eudragit® RL, mientras que la influencia máxima sobre la liberación fue por aquellos tensoactivos que fueron más solubles debido a la formación de disrupciones en la matriz, que permiten al medio de disolución accesar a la matriz. Esto es de relevancia obvia para un estudio de películas de látex la cual debe de ser adecuada para recubrimientos farmacéuticos, debido a la facilidad con la que un látex polimérico puede ser preparado con un tensoactivo opuestamente al libre de tensoactivo. Se encontraron diferencias entre los dos polímeros con solamente el Eudragit® RS que mostró interacciones entre el tensoactivo aniónico/catiónico y el fármaco, esto fue adscrito a diferentes niveles de iones amonio cuaternario sobre el polímero. También existen dispositivos compuestos que consisten de una matriz recubierta de polímero/ fármaco en un polímero que no contiene el fármaco. Se construyó un dispositivo tal a partir de retículas acuosas de Eudragit®, y se encontró que proporciona una liberación continua por difusión del fármaco a partir de un núcleo a través de una envolvente. De manera similar, ha sido producido un núcleo polimérico que contiene el fármaco y ha sido recubierto con una envolvente que fue desgastada por el fluido gástrico. Se encontró que la velocidad de liberación del fármaco es relativamente lineal (una función de la velocidad limitante del proceso de difusión a través de la envolvente) e inversamente proporcional al espesor de la envolvente, mientras que se encontró que la liberación del núcleo solo disminuye con el tiempo. Micro-esferas Se han descrito métodos para la preparación de micro-esferas huecas. Se formaron micro-esferas huecas preparando una solución de etanol/diclorometano que contenía el fármaco y el polímero. Se vierte en agua, se formó una emulsión que contenía partículas del polímero/ fármaco/solvente dispersas, por medio de un proceso de tipo co-acervación a partir del cual el etanol el polímero que precipitó se difundió rápidamente en etanol se difundió rápiamente precipitando el polímero en la superficie de la gotícula para dar una partícula de envolvente dura que encierra el fármaco disuelto en diclorometano. Se generó una fase gaseosa de diclorometano en la partícula, la cual, después de difusión a través de la envolvente, se observó que burbujeó a la superficie de la fase acuosa. La esfera hueca, a presión reducida, se llenó entonces con agua, la cual pudo ser removida por medio de un período de secado. No se encontró en el agua ningún fármaco. Se han descrito micro-esferas de tipo matriz muy porosas. Las micro-esferas de tipo matriz fueron preparadas por disolución del fármaco y el polímero en etanol. Con la adición al agua, el etanol difundió a partir de las gotículas de emulsión para dejar una partícula muy porosa. Un uso sugerido de las micro-esferas fue como dispositivos de liberación del fármaco flotantes para uso en el estómago. Dispositivos Suspendidos Se ha desarrollado un medio de fijar un intervalo de fármacos tales como analgésicos y anti-depresivos, etc, por medio de una ligadura éster a partículas de látex éster de poli (acrilato) preparadas por polimerización en emulsión acuosa. Estas retículas, cuando se pasaron a través de una resina de intercambio iónico tal como los grupos terminales poliméricos, fueron convertidas a su forma de ácido fuerte, podrían auto-catalizar la liberación del fármaco por medio de hidrólisis de la ligadura éster. Se han fijado fármacos a polímeros, y también se han sintetizado monómeros con un fármaco suspendido fijado. Se han preparado formas de dosificación en las cuales el fármaco es enlazado a un polímero biocompatible por medio de un enlace químico lábil, por ejemplo, poli-anhídridos preparados a partir de un anhídrido sustituido (preparados ellos mismos por reacción de un cloruro ácido con el fármaco; cloruro de metacriloilo y la sal sódica de ácido metoxi benzoico) fueron usados para formar una matriz con un segundo polímero (Eudragit RL) la cual liberó el fármaco por hidrólisis en fluido gástrico. Se ha descrito también el uso de bases de Schiff poliméricas adecuadas para uso como portadores de aminas farmacéuticas. Películas Entéricas Los recubrimientos entéricos consisten de polímeros sensibles al pH. Típicamente los polímero son carboxilados e interactúan muy poco con agua a bajo pH, mientras que a pH alto los polímeros ionizan causando el esponjamiento o la disolución del polímero. Por consiguiente, los recubrimientos pueden ser diseñados para permanecer intactos en el entorno ácido del estómago, que protege ya sea el fármaco de este entorno o bien el estómago del fármaco, pero se disuelve en el entorno más alcalino del intestino. Dispositivos Controlados Osmóticamente La bomba osmótica es similar a un dispositivo de depósito pero contiene un agente osmótico (por ejemplo, el agente activo en forma de sal) el cual actúa para embeber agua a partir del medio circundante vía una membrana semi-permeable. Se ha descrito un dispositivo tal, llamado una bomba osmótica elemental. Se genera presión en el dispositivo, la cual fuerza al agente activo a salir del dispositivo vía un orificio de un tamaño diseñado para minimizar la difusión del soluto, mientras que previene el aumento de una cabeza de presión hidrostática la cual puede tener el efecto de disminuir la presión osmótica y de cambiar las dimensiones del dispositivo. Mientras que el volumen interno del dispositivo permanece constante, y existe un exceso de solución saturada o sólidos en el dispositivo, entonces la velocidad de liberación permanece constante liberando un volumen igual al volumen de solvente captado. Dispositivos de Liberación Estimulada Eléctricamente Se han preparado dispositivos monolíticos usando geles de polielectrólitos los cuales esponjan cuando, por ejemplo, un estímulo eléctrico externo es aplicado causando un cambio en el pH. La liberación puede ser modulada por cambios en la corriente aplicada para producir un perfil de liberación pulsátil o constante. Hidrogeles Además de su uso en matrices de fármaco, los hidrogeles encuentran uso en numerosas aplicaciones biomédicas tales como, por ejemplo, lentes de contacto blandos, e implantes blandos varios, y los similares. III . Métodos de Usar Composiciones de Liberación Modificada que Comprenden Ziprasidona De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de esquizofrenia o de un trastorno psiquiátrico similar que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de la composición de la presente invención en forma de dosificación oral sólida. Las ventajas del método de la presente invención incluyen una reducción en la frecuencia de dosificación requerida por regímenes de dosificación de IR múltiples convencionales mientras que aún mantienen los beneficios derivados de un perfil plasmático pulsátil o eliminar o minimizar la variación en los niveles de concentración plasmática. Esta frecuencia de dosificación reducida es ventajosa en términos de conformidad del paciente y la reducción en la frecuencia de dosificación hecha posible por el método de la presente invención contribuiría a controlar los costos del cuidado de la salud reduciendo la cantidad de tiempo invertido por los trabajadores de la salud en la administración de ziprasidona. En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes son peso en peso a menos que se indique de otra manera. El término "agua purificada" como se usa en el transcurso de los Ejemplos, se refiere a agua que ha sido purificada pasándola a través de un sistema de filtración de agua. Se comprenderá que los ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente, y no se deberán interpretar como que restringen el espíritu y la amplitud de la invención como se define por el alcance de las reivindicaciones que siguen. Ejemplos Los Ejemplos 1 a 4 proporcionan formulaciones para tabletas de ziprasidona ejemplares. Estos ejemplos no están previstos para limitar las reivindicaciones en algún aspecto, sino preferiblemente para proporcionar formulaciones para tabletas de ziprasidona ejemplares, las cuales pueden ser utilizadas en los métodos de la invención. Dichas tabletas ejemplares pueden también comprender un agente de recubrimiento.

Ejemplo 1 Formulación No. 1 de Tableta de Ziprasidona en Forma de Nano-Partículas Ejemplar Componente g/Kg Ziprasidona aproximadamente 50 a aproximadamente 500 Hipromelosa, USP aproximadamente 10 a aproximadamente 70 Docusato de Sodio, USP aproximadamente 1 a aproximadamente 10 Sacarosa, NF aproximadamente 100 a aproximadamente 500 Lauril sulfato de sodio, NF aproximadamente 1 a aproximadamente 40 Lactosa monohidratada, NF aproximadamente 50 a aproximadamente 400 Celulosa microcristalina aproximadamente 50 a silicificada aproximadamente 300 Crospovidona, NF aproximadamente 20 a aproximadamente 300 Estearato de magnesio, NF aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 Ejemplo 2 Formulación No. 2 de Tableta de Ziprasidona en Forma de Nano-Partículas Ejemplar Componente g/Kg Ziprasidona aproximadamente 100 a aproximadamente 300 Hipromelosa, USP aproximadamente 30 a aproximadamente 50 Docusato de Sodio, USP aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 Sacarosa, NF aproximadamente 100 a aproximadamente 300 Lauril sulfato de sodio, NF aproximadamente 1 a aproximadamente 30 Lactosa monohidratada, NF aproximadamente 100 a aproximadamente 300 Celulosa microcristalina aproximadamente 50 a silicificada aproximadamente 200 Crospovidona, NF aproximadamente 50 a aproximadamente 200 Estearato de magnesio, NF aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Composición de Liberación Modificada en Forma de Multi-particulas que Contiene Ziprasidona Una composición de liberación modificada en forma de multi-partículas de conformidad con la presente invención que comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada, que contiene ziprasidona, se preparó como sigue: (a) Componente de Liberación Inmediata (IR) Se preparó una solución de ziprasidona de conformidad con cualquiera de las formulaciones dadas en la Tabla 1. La solución de fenidato de metilo es entonces recubierta sobre semillas "non pareil" a un nivel de aproximadamente 16.9 % de ganancia de peso de sólidos usando, por ejemplo, un aparato de recubrimiento en lecho fluido Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, U.K.) para formar las partículas de IR del componente de liberación inmediata. Tabla 1 Soluciones del componente de liberación inmediata Cantidad % en peso Ingrediente (i) (ii) Ziprasidona 13 13 Polietilen glicol 6000 0.5 0.5 Polivinil pirrolidona 3.5 Agua Purificada 83.5 86.5 (b) Componente de Liberación Modificada Se prepararon partículas de liberación retardada que contienen zipasidona por recubrimiento de partículas de liberación inmediata preparadas de conformidad con el Ejemplo 5 (a) anterior con una solución de recubrimiento de liberación modificada como se detalla en la Tabla 2. Las partículas de liberación inmediata son recubiertas a niveles variables hasta aproximadamente 30 % de aumento de peso usando, por ejemplo, un aparato de lecho fluido.

TABLA 2 Soluciones para Recubrimiento del Componente de Liberación Modificada Cantidad, % (en peso) TABLA 2 (Continuación) xTalco es aplicado simultáneamente durante el recubrimiento para formulaciones en las columnas (i) , (iv) y (vi) . (c) Encapsulación de Particulas de Liberación Retardada e Inmediata. Las partículas de liberación inmediata y retardada preparadas de conformidad con el Ejemplo 5 (a) y (b) anteriores son encapsuladas en cápsulas de gelatina dura calibre 2 para una potencia de dosificación de 20 mg en total usando, por ejemplo, un aparato de encapsulación Bosch GKF 4000S. La potencia de dosificación global de 20 mg de ziprasidona se elaboró de 10 mg del componente de liberación inmediata y 10 mg del componente de liberación modificada. Ejemplo 6 Composición de Liberación Modificada en Forma de Multi-Particulas que Contiene Ziprasidona Se prepararon las composiciones de ziprasidona de liberación modificada en forma de multi-partículas de conformidad con la presente invención que tuvieron un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que tuvieron un material matriz de liberación modificada, de conformidad con las formulaciones mostradas en la Tabla 3 (a) y (b) .

TABLA 3 (a) Se encapsularon 100 mg del componente de IR con 100 mg del componente de liberación modificada (MR) para dar un producto de potencia de dosificación de 20 mg TABLA 3(b) Se encapsularon 50 mg del componente de IR con 50 mg del componente de liberación modificada (MR) para dar un producto de potencia de dosificación de 20 mg.

Ejemplo 7 El propósito de este ejemplo es describir como puede prepararse una composición de ziprasidona en forma de nano-partículas. Una dispersión acuosa de ziprasidona al 5 % en peso, combinada con uno o más estabilizantes de superficie, tales como hidroxipropil celulosa (HPC-SL) y sulfosuccinato de dioctilo (DOSS), puede ser molida en una cámara de 10 ml de un NanoMill® (NanoMill Systems, King of Prusisa, PA; ver por ejemplo, Patente U.S. No. 6,431,478), junto con 500 micrones de medio de desgaste PolyMil® (Dow Chemical Co.) (por ejemplo una carga de medio al 89 %) . En un proceso ejemplar, la mezcla puede ser molida a una velocidad de 2500 rpm por 60 minutos. Después de molienda, el tamaño de partícula de las partículas de ziprasidona puede ser medido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Para una composición exitosa, el medio inicial y/o tamaño de partícula molida D50 se espera que sea de menos de 2000 nm. Para los expertos en la materia será obvio que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin alejarse del espíritu y del alcance de la invención. Así, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de la invención a condición de que estén en el alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (91)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una composición en forma de nano-partículas, estable, caracterizada porque comprende: (A) partículas que comprenden ziprasidona, dichas partículas que tienen un tamaño promedio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm de diámetro; y (B) al menos un estabilizante de superficie.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dichas partículas están en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa, o una mezcla de las mismas.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño promedio efectivo de partícula de dichas partículas es seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm de diámetro.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es formulada:

(A) para administración seleccionada del grupo que consiste de vía parenteral, oral, vaginal, nasal, rectal, óticamente, ocular, local, bucal, intracisternal, intraperitoneal, o tópicamente; (B) en una forma de dosificación seleccionada del 1 7 grupo que consiste de tabletas, cápsulas, sobrecitos, soluciones, dispersiones, geles1, aerosoles, ungüentos, cremas, y mezclas de los mismos. (C) en una de formulación seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada; formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones de liberación controlada y liberación inmediata mezcladas; o (D) cualquier combinación de (A) , (B) o (C) . 5. -La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada adicionalmente porque comprende uno o más excipientes, portadores, o una combinación de los mismos, aceptables farmacéuticamente.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: (A) dicha ziprasidona está presente en dicha composición en una cantidad seleccionada del grupo que consiste desde aproximadamente 99.5 % a aproximadamente 0.001 %, desde aproximadamente 95 % a aproximadamente 0.1 %, o desde aproximadamente 90 % a aproximadamente 0.5 %, en peso del peso seco combinado total de ziprasidona y estabilizante de superficie en la composición, no incluyendo otros excipientes; (B) dicho estabilizante de superficie o estabilizantes de superficie están presentes en una cantidad total desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 99.999 %, desde aproximadamente 5.0 % a aproximadamente 99.9 %, o desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 99.5 % en peso, con base en el peso seco combinado total de ziprasidona y estabilizante de superficie en la composición no incluyendo otros excipientes; o (C) una combinación de (A) y (B) .

7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el estabilizante de superficie es seleccionado del grupo que consiste de un estabilizante de superficie no iónico, un estabilizante de superficie aniónico, un estabilizante de superficie catiónico, un estabilizante de superficie anfótero, y un estabilizante de superficie iónico.

8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el estabilizante de superficie es seleccionado del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, esteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino polioxietileno, esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan, polietilen glicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sodio, carboximetil celulosa calcica, hidroxipropil celulosas, hipromelosa, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, polímero de 4-( 1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) - fenol con óxido de etileno y formaldehido, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, sulfosuccinato de dioctilo; esteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico de sodio, lauril sulfato de sodio, sulfonatos de alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli- (glicidol) , decanoil- N-metilglucamida; n-decil-ß-D-glucopiranosida; n-decil- ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-glucopiranosida, n-dodecil ß-D- maltosida; heptanoil- N- metilglucamida; n-heptil-ß—D-glucopiranosida; n-heptil ß- D- tioglucosida; n- hexil ß-D-glucopiranosida; nonanoil- N-metilglucamida; n-nonil ß- D- glucopiranosida, octanoil-N- metilglucamida; n- octil- ß- D- glucopiranosida; octil ß- D- tioglucopiranosida; lisozima, fosfolípidos de PEG, colesterol-PEG, derivados de colesterol-PEG, vitamina A-PEG, vitamina E-PEG, lisozima, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto no polimérico catiónico, un fosfolípido catiónico, lípidos catiónicos, poli (metacrilato de metilo) , bromuro de trimetil amonio, compuestos de sulfonio, metacrilato dimetil sulfato de polivinil pirrolidona- 2- dimetilaminoetilo , bromuro de hexadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2- cloroetil) etil amonio, cloruro de coco trimetil amonio, bromuro de coco trimetil amonio, cloruro de coco metil dihidroxietil amonio, bromuro de coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de C?2-i5-dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de C?2-i5-dimetil hidroxietil amonio, cloruro de coco dimetil hidroxietil amonio, bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi) amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C?2-?8) dimetil bencil amonio, cloruro de N-alquil (C?4-?8) dimetil-bencil amonio, cloruro de N- tetradecildimetilbencil amonio monohidratado, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N- alquilo y cloruro de C?2-? ) dimetil 1- naftilmetil amonio, haluro de trimetil amonio, sales de alquil trimetil amonio, sales de dialquil- dimetil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquiamidoalquildialquil amonio etoxilado, una sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquilbencen dialquil amonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio monohidratado, cloruro de N-alquil- (C?2_?4) dimetil- 1- naftilmetil amonio, cloruro de dodecil dimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquil bencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C?2 trimetil amonio, bromuros de Cis-trimetil amonio, bromuros de C?7-trimetil amonio, cloruro de dodecil bencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetil amonio (DADMAC) , cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetil amonio, bromuro de dodeciltrietil amonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro de metil trioctil amonio, POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutil amonio, bromuro de bencil trimetil amonio, esteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, sales de alquil piridinio; aminas, sales aminadas, óxidos de amina, sales de imida azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra bajo condiciones de alimento en comparación con condiciones de ayuno.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en estado de alimentación.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el perfil farmacocinético de la composición no es afectado significativamente por el estado de alimentación o de ayuno de un sujeto que ingiere dicha composición.

12.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, después de administración de dicha composición a un mamífero, la composición produce resultados terapéuticos a una dosificación que es inferior a la de una forma de dosificación no en forma de nano-partículas de ziprasidona .

13.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene: (a) una Cma? para ziprasidona, cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero después de administración, que es mayor que la Cmax para la misma ziprasidona administrada a la misma dosis usando una formulación no en forma de nano-partículas; (b) un AUC para ziprasidona, cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero después de administración, que es mayor que el AUC para la misma ziprasidona cuando es administrada a la misma dosis usando una formulación no en forma de nano-partículas; (c) una Tmax para ziprasidona, cuando se ensayó .en el plasma de un sujeto mamífero después de administración, que es menor que la Tmax para el mismo ziprasidona cuando es administrada a la misma dosis usando una formulación no en forma de nano-partículas; o (d) una combinación de (a) , (b) y (c) .

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada adicionalmente porque comprende uno o más compuestos activos útiles para la prevención y el tratamiento de esquizofrenia y trastornos psiquiátricos similares.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el uno o más compuestos activos son seleccionados del grupo que consiste de compuestos útiles en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de jaquecas, llagas, fiebre, y combinaciones de los mismos.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dichas partículas contienen un depósito que contiene ziprasidona dicho depósito que está encerrado por una membrana semipermeable que permite al agua ser embebida en dichas partículas, generando así presión que forza a dicha ziprasidona a salir de dichas partículas.

17. -La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho depósito comprende también un agente osmótico.

18.- Un método de preparar una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende poner en contacto partículas que comprenden dicha ziprasidona con al menos un estabilizante de superficie por un período de tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición en forma de nano-partículas que comprende ziprasidona que tenga un tamaño promedio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm de diámetro.

19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el poner en contacto comprende técnicas de trituración, trituración vía húmeda, homogeneización, precipitación, emulsión estándar, o generación de partículas fluidas super críticas.

20.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el tamaño promedio efectivo de partícula de las partículas en forma de nano-partículas es seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm de diámetro.

21.- Un método de prevenir y/o tratar esquizofrenia o un trastorno psiquiátrico similar caracterizado porque comprende administrar una composición de conformidad con la reivindicación 1.

22.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el tamaño promedio efectivo de partícula de las partículas es seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm de diámetro.

23. -Una composición farmacéutica que comprende un primer componente de partículas que comprenden ingrediente activo y al menos un componente subsecuente de partículas que comprenden ingrediente activo, caracterizada porque al menos uno de dichos componentes comprende ziprasidona y al menos uno de dichos componentes comprende adicionalmente un recubrimiento de liberación modificada, un material matriz de liberación modificada, o ambos, de modo que la composición, después de liberación oral a un sujeto, libera el ingrediente activo en una manera bimodal o multimodal.

24.- La composición de conformidd con la reivindicación 23, caracterizada porque cada componente comprende partículas que contienen ziprasidona.

25. -La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la composición comprende un primer componente de partículas que contienen ziprasidona y un componente subsecuente de partículas que contienen ziprasidona.

26. -La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el primer componente comprende un componente de liberación inmediata y el segundo componente comprende un componente de liberación modificada.

27. -La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque las partículas que contienen el ingrediente activo son desgastables .

28. -La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque al menos uno de dichos componentes comprende adicionalmente un recubrimiento de liberación modificada.

29. -La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque al menos uno de dichos componentes comprende adicionalmente un material matriz de liberación modificada.

30. -La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el material matriz de liberación modificada es seleccionado del grupo que consiste de polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos, polímeros naturales, polímeros sintéticos y mezclas de los mismos.

31. -La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la ziprasidona es liberada al medio circundante por erosión.

32. -La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque dicha composición comprende adicionalmente un mejorador.

33. -La composición de conformidad con la reivindicación 30 caracterizada porque comprende desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 g de ziprasidona.

34. -Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un primer componente de partículas que contienen ingrediente activo y al menos un componente subsecuente de partículas que contienen ingrediente activo, en donde al menos uno de dichos componentes comprende ziprasidona y al menos uno de dichos componentes comprenden adicionalmente un recubrimiento de liberación modificada, un material matriz de liberación modificada, o ambos, de modo que la composición, después de liberación oral a un sujeto, libera el ingrediente activo en una manera continua.

35. -La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque cada componente comprende partículas que comprenden ziprasidona.

36. -la composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la composición comprende un primer componente de partículas que contienen ziprasidona y un componente subsecuente de partículas que contienen ziprasidona.

37. -La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el primer componente comprende un componente de liberación inmediata y el segundo componente comprende un componente de liberación modificada.

38. -La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque las partículas que contienen ingrediente activo son desgastables.

39. -La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque al menos uno de dichos componentes comprende adicionalmente un recubrimiento de liberación modificada.

40. -La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque al menos uno de dichos componentes comprende adicionalmente un material matriz de liberación modificada.

41. -La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque dicho material matriz de liberación modificada es seleccionado del grupo que consiste de polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos, polímeros naturales, polímeros sintéticos, y mezclas de los mismos.

42. -La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la ziprasidona es liberada al medio circundante por erosión.

43. -La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque dicha composición comprende adicionalmente un mejorador.

44.- La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 g. de ziprasidona.

45. -Una forma de dosificación caracterizada porque comprende la composición de conformidad con la reivindicación 23.

46. -La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque comprende una combinación de partículas que contienen el ingrediente activo, contenidas en una cápsula de gelatina dura o blanda.

47.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque las partículas que contienen el ingrediente activo están en la forma de mini-tabletas y la cápsula contiene una mezcla de dichas mini-tabletas .

48.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque esta en la forma de tableta.

49.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque las partículas que contienen ziprasidona son proporcionadas en una forma de dosificación que se disuelve rápidamente.

50.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque la tableta es una tableta de fusión rápida.

51.- Una forma de dosificación caracterizada porque comprende la composición de conformidad con la reivindicación 34.

52.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque comprende una combinación de partículas que contienen el ingrediente activo, contenidas en una cápsula de gelatina dura o blanda.

53.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque las partículas que contienen el ingrediente activo están en la forma de mini-tabletas y la cápsula contiene una mezcla de dichas mini-tabletas .

54.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque esta en la forma de tableta.

55.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque las partículas que contienen ziprasidona son proporcionadas en una forma de dosificación que se disuelve rápidamente.

56.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque la tableta es una tableta de fusión rápida.

57. -Un método para prevenir y/o tratar esquizofrenia o trastornos psiquiátricos similares caracterizado porque comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de la composición de conformidad con la reivindicación 23.

58.- Un método para prevenir y/o tratar esquizofrenia o trastornos psiquiátricos similares caracterizado porque comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de la composición de conformidad con la reivindicación 34.

59.- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el recubrimiento de liberación modificada comprende un recubrimiento polimérico dependiente del pH para liberar un impulso del ingrediente activo en dicho paciente después de un tiempo de retardo de aproximadamente seis a aproximadamente doce horas después de administración de dicha composición a dicho paciente.

60.- La composición de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque dicho recubrimiento polimérico comprende copolímeros de metacrilato.

61.- La composición de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque el recubrimiento polimérico comprende una mezcla de copolímeros de metacrilato y metacrilato de amonio en una proporción suficiente para lograr un impulso del ingrediente activo después de un tiempo de retardo de al menos aproximadamente 6 horas.

62.- La composición de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque la proporción de copolímeros de metacrilato a metacrilato de amonio es de aproximadamente 1:1.

63. -La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el recubrimiento de liberación modificada comprende un recubrimiento polimérico dependiente del pH para liberar un impulso del ingrediente activo en dicho paciente después de un tiempo de retardo de aproximadamente 6 a 12 horas después de administración de dicha composición a dicho paciente.

64.- La composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque dicho recubrimiento polimérico comprende copolímeros de metacrilato.

65.- La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque el recubrimiento polimérico comprende una mezcla de copolímeros de metacrilato y metacrilato de amonio en una proporción suficiente para lograr un impulso del ingrediente activo después de un tiempo de retardo de al menos aproximadamente 6 horas .

66.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque la proporción de copolímeros de metacrilato a metacrilato de amonio es de aproximadamente 1:1.

67.- La composición de liberación controlada caracterizada porque comprende una población de partículas en forma de nano-partículas, caracterizada porque comprende: (A) ziprasidona; y (B) un recubrimiento de liberación modificada o, alternativa o adicionalmente, un material matriz de liberación modificada; de modo que la composición después de liberación oral a un sujeto libera la ziprasidona en una manera pulsátil o continua.

68.- La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque dicha composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra bajo condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno.

69.- La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque el perfil farmacocinético de dicha composición no es afectado significativamente por el estado de alimentación o de ayuno de un sujeto que ingiere dicha composición.

70.- La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque la administración de dicha composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de dicha composición a un sujeto en estado de alimentación.

71.- La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque la población comprende partículas de liberación modificada.

72.- La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque la población es una formulación desgastable.

73.- La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque dichas partículas están cada una en la forma de un dispositivo osmótico.

74. -La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque las partículas de liberación modificada comprenden un recubrimiento de liberación modificada.

75.- La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque las partículas de liberación modificada comprenden un material matriz de liberación modificada.

76.- La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque dichas partículas de liberación modificada están combinadas en la formulación que libera dicha ziprasidona por erosión al medio circundante.

77.- La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada adicionalmente porque comprende un mejorador.

78.- La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque la cantidad de ingrediente activo contenida en ella es desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 g.

79.- Una forma de dosificación que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 67.

80.- La composición de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque comprende una combinación de partículas que comprenden el ingrediente activo contenidas en una cápsula de gelatina dura o blanda.

81.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque las partículas que contienen el ingrediente activo están en la forma de mini-tabletas y la cápsula contiene una mezcla de dichas mini-tabletas .

82.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 81 caracterizada porque está en la forma de tableta.

83.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque las partículas que contienen ziprasidona son proporcionadas en una forma de dosificación que se disuelve rápidamente.

84.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque la tableta es una tableta de fusión rápida.

85.- Un método para la prevención y/o el tratamiento de esquizofrenia o de un trastorno psiquiátrico similar caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición de conformidad con la reivindicación 67.

86.- La composición de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque las partículas de liberación modificada comprenden un recubrimiento polimérico dependiente del pH el cual es efectivo al liberar un impulso de liberación del ingrediente activo después de un tiempo de retardo de seis a doce horas.

87.- La composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porque el recubrimiento polimérico comprende copolímeros de metacrilato.

88.- La composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porque el recubrimiento polimérico comprende una mezcla de copolímeros de metacrilato y metacrilato de amonio en una proporción suficiente para lograr una liberación por impulso del ingrediente activo después de un tiempo de retardo.

89.- La composición de conformidad con la reivindicación 88, caracterizada porque la proporción de copolímeros de metacrilato a metacrilato de amonio es de aproximadamente 1:1.

90. -La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque dichas partículas están cada una en la forma de un dispositivo osmótico.

91. -La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es formulada como una forma de dosificación de depósito.