MX2007014363A - Composiciones de liberacion controlada y en forma de nanoparticulas que comprenden una cefalosporina. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un antibiótico en forma de nanopartículas que tengan biodisponibilidad mejorada. Preferiblemente, el antibiótico comprende partículas de cefalosporina en forma de nanopartículas con un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 2000 nm y son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. La invención también concierne a una composición de liberación controlada que comprende una cefalosporina o una cefalosporina en forma de nanopartículas que en operación libera el fármaco en una manera bimodal o por impulsos para el tratamiento de infecciones bacterianas. Las partículas de cefalosporina en forma de nanopartículas pueden ser formuladas como un sistema de liberación de fármaco de liberación controlada por medio del cual las partículas son recubiertas una o más veces con uno o más materiales de recubrimiento de polímero hidrofóbico y/o hidrofílico natural o sintético o dispersas en toda una matriz polimérica hidrofóbica y/o hidrofílica natural o sintética.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACION CONTROLADA Y EN FORMA DE NANOPARTICULAS QUE COMPRENDEN UNA CEFALOSPORINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a composiciones y a métodos para la prevención y tratamiento de infecciones bacterianas. En particular, la presente invención concierne a composiciones que comprende una cefalosporina , por ejemplo cefpodoxima, o un profármaco de ésta, y a métodos para elaborar y usar una composición tal. En una modalidad de la invención, la cefalosporina, o profármaco de la misma, está en forma de nano-partículas. La presente invención concierne también a nuevas formas de dosificación para la liberación controlada de una cefalosporina o profármaco de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los antibióticos son poderosos fármacos destructores de bacterias usados para tratar infecciones bacterianas en humanos y en otros mamíferos. Hay cientos de antibióticos corrientemente en uso, la mayoría están adaptados para tratar una clase específica de infección bacteriana. Los antibióticos beta-lactámicos , los cuales son nombrados por el anillo beta lactámico en su estructura química, incluyen las penicilinas, cefalosporinas y compuestos relacionados. Estos agentes don activos contra muchos organismos Gram positivos, Gram negativos y anaeróbicos. Los antibióticos beta lactámicos ejercen su efecto por interferir con la reticulación estructural de péptido glicanos en paredes celulares bacterianas. Porque muchos de estos fármacos son bien absorbidos después de administración oral, son clínicamente útiles en el restablecimiento de pacientes externos . Los antibióticos cefalosporínicos beta lactámicos son un grupo de derivados semi-sintéticos de cefalosporina C, un agente antimicrobiano de origen fúngico. Están estructural y farmacológicamente relacionados con las penicilinas. La estructura del anillo de la cefalosporina es derivado del ácido 7-amino-cefalosporánico (7-ACA) mientras que las penicilinas son derivadas del ácido 6-aminopenicilámico (6-APA). Ambas estructuras contienen el anillo beta-lactámico básico pero la estructura de la cefalosporina considera más actividad Gram negativa que la penicilina y la amoxicilina. La sustitución de diferentes cadenas laterales sobre el anillo de la cefalosporina considera la variación en el espectro de actividad y duración de acción. La sustitución de diferentes cadenas laterales sobre el anillo de la cefalosporina considera la variación en el espectro de actividad y en la duración de acción . Las cefalosporinas están agrupadas en "generaciones" por sus propiedades anti-microbianas . Las primeras cefalosporinas fueron designadas primera generación, mientras que después, cefalosporinas de espectro más extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Corrientemente, se reconocen tres generaciones de cefalosporinas y se ha propuesto una cuarta. De manera significativa, cada generación más nueva de cefalosporinas tiene mayores propiedades antimicrobianas Gram negativas que la generación precedente. Contrariamente, la generación "más antigua" de cefalosporinas tiene mayor cobertura Gram positiva que las generaciones "más nuevas". Las cefalosporinas son usadas para tratar infecciones en muchas partes diferentes del cuerpo. Ellas son dadas algunas veces con otros antibióticos. Algunas cefalosporinas dadas por inyección son usadas también para prevenir infecciones antes de, durante, y después de cirugía . La Cefpodoxima es un antibiótico cefalosporínico de tercera generación. La proxetil cefpodoxima es un profármaco, el cual es biotransformado en su metabolito activo, cefpodoxima a partir de su administración a un paciente . La proxetil cefpodoxima tiene el nombre químico ( + )- (6R, 7R)- 7- [2- amino- 4- tiazolil)- 2-[ (Z)metoxiimino]acetamido]- 3- metoximetil- 8- oxo- 5-tia- 1- azabiciclo [4.2.0]oct-2-eno-2- carboxilato de (RS)- 1- (isopropoxicarboniloxi) etilo. Su fórmula empírica es C2iH27 50gS2 y tiene un peso molecular de 557.6. La fórmula estructural del proxetil cefpodoxima La proxetil cefpodoxima se encuentra como un polvo blanco a amarillento, y es prácticamente insoluble en agua . La proxetil cefpodoxima puede ser administrad como parte de una forma de dosificación ofrecida bajo los nombre de marca comercial registrada BANA ® (Sankyo Co.

Ltd. de Japón) y VAN IN® y ORELOX® (Pharmacia & Upjhon Co Kalamazoo, MI). La proxetil cefpodoxima es administrada oralmente, ya sea como una tableta o gránulos recubiertos de una película para suspensión oral. Las dosificaciones recomendadas varían dependiendo del tipo de infección; sin embargo, dosificaciones para adulto típicas varían desde 200 a 800 mg diariamente. Las tabletas de proxetil cefpodoxima convencionales son administradas dos veces diariamente . Se ha descrito la proxetil cefpodoxima en, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos. 6,489,470 para "Process for the Preparation of Cefpodoxime Proxetil Diastereoisomers", 6,602,999 para "Amorphos Form of Cefpodoxime Proxetil", y 6,639,068 para "Methods of Preparing Highly Puré Cefpodoxime Proxetil". Estos pacientes se incorporan a la presente como referencia. Las cefalosporinas , y profármacos de las mismas tales como proxetil cefpodoxima, son de alto valor terapéutico para el tratamiento de infecciones bacterianas. Dado que las cefalosporinas, y profármacos de las mismas tales como proxetil cefpodoxima, requiere administración oral dos veces diariamente, conformidad estricta del paciente es un factor crítico en la eficiencia de las cefalosporinas al tratar infecciones bacterianas. Además, dicha administración frecuente requiere a menudo la atención de los trabajadores de la salud y contribuye al alto costo asociado con tratamientos que involucran cefalosporinas . Por consiguiente, existe una necesidad en el arte por composiciones de cefalosporinas que superen éstos y otros problemas asociados con el uso de cefalosporinas para el tratamiento de infecciones bacterianas. B . Antecedentes que Conciernen a Composiciones en Forma de nano-Particuas de Agen-te Activo Composiciones de agente activo en forma de nano-particulas, se describieron primero en la Patente U.S. No. 5,165,684 (la Patente ?684"), son partículas que consisten de un agente de diagnóstico o terapéutico pobremente soluble que tiene adsorbido sobre la superficie del mismo un estabilizador de superficie no reticulado. La patente ?684 no describe composiciones en forma de nano-partículas de cefalosporina . Se describen métodos para elaborar composiciones de agente activo en forma de nano-partículas en, por ejemplo, Patentes U.S. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Methods of Grinding Pharmaceuthical Substances", Patente U.S. No .5 , 718 , 388 , para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances", y Patente U.S. No. 5,510,118 pata "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Se describen también composiciones de agente activo en forma de nano-particulas , por ejemplo, en Patentes U.S. Nos. 5,298,262 para "Use of Ionic Cloud Point Modifier to Prevent Particle Aggregation During Sterilization", 5,302,401 para "Methods to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization" , 5,318,767 para "X-Ray Contrast Composition Useful in Medical Imaging", 5,326 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-Ionic Surfactants" , 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates", 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation", 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to prevent Particle Aggregation and Increase Stability", 5,346,702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize nanoparticulate Aggregation During Sterilization", 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic - Dextran Partióles", 5,352,459, para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization", 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles" , 5, 401, 493 para "Water Insoluble Non-Magnetic anganese Partióles as Magnetic Resonance Enhancement Agents", 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer", 5,447,710 para Methods for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants", 5,451,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging", 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination ith Pharmaceuthical acceptable Clays", 5,470,583 para "Methods of Preparing nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Agregation", 5,472,683 para "Nanoparticles Diagnostic Mixed carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging", 5,500,204 for "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging", 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations", 5,521,218 para "nanoparticulate Iododipamine Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents", 5,525,328, para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxi Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lynphatic System Imaging", 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles", 5,552,160 para "Surface Modified NSAID nanoparticles" , 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids", 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles", 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions", 5,571,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging", 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents", 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesión Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly (ethylene Oxide) Polyners"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays". 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer", 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutic Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R ( - ) Enantiomer of Ibuprofen", 5,7747,001 para "Aerosols Containig Benclomethasone nanoparticle Dispersions"; 5, 834 , 025 para "Reduction of Intravenously Administred Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers", 6,153,225 para "Injectable Formulations of nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Forms of Nanoparticulate Naproxen", 6,221,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing nanoparticle Dispersions", 6,267,989 para "Methods for Prevening Crystal Growth and Partióle Aggregation in Nanoparticle Compositions-, 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions", 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate", 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions having Cationic Surface Stabilizers", 6,431,478 para "Small Scale Mili"; 6,432,381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract", Patente U.S. No. 6582,285 para "Apparatus for Sanitary Wet Milling", y Patente U. S. No. 6,592,903 para "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" , 6,656,504 para "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine" , 6,742,734 para "System and Method for Milling Materials", 6,745,962 para "Small Scale Mili and Method Thereof"; 6,811,767 para "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; 6,908,626 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics", 6,969,529 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; 6,976,647 para "System and ethod for Milling Materials"; y 6,991,191 para "Method of Using a Small Scale Mili" todos los cuales son incorporados específicamente como referencia. Además, Publicación de Patente U.S. No. 20020012675 Al para "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions"; Publicación de Patente U. S. No. 20050276974 para "nanoparticulate Fibrate Formulations" , Publicación de Patente U. S. No. 20050238725 para "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer", Publicación de Patente U. S. No .20050233001 para "Nanoparticulate megestrol formulations"; Publicación de Patente U.S. No. 20050147664 para "Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery", Publicación de Patente U. S. No. 20050063913 para "Novel metaxalone compositions"; Publicación de Patente U.S. No. 20050042177 para "Novel compositions of sildenafil free base", Publicación de Patente U.S. No. 20050031691 para "Gel Stabilized nanoparticulate active agent compositions"; Publicación de Patente U.S. No. 20050019412 para "Novel glipizide compositions"; Publicación de Patente U.S. No. 20050004049 para "Novel griseofulvin compositions"; Publicación de Patente No. 20040258758 para "Nanoparticulate topiramate formulations"; Publicación de Patente U.S. No. 200402588757 para -Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"; Publicación de Patente U.S. No. 20040229038 para "Nanoparticulate meloxicam formulations" ; Publicación de Patente U.S. No. 20040208833 para "Novel fluticasone formulations" ; Publicación de Patente U.S. No. 20040195413 para "Compositions and method for milling materials"; Publicación de Patente U.S. No. 20040156895 para "Solid dosage forms comprising pullulan"; Publicación de Patente U.S. No. 20040156872 para "Novel nimesulide compositions"; Publicación de Patente U.S. No. 20040141925 para "Novel triamcinolone compositions", Publicación de Patente U.S. No. 20040115134 para "Novel nifedipine compositions"; Publicación de Patente U.S. No. 20040105889 para "Low viscosity liquid dosage forms"; Publicación de Patente U.S. No. 20040105778 para "Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"; Publicación de Patente U.S. No. 20040101566 para "Novel benzoil peroxide compositions"; Publicación de Patente U.S. No. 20040057905 para "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"; Publicación de Patente U.S. NO. 20040033267 para "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; Publicación de Patente U.S. No. 20040033202 para "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations" ; Publicación de Patente No. 20040018242 para "Nanoparticulate nystatin formulations"; Publicación de Patente U.S. No. 20040015134 para "Drug delivery systems and methods"; Publicación de Patente U.S. No. 20030232796 para "Nanoparticulate polyconasol formulations & novel polyconasol combinations"; Publicación de Patente U.S. No. 20030215502 para "Fast dissolving dosage forms having reduced friability"; Publicación de Patente U.S. No. 20030185869 para "Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"; Publicación de Patente U.S. No. 20030181411 para "Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"; Publicación de Patente U.S. No. 20030137067 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics" ; Publicación de Patente U.S. No. 20030108616 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vimyl acétate as surface stabilizer"; Publicación de Patente U.S. No. 20030095928 para "Nanoparticulate insulin"; Publicación de Patente U.S. No. 20030087308 para "Method for high through put screening using a small scale mili ormicrofluidics" ; Publicación de Patente U.S. No. 20030023203 para "Drug delivery systems & methods"; Publicación de Patente U.S. No. 20030023203 para "Drug delivery system & methods"; Publicación de Patente U.S. No. 20020179758 para "System and method for mlling materials; y Publicación de Patente U.S. No. 20010053664 para "Apparatus for sanitary wet milling", describen composiciones de agente activo en forma de nanoparticulas y se incorporan específicamente como referencia. Ninguna de estas referencias describe composiciones de una cefalosporina en forma de nanoparticulas . Composiciones de partículas pequeñas amorfas se describen, por ejemplo, en Patente U.S. Nos. 4,783,484 para "particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 para "Method for Making Uniformly Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles ithin and Methods", y 5,776496, para "Ultrasmall Porous Partióles for Enhancing Ultrasound Back Scatter" Porque cefalosporinas , tales como cefpodoxima, son prácticamente insolubles en agua, la biodisponibilidad significativa puede ser problemática. Por consiguiente, existe una necesidad en el arte por formulaciones de cefalosporinas en forma de nanoparticulas que superen estos y otros problemas asociados con el uso de cefalosporina en el tratamiento de infecciones bacterianas. La presente invención satisface esta necesidad .

SUMARIO DE LA INVENCION En lo sucesivo, el término "cefalosporina" se referirá colectivamente a cefalosporina y a profármacos de la misma. Cefalosporinas tales como proxetil cefpodoxima, sufren de pobre biodisponibilidad debido al hecho de que son solamente ligeramente solubles en agua. La presente invención concierne a una composición en forma de nanoparticulas que comprende cefalosporina que tiene biodisponibilidad mejorada, como se describe en la presente. La presente invención también concierne a composiciones para la liberación controlada de una cefalosporina (en lo sucesivo una composición de "cefalosporina de liberación controlada") . En particular, la presente invención concierne a una composición que en operación libera una cefalosporina activa, tal como proxetil cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, en una manera pulsátil o continua. La presente invención concierne adicionalmente a formas de dosificación oral sólidas que contienen una composición de liberación controlada tal. Las composiciones de liberación controlada de la invención eliminarán la necesidad de administrar la cefalosporina, tal como la proxetil cefpodoxima, dos veces al día. La presente invención concierne también a composiciones en forma de nanoparticulas que comprenden cefalosporina (en lo sucesivo, partículas de "cefalosporina en forma de nanoparticulas") . Las composiciones comprenden partículas de cefalosporina en forma de nanoparticulas y al menos un estabilizante de superficie adsorbido sobre la superficie de las nanoparticulas. Las partículas de cefalosporina en forma de nanoparticulas tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2,000 nm.

Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación sólida, aunque puede utilizarse cualquier forma de . dosificación aceptable farmacéuticamente . Otro aspecto de la invención se dirige hacia composiciones farmacéuticas que comprenden una partícula de cefalosporina en forma de nanopartículas y al menos un estabilizante de superficie, un portador aceptable farmacéuticamente, así como también cualquiera de los excipientes deseados. Otra modalidad de la invención se dirige a composiciones de cefalosporina en forma de nanopartículas que comprenden uno o más compuestos adicionales útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas . Esta invención describe adicionalmente un método de elaborar la composición de cefalosporina en forma de nanopartículas de la invención. Un método tal comprende poner en contacto la cefalosporina en forma de nanopartículas con al menos un estabilizante de superficie por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de cefalosporina en forma de nanopartículas estabilizada. La presente invención se dirige también a métodos de tratamiento que e incluye pero no se limita al tratamiento de infecciones bacterianas usando las nuevas composiciones de cefalosporina en forma de nanoparticulas descritas en la presente. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de una cefalosporina en forma de nanoparticulas. Otros métodos de tratamiento que usa las composiciones de cefalosporina en forma de nanoparticulas de la invención son conocidos por los expertos en la materia . La presente invención concierne adicionalmente a una composición de cefalosporina de liberación controlada, la cual en operación produce un perfil plasmático sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación IR dadas secuencialmente . La cefalosporina en la composición de liberación controlada puede estar en forma de nanoparticulas. Regímenes de dosificación frecuente convencionales en los cuales una forma de dosificación de liberación inmediata (IR) es administrada a intervalos periódicos típicamente da origen a un perfil plasmático pulsátil. En este caso, se observa un pico en la concentración de fármaco en plasma después de administración de cada dosis de IR con una depresión (regiones de baja concentración de fármaco) que se desarrolla entre puntos de tiempo de administración consecutiva. Dichos regímenes de dosificación (y sus perfiles plasmáticos pulsátiles resultantes) tienen particulares efectos terapéuticos y farmacológicos asociados con ellos. Por ejemplo el período de abatimiento proporcionado por la caída de la concentración plasmática del ingrediente activo entre picos se piensa que es un factor que contribuye a la reducción o prevención de la tolerancia en pacientes a varios tipos de fármaco. La presente invención concierne adicionalmente a una composición de cefalosporina de liberación controlada la cual en operación produce un perfil plasmático que elimina los "picos" y "depresiones" producidos por la administración de dos o más formas de dosificación de IR dadas secuencialmente si un perfil tal es benéfico. Este tipo de perfil puede ser obtenido usando un mecanismo de liberación controlada que permita la liberación continua.

Composiciones de liberación controlada modificada en forma de multi-partículas similares a las descritas en la presente, se describen y reclaman en las Patentes U.S. Nos. 6,228,398 y 6,730,325 de Devane y colaboradores; ambas de las cuales se incorporan como referencia a la presente. Todas las relevantes en el arte previo en este campo pueden encontrarse también en la presente. Es un objeto adicional de la invención proporcionar composiciones de liberación controlada la cual en operación libere una cefalosporina incluyendo una cefalosporina en forma de nano-particulas en una manera pulsátil o en una manera continua. Oro objeto de la invención es proporcionar una composición de liberación controlada, la cual sustancialmente imite los efectos farmacológicos y terapéuticos producidos por la administración de dos o más formas de dosificación de IR dadas secuencialmente . Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de liberación controlada que sustancialmente reduce o elimina el desarrollo de tolerancia en el paciente a una cefalosporina de la composición. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de liberación controlada en la cual una primera porción del ingrediente activo, es decir cefalosporina, incluyendo cefalosporina en forma de nanoparticulas es liberada inmediatamente después de administración y una segunda porción del ingrediente activo es liberada rápidamente después del periodo de retardo inicial en una manera bimodal.

Otro objeto de la invención es formular la dosificación en la forma de formulaciones desgastables, formulaciones controlada por difusión, o una formulación controlada osmótica. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de liberación controlada capaz de liberar una cefalosporina, en una manera bimodal o multi-modal en la cual una primera porción del ingrediente activo es liberada ya sea inmediatamente o después de un tiempo de retardo para proporcionar un impulso de liberación del fármaco y una o más porciones adicionales de cefalosporina, es liberada, después de un tiempo de latencia respectivo, para proporcionar impulsos adicionales de la liberación del fármaco durante un periodo de hasta veinticuatro horas. Otro objeto de la invención es proporcionar formas de dosificación oral sólidas que comprenden una composición de liberación controlada que comprende una cefalosporina . Otros objetos de la invención incluyen el ajuste de una forma de dosificación una vez al día de un antibiótico tal como cefalosporina la cual en operación, produce un perfil plasmático sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos formas de dosificación de liberación inmediata de la misma dada secuencialmente y a un método para el tratamiento de infección bacteriana basada en la dosificación de una forma de dosificación tal. Los objetos anteriores son realizados por medio de una composición de liberación controlada que tiene un primer componente que comprende una primera población de un antibiótico tal como una cefalosporina . Y un segundo componente o formulación que comprenda una segunda población de cefalosporina . Las partículas que contienen el ingrediente del segundo componente comprenden adicionalmente un constituyente de liberación modificada que comprende un material matriz de liberación o recubrimiento de liberación, o ambos. Después de liberación oral, la composición en operación libera una cefalosporina en una manera pulsátil o continua. La presente invención utiliza la liberación controlada de cefalosporina a partir de una formulación de dosificación oral sólida, para permitir dosificar menos frecuentemente que antes, y preferiblemente administración una vez al día, aumentando la conveniencia y la conformidad del paciente. El mecanismo de liberación controlada utilizaría preferiblemente, pero no se limitaría a, formulaciones desgastables, formulaciones controlada por difusión y formulaciones controladas osmóticas. Una porción de la dosis total puede ser liberada inmediatamente o permitir el principio rápido de los efectos. La invención es útil en el mejoramiento de la conformidad del paciente y, por consiguiente, resultados terapéuticos para todos los tratamientos que requieran una cefalosporina que incluya pero no se limite a, la prevención y el tratamiento de infecciones bacterianas. Este procedimiento puede reemplazar tabletas y soluciones de cefalosporina convencionales, las cuales son administradas dos veces al día como terapia adjunta en el tratamiento de infecciones bacterianas. La presente invención también concierne a una composición de liberación modificada controlada por la liberación controlada de una cefalosporina . En particular, la presente invención concierne a una composición de liberación controlada que en operación libera una cefalosporina, en una manera pulsátil o de orden cero, preferiblemente durante un periodo de tiempo de hasta veinticuatro horas. La presente invención concierne adicionalmente a formas de dosificación oral sólidas que contengan una composición de liberación controlada . Las formulaciones de liberación controlada preferidas son formulaciones desgastables , formulaciones controladas por difusión y formulaciones controladas osmóticas. De conformidad con la invención, una porción de la dosis total puede ser liberada inmediatamente para permitir el principio rápido del efecto, con la porción remanente de la dosis total liberada durante un periodo de tiempo prolongado. La invención es útil en mejorar la conformidad y, por consiguiente, los resultados terapéuticos para todos los tratamientos que requieran una cefalosporina que incluyan pero no se limiten al tratamiento de infecciones bacterianas. Ambas, la descripción general anteriormente expuesta y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas y están previstas para proporcionar explicación adicional de la invención como se reclama. Otros objetos, ventajas, y nuevos aspectos serán fácilmente obvios para los expertos en el arte a partir de la descripción detallada de la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se estableció anteriormente, el término "cefalosporina", como se usa en la presente sección y en las reivindicaciones, se referirá colectivamente a cefalosporinas y a profármacos de las mismas.

I . Composiciones de Cefalosporina en Forma de Nanoparticulas La presente invención está dirigida a composiciones en forma de nano-particulas que comprenden un antibiótico tal como cefpodoxima. Las composiciones comprenden la cefalosporina y preferiblemente al menos un estabilizante de superficie adsorbido sobre o asociado con la superficie del fármaco. Las partículas de cefalosporina tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm. Como se expone en la Patente ? 684, y como se ejemplificó en los ejemplos siguientes, no cada combinación de estabilizante de superficie y agente activo dará como resultado una composición en forma de nano-partículas estable. Ventajas de la cefalosporina en forma de nano-partículas, preferiblemente cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a: (1) tamaño de tableta más pequeña u otra forma de dosificación sólida; (2) dosis más pequeñas del fármaco requerido para obtener el mismo efecto farmacéutico en comparación con formas microcristalinas convencionales de una cefalosporina; ( 3 ) biodisponibilidad creciente en comparación con formas microcristalinas convencionales de cefalosporina ; y (4) una velocidad creciente de disolución para las composiciones de cefalosporina en comparación con formas microcristalinas convencionales de la misma cefalosporina . Además, las composiciones de cefalosporina pueden ser usadas conjuntamente con otros agentes activos útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. La presente invención también incluye cefalosporina en forma de nano-particulas, preferiblemente cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, composiciones junto con uno o más portadores, adyuvantes, o vehículos no tóxicos, aceptables fisiológicamente mencionados colectivamente como portadores. Las composiciones pueden ser formuladas para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) , administración oral en forma sólida líquida o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos, o gotas), bucal, intracisternal , intraperitoneal , o tópica, y los similares . Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación sólida, aunque puede utilizarse cualquier forma de dosificación aceptable farmacéuticamente. Formas de dosificación sólida ejemplares incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, caquitos, lozanges, polvos, pildoras o gránulos, y la forma de dosificación sólida puede ser por ejemplo, una primera forma de dosificación por fusión, una forma de dosificación de liberación prolongada, forma de dosificación liofilizada, forma de dosificación de liberación retardada, forma de dosificación de liberación prolongada, forma de dosificación de liberación pulsátil, forma de dosificación de liberación controlada y de liberación inmediata mezcladas, o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación de tableta de dosis sólida . A. Definiciones La presente invención se describe en la presente usando varias definiciones, como se exponen posteriormente y en el transcurso de la solicitud. Como se usa en la presente, "aproximadamente" será comprendido por expertos en el arte y variará en alguna medida en el contexto en el cual es usado. Si hay uso del término que no sea claro para expertos en el arte dado el contexto en el cual es usado, "aproximadamente" significará más o menos 10 % del término particular. Como se usa en la presente con referencia a partículas de cefalosporina, "estable" significa que las partículas de cefalosporina no floculan o aglutinan apreciablemente debido a las fuerzas de atracción inter-particulas o de otra manera espontáneamente incrementan el tamaño de partícula. El término "tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm" como se usa en la presente, significa que al menos 50 % de las partículas de cefalosporina tienen un tamaño, en peso u otra medida adecuada (es decir, volumen, número, etc. ) , de al menos 2000 nm, cuando se mide por ejemplo, por fraccionamiento de flujo en el campo de sedimentación, por espectroscopia de correlación de fotones, por difusión de la luz, por centrifugación de disco, y por otras técnicas conocidas por los expertos en el arte. El término cefalosporina "convencional" o "no en forma de nano-partículas" significa cefalosporina que es estabilizada o la cual tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de más de aproximadamente 2000 nm. Agentes activos en forma de nano-partículas como se define en la presente tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de más de 2000 nm. Como se usa en la presente, la frase "cantidad efectiva terapéuticamente" significará la dosificación del fármaco que proporcione la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco es administrado en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Se enfatizó que una cantidad efectiva terapéuticamente de un fármaco que es administrado a un sujeto particular en un ejemplo particular no será siempre efectiva al tratar las condiciones/enfermedades descritas en la presente, aunque dicha dosificación sea juzgada por los expertos en el arte como una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "partículas" como se usa en la presente se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de partículas, comprimidos, perlas o gránulos discretos independientemente de su tamaño, forma o morfología. El término "multi-partículas" como se usa en la presente significa una pluralidad de partículas, comprimidos, perlas, gránulos discretos, o aglutinados o mezclas de los mismos independientemente de su tamaño, forma o morfología. B . Características Preferidas de las Composiciones de Cefalosporina en Forma de Nano-particulas de la invención 1. Biodisponibilidad Creciente La cefalosporina en forma de nano-partículas , tal como al cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, formulaciones de la invención son propuestas para exhibir biodisponibilidad creciente, y requerir dosis más pequeñas en comparación con formulaciones de cefalosporina del arte previo. 2. Perfiles de Pk Mejorados La invención también proporciona preferiblemente composiciones que comprenden una cefalosporina en forma de nano-particulas , tal como cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, que tenga un perfil farmacocinético deseable cuando es administrada a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden una cefalosporina preferiblemente incluye, pero no se limita a: (1) una Cmax para la cefalosporina, cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero después de administración, que es preferiblemente mayor que la Cmax para una formulación no en forma de nano-partículas de la misma cefalosporina administrada a la misma dosificación; y/o (2) un AUC para una cefalosporina, cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero después de administración que es preferiblemente mayor que la AUC para la misma cefalosporina administrada a la misma dosificación para una composición no en forma de nano-particulas; y/o (3) una Tmax para una cefalosporina, cuando se ensayó en el plasma de un sujeto mamífero después de administración, que es preferiblemente inferior que la Tmax para la misma cefalosporina administrada a la misma dosificación para una composición no en forma de nano-particulas . El perfil farmacocinético deseable, como se usa en la presente, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de cefalosporina . En una modalidad, una composición que comprende una cefalosporina en forma de nano-particulas exhibe, en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación no en forma de nano-particulas de la misma cefalosporina administrada a la misma dosificación, una Tmax no mayor que aproximadamente 90 %, no mayor que 80 %, no mayor que 70 %, no mayor que 60 %, no mayor que 50 %, no mayor que 30 %, no mayor que 25 %, no mayor que 20 %, no mayor que 15 %, no mayor que 10 %, o no mayor que 5 % de la Tmax exhibida por la formulación de cefalosporina no en forma de nano-particulas. En aún otra modalidad, la composición que comprende una cefalosporina en forma de nano-particulas exhibe en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación de la misma cefalosporina no en forma de nano-particulas, administrada a la misma dosificación, un AUC que es al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 100 %, al menos aproximadamente 125 %, al menos aproximadamente 150 %, al menos aproximadamente 175 %, al menos aproximadamente 200 %, al menos aproximadamente 225 %, al menos aproximadamente 250 %, al menos aproximadamente 275 %, al menos aproximadamente 300 %, al menos aproximadamente 350 %, al menos aproximadamente 400 %, al menos aproximadamente 450 %, al menos aproximadamente 500 %, al menos aproximadamente 550 %, al menos aproximadamente 600 %, al menos aproximadamente 650 %, al menos aproximadamente 700 %, al menos aproximadamente 750 %, al menos aproximadamente 800 %, al menos aproximadamente 850 %, al menos aproximadamente 900 %, al menos aproximadamente 950 %al menos aproximadamente 1000 %, al menos aproximadamente 1050 %, al menos aproximadamente 1100 %, al menos aproximadamente 1150 %, o al menos aproximadamente 1200 % mayor que la AUC exhibida para la formulación de cefalosporina no en forma de nano-particulas . 3. Los Perfiles farmacocinéticos de las Composiciones de Cefalosporina de la Invención no son Afectados por el Estado de Alimentación o de Ayuno del Sujeto que Ingiere las Composiciones La invención abarca composiciones de cefalosporina en donde el perfil farmacocinético de la cefalosporina no es afectado sustancialmente por el estado de ayuno o de alimentación de un sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no hay diferencia sustancial en la cantidad de fármaco absorbida o en la velocidad de absorción del fármaco cuando las composiciones de cefalosporina en forma de nano-particulas son administradas en el estado alimentado versus en ayunas. Para formulaciones de cefalosporina convencionales, la absorción de la cefalosporina puede ser incrementada cuando se administra con alimentos. Es indeseable esta diferencia en absorción observada con formulaciones de cefalosporina convencionales. Las formulaciones de cefalosporina de la invención superan este problema, cuando las formulaciones de cefalosporina reducen o preferiblemente elimina sustancialmente de manera significativa diferentes niveles de absorción cuando se administran bajo condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno. Los beneficios de una forma de dosificación que eliminan sustancialmente el efecto del alimento incluyen un incremento en la conveniencia del sujeto, incrementando asi la conformidad el sujeto, cuando el sujeto no necesita asegurar que ha tomado una dosis ya sea con o sin alimentos. Esto es significativo, cuando sujetos con pobre conformidad observan un incremento en la condición médica para la cual ha sido prescrito el fármaco, es decir, infecciones prolongadas o resistencia bacteriana al fármaco para sujetos con pobre conformidad con una cefalosporina. 4. Bioequivalencia de Composiciones de Cefalosporina de la Invención Cuando se Administran en el Estado Alimentado Versus en Ayunas La invención abarca también proporcionar una composición de cefalosporina en forma de nano-particulas en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en estado alimentado . La diferencia en absorción de la composición de cefalosporina de la invención, cuando se administra en estado alimentado versus estado de ayuno, preferiblemente es menor de aproximadamente 60 %, menos de aproximadamente 55 %, menos de aproximadamente 50 %, menos de aproximadamente 45 %, menos de aproximadamente 40 %, menos de aproximadamente 35 %, menos de aproximadamente 30 %, menos de aproximadamente 25 %, menos de aproximadamente 20 %, menos de aproximadamente 15 %, menos de aproximadamente 10 %, menos de aproximadamente 5 %, menos de aproximadamente 3 %. En una modalidad de la invención, la invención abarca composiciones que comprenden una cefalosporina en forma de nano-particulas , en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en estado alimentado, en particular como se definió por las guias de Cmax y AUC dadas por la U.S. Food and Drug Administration y la correspondiente European Regulatory Agency (EMEA) . Bajo las directrices de la U.S. F.D.A., dos productos o métodos son bioequivalentes si el 90 % de Intervalo de Confianza (C.I.) para AUC y Cmax están entre 0.80 a 1.25 (las mediciones de Tmax no son relevantes para la bioequivalencia para propósitos reguladores) . Para mostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración conforme a las guias de EMEA de Europa, el 90 % de CI para AUC deben de estar entre 0.80 y 1.25 y el 90 % de CI para Cmax debe de estar entre 0.70 y 1.43. 5. Perfiles de Disolución de las Composiciones de Cefalosporina de la Invención La cefalosporina en forma de nano-particulas, tal como cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, composiciones de la invención son propuestas por tener perfiles de disolución inesperadamente dramáticos. La disolución rápida de un agente activo administrado es preferible, cuando la disolución más rápida generalmente conduce al comienzo más rápido de la acción y a mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad de la cefalosporina, seria útil incrementar la disolución del fármaco de modo que pueda alcanzar un nivel próximo a 100 %. Las composiciones de cefalosporina de la invención preferiblemente tienen un perfil de disolución en el cual en aproximadamente 5 minutos al menos aproximadamente 20 % de la composición es disuelta. En otras modalidades de la invención, al menos aproximadamente 30 % o al menos aproximadamente 40 % de la composición de cefalosporina es disuelta en aproximadamente 5 minutos. En aún otras modalidades de la invención, preferiblemente al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 % de la composición de cefalosporina es disuelta en aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra modalidad de la invención, preferiblemente al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 100 % de la composición de cefalosporina es disuelta en aproximadamente 20 minutos.

La disolución es preferiblemente medida en un medio en el cual es discriminante. Un medio de disolución tal producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tengan perfiles de disolución muy diferentes en jugos gástricos, es decir el medio de disolución es predictivo de la disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución ejemplar es un medio acuoso que contenga el tensoactivo lauril sulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta puede ser llevada a cabo por espectrofotometria . El método de la cuchilla giratoria (European Pharmacopoeia) puede ser usado para medir la disolución. 6. Perfiles de Redispersabilidad de las Composiciones de Cefalosporina de la Invención Un aspecto adicional de la cefalosporina, tal como cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, composiciones de la invención, es que la composición se re-dispersa de modo que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de cefalosporina re-dispersas es de menos de aproximadamente 2 micrones. Esto es significativo, si después de administración las composiciones de cefalosporina de la invención no se re- dispersan a un tamaño de partícula sustancialmente en forma de nano-partículas, después de que la forma de dosificación pueda haber perdido los beneficios logrados por la formulación de la cefalosporina en un tamaño de partícula en forma de nano-partículas. Esto es porque las composiciones de agente activo en forma de nano-partículas se benefician del tamaño pequeño de las partículas del agente activo, si el agente activo no se re-dispersa en tamaños de partículas pequeños a partir de la administración, entonces se forman partículas de agente activo aglutinadas o "agrupadas", debido a la energía libre superficial extremadamente alta del sistema de nano-partículas y la fuerza de activación termodinámica para lograr una reducción total en la energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosificación puede caer debajo de la observada con la forma de dispersión líquida del agente activo en forma de nano-partículas. Además, las composiciones de cefalosporina en forma de nanopartículas de la invención exhibe re-dispersión dramática de las partículas de cefalosporina en forma de nano-partículas a partir de la administración a un mamífero, tal como un humano o un animal, como se demostró por reconstitución/re-dispersión en un medio acuoso biorelevante de modo que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de cefalosporina re-dispersas es de menos que aproximadamente 2 micrones. Dicho medio acuoso biorelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhiba la fuerza iónica y el pH deseados, los cuales forman la base para la biorelevancia del medio. El pH y la fuerza iónica deseados son aquellos que son representativos de condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dicho medio acuoso biorelevante puede ser, por ejemplo soluciones acuosas electrolíticas o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de las mismas, las cuales exhiban el pH y la fuerza iónica deseados. Dicha re-dispersión en un medio biorelevante es predictiva de la eficiencia in vivo de la forma de dosificación de cefalosporina . El pH biorelevante es bien conocido en el arte. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía desde ligeramente menos de 2 (pero típicamente mayor de 1) hasta 4 o 5. En el intestino delgado el pH puede variar desde 4 a 6, y en el colon puede variar desde 6 a 8. La fuerza iónica biorelevante es también bien conocida en el arte. El fluido gástrico en estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.1 M mientras que el fluido intestinal en estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.14. Ver por ejemplo, Lindahl y colaboradores, "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res. , 14 (4) : 497-502 (1997) . Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es más critica que el contenido químico específico. Por consiguiente, los valores de pH y de la fuerza iónica apropiados pueden ser obtenidos a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares ácido-base individuales o conjugados múltiples (es decir ácidos débiles y las sales correspondientes de ese ácido) , electrólitos monopróticos y polipróticos, etc. Soluciones electrolíticas representativas pueden ser, pero no limitarse a, soluciones de HC1, que varían en concentración desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 N, y soluciones de NaCl que varían en concentración desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 , y mezclas de las mismas. Por ejemplo, soluciones electrolíticas pueden ser, pero no se limitan a, HC1 aproximadamente 0.1 N o menos, HC1 aproximadamente 0.01 N o menos, HC1 aproximadamente 0.001 N o menos, NaCl aproximadamente 0.1 M o menos, NaCl aproximadamente 0.01 M o menos, NaCl aproximadamente 0.001 M, y mezclas de las mismas. De estas soluciones electrolíticas, HC1 0.01 y/o NaCl 0.1 M, son más representativas de condiciones fisiológicas humanas en condiciones de ayuno, debido a las condiciones de pH y de fuerza iónica del tracto gasto-intestinal proximal. Concentraciones de electrólito de HC1 0.001 N, HCl 0.01 N, y HCl 0.1 N corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1, respectivamente. Por consiguiente, una solución de HCl 0.01 N simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCl 0.1 M proporciona una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontrada en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque concentraciones superiores a 0.1 M pueden ser empleadas para simular las condiciones de alimentación en el tracto GI humano. Soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases o combinaciones de las mismas, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen pero no se limitan a sales de fosfato/ácido fosfórico + sales cloruro de sodio, potasio y calcio, sales de acetato/ácido acético + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, sales bicarbonato/ácido carbónico + sales cloruro de sodio, potasio y calcio, y sales citrato/ácido cítrico + sales cloruro de sodio, potasio y calcio. En otras modalidades de la invención, las partículas de cefalosporina re-dispersas de la invención (re-dispersas en un medio acuoso, bio-relevante, o cualquier medio adecuado) tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 650 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 550 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 450 nm menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 350 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm de diámetro, medidos por el método de difusión óptica, microscopía, u otros métodos apropiados. Dichos métodos adecuados para medir el tamaño de partícula promedio efectivo son conocidos por los expertos en el arte. La re-dispersabilidad puede ser probada usando cualquier medio conocido en el arte. Ver por ejemplo, la sección de Ejemplos de la Patente U.S. No. 6,375,986 para "Solid Doses Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" . 7. Composiciones de Cefalosporina Usadas Conjuntamente con Otros Agentes Activos La cefalosporina, tal como cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, composiciones de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas, o las composiciones de cefalosporina pueden ser administradas conuntamente con un compuesto tal. Ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, otros antibióticos tales como otras cefalosporinas, macrólidos, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas y compuestos relacionados, y tetraciclinas . C . Composiciones de Cefalosporina en Forma de Nano-particulas La invención proporciona composiciones que comprenden una cefalosporina, tal como cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, partículas y al menos un estabilizante de superficie. Los estabilizantes de superficie preferiblemente son adsorbidos sobre, o asociados con, la superficie de las partículas de cefalosporina . Los estabilizantes de superficie especialmente útiles en la presente preferiblemente se adhieren físicamente sobre, o se asocian con, la superficie de las partículas de cefalosporina en forma de nano-partículas, pero no reaccionan químicamente con las partículas de cefalosporina o consigo mismas. Moléculas adsorbidas individualmente del estabilizante de superficie están esencialmente libres de reticulaciones intermoleculares . La presente invención también incluye composiciones de cefalosporina junto con uno o más portadores, adyuvantes, o vehículos no tóxicos, aceptables fisiológicamente, colectivamente mencionados como portadores. La composición puede ser formulada para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutáneamente) . Administración oral en forma sólida, líquida o en aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas) , bucal, intracisternal, intraperitoneal , o tópica, y las similares. 1. Cefalosporina Las partículas de cefalosporina presentes en las composiciones de la invención pueden estar presentes en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa, o mezclas de las mism s . Las cefalosporinas abarcadas por la invención contienen la estructura anular de la cefalosporina básica, pero los compuestos pueden variar por la sustitución de diferentes cadenas laterales sobre el anillo cefalosporínico . Como cefalosporina ejemplar abarcada por la invención está la cefpodoxima. La proxetil cefpodoxima es un profármaco que es bio-transformado en su metabolito activo, la cefpodoxima, a partir de la administración a un paciente. La proxetil cefpodoxima tiene el nombre químico de (+)- (6R,7R)- 7- [2- (2- amino- 4- tiazolil)-2- { ( Z ) metoxiimino}acetamido]- 3- metoximetil- 8- oxo- 5-tia- 1- azabiciclo [ .2.0]oct- 3- en- 2- carboxilato de (RS)- 1- (isopropoxicarboniloxi) -etilo. Su fórmula empírica es C21H27N509S2 , y tiene un peso molecular de 557.6. La fórmula estructural de la proxetil cefpodoxima 2.Estabilizantes de Superficie Pueden usarse en la invención combinaciones de más de un estabilizante de superficie. Estabilizantes de superficie útiles que pueden ser empleados en la invención incluyen, pero no se limitan a excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligomeros de bajo peso molecular, productos naturales, y tensoactivos . Los estabilizantes de superficie incluyen tensoactivos o compuestos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos, iónicos, y anfóteros. Ejemplos representativos de estabilizantes de superficie incluyen hidroxipropil metilcelulosa (ahora conocida como hipromelosa) , hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos) , dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearilico, cera de cetomacrogol emulsificante, ésteres de sorbitan, éteres de polioxietilen alquilo (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000) , derivados de aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan (por ejemplo, los Tween® comercialmente disponibles tales como por ejemplo Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals) ) ; polietilen glicoles (por ejemplo, Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina , alcohol polivinilico (PVA), polímero de 4- 1, 1, 3, 3- tetrametilbut il ) - fenol con óxido de etileno y formaldehido (también conocido como Tyloxapol, Suprione, y Tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronic F68® y F108®, los cuales son copolimeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno) ; poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, el cual es un copolimero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Pasippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, el cual es un sulfonato poliéter de alquil arilo (Rohm & Haas) ; Crodestas F-110®, el cual es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli- (glicidol) , también conocido como Olin-IOG® o Tensoactivo 10-G® (Olin Chemical, Stanford, CT) ; Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, el cual es C18H37CH2 (CON) (CH3) -CH2 (CHOH) 4 (CH2OH) 2 (Eastman Kodak Co.); decanoil- N-metilglucamida; n-decil- -D-glucopiranosida; p-decil- ß-D-maltopiranosida ; n-dodecil ß-D-glucopiranosida, n-decil ß-D- maltosida; heptanoil-N- metilglucamida; n-heptil-ß—glucopiranosida ; n-heptil ß- D- tioglucosida; n- hexil ß-D-glucopiranosida; nonanoil- N- metilglucamida; n-nonil ß- D-glucopiranosida, octanoil- N- metilglucamida; n- octil-ß- D- glucopiranosida; octil ß- D- tioglucopiranosida ; fosfolipidos de PEG, colesterol-PEG, derivados de colesterol-PEG, vitamina A-PEG, vitamina E-PEG, lisozima, copolimeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo y los similares. Ejemplos de estabilizantes de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolimeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no poliméricos, tales como estabilizantes anfóteros, poli-n-metil piridinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolipidos catiónicos, quitosanos, polilisina, polivinil imidazol, polipreno, metacrilato de polimetilo, bromuro de trimetilamonio ( P MTMABr ) , bromuro de hexildiexiltrimetil amonio (HDMAB) , y metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, sulfato de dimetilo. Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen, pero no limitándose a, lipidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, y compuestos de amonio cuaternario, tal como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di (2-cloroetil) etilamonio, bromuro o cloruro de coco trimetil amonio, cloruro o bromuro de coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de Ci2-i5-dimetil-hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio; metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencilo, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C12-18) dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (Ci4-i8) dimetil-bencil amonio, cloruro de N- tetradecildimetilbencil amonio monohidratado, cloruro dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y (C12-14) -dimetil-l-naftilmetil amonio, haluro de trimetil amonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dimetil amonio etoxiladas, cloruro de lauril trimetil amonio, sales de alquilamidoalquildialquilamonio etoxiladas y/o una sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquil bencen dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, cloruro de N- tetradecildimetilbencil amonio monohidratado, cloruro de N-alquil (C12-14) dimetil-1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecilmetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C12, C15, Ci7-trimetil amonio, cloruro de dodecil bencil trietil amonio, cloruro de poli-dialquildimetil amonio (DADMAC) , cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetil amonio, bromuro de dodeciltrietil amonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro de metil trioctil amonio (ALIQUAT 336™) , POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutil amonio, bromuro de bencil trimetil amonio, ésteres de colina (tales como ésteres de ácidos grasos de colina) , cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de estearil amonio y cloruro de di-estearil diamonio) , bromuro o cloruro de de cetil piridinio, sales haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company) , sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N, N-dialquilaminoalquilo, y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolinio, y óxidos de amina; sales de imina azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialildimetilamonio] y poli-[cloruro de N- metil vinil piridinio]; y guar catiónica. Dichos estabilizantes de superficie catiónicos y otros estabilizantes de superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactant: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991) ; y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990) .

Estabilizantes de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxil amonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula R!R2R3R4 < + ) . Para compuestos de la fórmula NR1R2R3R < + ) : (i) ninguno de R1-R4 son CH3; (ii) uno de R1-R4 es CH3; (iii) tres de R1-R4 son CH3; (iv) todos de R1-R4 son CH3; (v) dos de R1-R4 son CH3; uno de R1-R4 es C6H5CH2; y uno de R1-R4 es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena alquilo de diez y nueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es el grupo C6H5(CH2)n, donde n>l; (viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un heteroátomo; (ix) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R3.-R4 es un anillo fenilo; o (xii) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralalilmetamina (Quaternium-15), cloruro de diestearil diamonio (Quaternium-5 ) , cloruro de dodecil etilbencil amonio (Quaternium-1 ) , Quaternium-22 , Quaternium-18 hectorita, clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo, clorhidrato de cisteína, fosfato del éter dietanolamonio POE(IO) oleílico, fosfato del éter dietanolamonio POE ( 3 ) oleílico, cloruro de sebo alconio, dimetil dioctadecilamonio bentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denaltonio, cloruro de miristalconio, cloruro de lauritrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, poliquaternium-1 , clorhidrato de procaina, cocobetaina, estearalconio bentonita, estearalconio bentonita, difluorhidrato de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de sebo-trimonio, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio. Los estabilizantes de superficie están comercialmente disponibles comercialmente y/o que pueden ser preparados por técnicas conocidas en el arte. La mayoría de estos estabilizantes de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen con detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Associaction y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000) , específicamente incorporado como referencia. 3. Otros Excipientes Farmacéuticos La composición de la presente invención puede también comprender también uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes , conservadores, reguladores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes. Dichos excipientes son conocidos en el arte. Ejemplos de agentes de relleno son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y varios almidones; ejemplos de agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinil pirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina silificada (ProSolv SMCC™) . Los lubricantes adecuados incluyen agentes que actúan sobre la fluencia del polvo a ser comprimido, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame, y acsulfame. Ejemplos de agentes saborizantes son Magnaseet® (marca comercial de MAPCO) , sabor para goma de masticar, y sabores frutales, y los similares. Ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico tal como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tal como cloruro de benzalconio.

Diluyentes adecuados incluyen rellenos inertes aceptables farmacéuticamente, tal como celulosa microcristalina , lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriormente mencionados. Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa . Desintegrantes adecuados incluyen polivinil pirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz, y almidones modificados, croscaramelosa sódica, povidona reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de los mismos. Ejemplos de agentes efervescentes son parejas efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Acidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, tartárico, mélico, fumárico, adípico, succinico y algínico y anhídridos y sales de ácidos. Carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina sódica, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, solo el componente bicarbonato de sodio de la pareja efervescente puede estar presente. 4. Tamaño de Partícula de Cefalosporina en forma de Nano-particulas Las composiciones de la invención comprenden cefalosporina en forma de nano-particulas, tal como cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, partículas que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm (es decir 2 micrones), menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos e aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm de diámetro, medidos por métodos de dispersión de la luz, microscopía u otros métodos apropiados . Por "un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm de diámetro" significa que al menos 50 % de las partículas de cefalosporina tienen un tamaño de partícula de menos que el promedio efectivo, en peso (o por medio de otra medición adecuada, tal como por volumen, número, etc. ) , es decir menos de aproximadamente 2000 nm , 1900 nm, 1800 nm, etc, cuando se midieron por medio de las técnicas indicadas anteriormente. En otras modalidades de la invención, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 %, o al menos aproximadamente 90 % de las partículas de cefalosporina tienen un tamaño de partícula inferior al promedio efectivo, es decir, menos de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc.

En la presente invención, el valor para D50 de una composición de cefalosporina en forma de nano-partículas es el tamaño de partícula inferior al cual el 50 % de las partículas de cefalosporina caen, en peso (o por otra técnica de medición adecuada, tal como en volumen, número, etc.)- De manera similar D90 es el tamaño de partícula inferior al cual 90 % de las partículas de cefalosporina caen, en peso (o por otra técnica de medición adecuada, tal como en volumen, número, etc.). 5. Concentración de Cefalosporina y de Estabilizantes de Superficie Las cantidades relativas de cefalosporina, tal como cefpodoxima o una sal o derivado de ésta, y de uno o más estabilizantes de superficie pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, de la cefalosporina particular seleccionada, del equilibrio hidrofílico-lipofilico (HLB, "Hydrophilic-Lipophilic Balance") , punto de fusión, y la tensión superficial de soluciones acuosas del estabilizante, etc. La concentración de la cefalosporina puede variar desde aproximadamente 99.5 % a aproximadamente 0.001 %, desde aproximadamente 95 % a aproximadamente 0.1 %, o desde aproximadamente 90 % a aproximadamente 0.5 %, en peso, basado en el peso combinado total de cefalosporina y de al menos un estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes. La concentración del al menos un estabilizante de superficie puede variar desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 99.99 %, desde aproximadamente 5.0 % a aproximadamente 99.9 %, o desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 99.5 %, en peso, basado en el peso seco combinado total de la cefalosporina y del al menos un estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes . 6. Formulaciones Ejemplares para Tabletas de Protexil Cefpodoxima en Forma de Nano-particulas A continuación se dan varias formulaciones para tabletas de proxetil cefpodoxima ejemplares. Estos ejemmplos no están previstos para limitar las reivindicaicones en aspecto alguno, sino que preferentemente proporcionan formulaciones ejemplares para tabletas de proxetil cefpodoxima las cuales pueden ser utilizadas en los métodos de la invención. Dichas tabletas ejemplares pueden también comprender un agente para recubrimiento.

Tabla 1: Formulación # 1 Ejemplar para Tabletas de Proxetil Cefpodoxima en Forma de nano-particulas Componente g/Kg Proxetil Cefpodoxima Aproximadamente 50 a aproximadamente 500 Hipromelosa, USP Aproximadamente 10 a aproximadamente 70 Docusato sódico, USP Aproximadamente 1 a aproximadamente 10 Sacarosa, NF Aproximadamente 100 a aproximadamente 500 Lauril sulfato de sodio, NF Aproximadamente 1 a aproximadamente 40 Lactosa monohidratada, NF Aproximadamente 50 a aproximadamente 400 Celulosa microcristalina Aproximadamente 50 a silicificada aproximadamente 300 Crospovidona, NF Aproximadamente 20 a aproximadamente 300 Estearato de magnesio, NF Aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 Tabla 2: Formulación # 1 Ejemplar para Tabletas de Proxetil Cefpodoxima en Forma de nano-particulas Componente g/Kg Proxetil Cefpodoxima Aproximadamente 100 a aproximadamente 300 Hipromelosa, USP Aproximadamente 30 a aproximadamente 50 Docusato sódico, USP Aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 Sacarosa, NF Aproximadamente 100 a aproximadamente 300 Lauril sulfato de sodio, NF Aproximadamente 1 a aproximadamente 30 Lactosa monohidratada, NF Aproximadamente 100 a aproximadamente 300 Celulosa microcristalina Aproximadamente 50 a silicificada aproximadamente 200 Crospovidona, NF Aproximadamente 50 a aproximadamente 200 Estearato de magnesio, NF Aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 Tabla 3: Formulación # 3 Ejemplar para Tabletas de Proxetil Cefpodoxima en Forma de nano-particulas Componente g/Kg Proxetil Cefpodoxima Aproximadamente 200 a aproximadamente 225 Hipromelosa, USP Aproximadamente 42 a aproximadamente 46 Docusato sódico, USP Aproximadamente 2 a aproximadamente 6 Sacarosa, NF Aproximadamente 200 a aproximadamente 225 Lauril sulfato de sodio, NF Aproximadamente 12 a aproximadamente 18 Lactosa monohidratada, NF Aproximadamente 200 a aproximadamente 205 Celulosa microcristalina Aproximadamente 130 a silicificada aproximadamente 135 Crospovidona, NF Aproximadamente 112 a aproximadamente 118 Estearato de magnesio, NF Aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 Tabla 4: Formulación # 4 Ejemplar para Tabletas de Proxetil Cefpodoxima en Forma de nano-particulas Componente g/Kg Proxetil Cefpodoxima Aproximadamente 119 a aproximadamente 224 Hipromelosa, USP Aproximadamente 42 a aproximadamente 46 Docusato sódico, USP Aproximadamente 2 a aproximadamente 6 Sacarosa, NF Aproximadamente 119 a aproximadamente 224 Lauril sulfato de sodio, NF Aproximadamente 12 a aproximadamente 18 Lactosa monohidratada, NF Aproximadamente 119 a aproximadamente 224 Celulosa microcristalina Aproximadamente 129 a silicificada aproximadamente 134 Crospovidona, NF Aproximadamente 112 a aproximadamente 118 Estearato de magnesio, NF Aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 D . Métodos de Elaborar Composiciones de Cefalosporina en Forma de Nano-particulas Las composiciones de cefalosporina, tal como cefpodoxima o una sal o derivado de la misma en forma de nano-particulas pueden ser elaboradas usando, por ejemplo, molienda, homogeneización, precipitación, congelamiento o técnicas de fluido supercritico o técnicas emulsión patrón. Métodos ejemplares de elaborar composiciones en forma de nano-particulas se adscriben en la patente ?684. Métodos de elaborar composiciones en forma de nano-particulas se describen también en la Patente U.S. No. 5,518,187 para "Methods of Grinding Pharmaceutical Substances" ; Patente U.S. No. 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente U.S. No. 5,862,999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente U.S. No. 5,665,331 para "Co-Micro-precipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente U.S. No. 5,662,883 para "Co-Micro-precipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers; Patente U.S. No. 5,560,932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente U.S. No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing nanoparticles"; Patente U.S. No. 5,534,270 para "Methods of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; Patente U.S. No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y Patente U.S. No. 5,470,583 para "Methods of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", todas las cuales se incorporan específicamente como referencia. Las composiciones o dispersiones de cefalosporina en forma de nano-partículas pueden ser utilizadas en formulaciones para dosificación sólidas o líquidas, tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones por fusión rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones para liberación inmediata y liberación controlada mezcladas, etc. 1.Molienda para Obtener Dispersiones de Cefalosporina en Forma de Nano-partículas La molienda de una cefalosporina para obtener una dispersión de de nanopartículas comprende dispersar las partículas de cefalosporina en un medio de dispersión liquido en el cual el cefalosporina es pobremente soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en presencia de medio de trituración para reducir el tamaño de partícula de la cefalosporina al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilen glicol (PEG), hexano, o glicol. Un medio de dispersión preferido es agua. Las partículas de cefalosporina pueden ser reducidas de tamaño en la presencia de al menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de cefalosporina puede ser puestas en contacto con uno o más estabilizantes de superficie después de desgaste. Otros compuestos, tal como un diluyente, pueden ser añadidos a la composición de estabilizador de superficie/cefalosporina durante el proceso de reducción de tamaño. Pueden ser fabricadas continuamente dispersiones o en modalidad discontinua. Un experto en el arte entenderá que puede ser el caso que, después de molienda, no todas las partículas pueden ser reducidas al tamaño deseado. En un evento tal, las partículas del tamaño deseado pueden ser separadas y usadas en la práctica de la presente invención. 2. Precipitación para Obtener Composiciones de Cefalosporina en Forma de Nano-particulas Otro método de formar la composición de cefalosporina en forma de nano-particulas deseada es por micro-precipitación. Este es un método de preparar dispersiones estables de agentes activos pobremente solubles en la presencia de uno o más estabilizantes de superficie y uno o más agentes surfactivos mejoradores de la estabilidad coloidal libres de cualquier traza de solventes tóxicos o impurezas de metales pesados solubilizados . Un método tal comprende impurezas de metales pesados. Un método tal comprende, por ejemplo: (1) disolver la cefalosporina en un solvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende al menos un estabilizador de superficie; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) usando un no solvente apropiado. El método puede ser seguido por la remoción de cualquier sal formada, si está presente, por diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales. 3. Homogeneización para Obtener Composiciones de Cefalosporina en forma de Nano-particulas Métodos de homogeneización ejemplares de preparar composiciones en forma de nano-particulas del agente activo se describen en la Patente U.S. No. 5,510,118, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticules" . Un método tal comprende dispersar partículas de una cefalosporina en un medio de dispersión líquido, seguido por someter la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula de una cefalosporina al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de cefalosporina pueden ser reducidas de tamaño en la presencia de al menos un estabilizante de superficie. Alternativamente, las partículas de cefalosporina pueden ser puestas en contacto con uno o más estabilizantes de superficie ya sea antes de o después de desgaste. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden ser añadidos a la composición de la composición de cefalosporina/estabilizante de superficie ya sea antes de, durante, o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden ser fabricadas continuamente o en un modo discontinuo. .Metodologías Criogénicas para Obtener Composiciones de Cefalosporina en Forma de Nanoparticulas Otro método de formar la composición de cefalosporina en forma de nano-partículas deseada es por congelación por aspersión en líquido (SFL). Esta tecnología comprende una solución orgánica u órgano- acuosa de cefalosporinas con estabilizantes la cual es inyectada en un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotículas de la solución de cefalosporina congelan a una velocidad suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de partículas, formulando así partículas de cefalosporina nano-estructuradas . Dependiendo de la selección del sistema solvente y de las condiciones de procesamiento, las partículas de cefalosporina pueden tener morfología de partícula variable. En la etapa de aislamiento, el nitrógeno y el solvente son eliminados bajo condiciones que evitan la aglutinación o ruptura de las partículas de cefalosporina . Como una tecnología complementaria a SFI, la congelación ultra-rápida (URF) puede también ser usada para crear partículas de cefalosporina nano-estructuradas equivalentes con mayor área superficial grandemente mejorada. URF comprende tomar una solución orgánica u órgano-acuosa, anhidra, miscible en agua de cefalosporina con estabilizante y aplicarla sobre un sustrato criogénico. El solvente es entonces removido por medios tales como liofilización o secado por congelación atmosférica con la cefalosporina remanente resultante nano-estructurada . 5.Metodologías por Emulsión para Obtener Composiciones de Cefalosporina en Forma de Nanoparticulas Otro método de formar la composición de cefalosporina en forma de nano-partículas deseada es por emulsión patrón. La emulsión patrón crea partículas de cefalosporina nano-estructuradas con distribución de tamaño de partícula controlada y comportamiento de disolución rápida. El método comprende preparar una emulsión de aceite en agua y luego esponjarlo con una solución no acuosa que comprenda la cefalosporina y los estabilizantes. La distribución del tamaño de partículas de las partículas de cefalosporina es un resultado directo del tamaño de las gotículas de emulsión antes de la carga de la emulsión con la cefalosporina, una propiedad que puede ser controlada y optimizada en este proceso. Además, a través del uso seleccionado de solventes y estabilizantes, se logró la estabilidad de la emulsión con ninguna ruptura de Ostwald suprimida. Subsecuentemente, el solvente y el agua son removidos, y las partículas de cefalosporina nano-estructuradas estabilizadas son recuperadas. Varias morfologías de partículas de cefalosporina pueden lograrse por medio del control apropiado de las condiciones de procesamiento. E.Métodos de Usar las Composiciones de Cefalosporina en Forma de Nano-partículas La invención proporciona un método de o incrementar la biodisponibilidad de una cefalosporina tal como cefpodoxima o una sal o derivado de la misma, en un sujeto. Un método tal comprende administrar oralmente a un sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprenda una cefalosporina . La composición de cefalosporina, de conformidad con la práctica farmacocinética estándar, tiene una bio-disponibilidad que es aproximadamente 50 % mayor, aproximadamente 40 % mayor, aproximadamente 30 % mayor, aproximadamente 20 % mayor, o aproximadamente 10 % mayor que una forma de dosificación de cefalosporina convencional. Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. Las composiciones son efectivas contra un amplio espectro de cepas bacterianas Gram-positivas y Gram-negativas, y pueden ser usadas para tratar muchos tipos de infecciones bacterianas, incluyendo pero no limitándose a bronquitis, pneumonía, tonsilitis, infecciones auditivas, infecciones del sinus, infecciones de la piel, gonorrea, e infecciones del tracto urinario. Los compuestos de cefalosporina de invención pueden ser administrados a un sujeto vía cualquier medio convencional incluyendo, pero no limitándose a, oral rectal, ocular, ótica, parenteral (es decir, intravenosa, intramuscular o subcutánea) , intracisternal , pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, localmente (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas) , o como un rocío nasal o bucal. Como se usa en la presente, el término "sujeto" -se usa queriendo decir un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un humano o un no-humano. Los términos paciente y sujeto pueden ser usados indistintamente . Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles aceptables fisiológicamente, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilen glicol, polietilen glicol, glicerol, y los similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de tensoactivos . Las composiciones de cefalosporina en forma de nano-particulas pueden también contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes, y dispersantes. La prevención del crecimiento de microorganismos puede ser asegurado por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos tales como parabenos, clorbutanol, fenol, ácido sórbico, y los similares. Puede también ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y el talco. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse por medio del uso de agentes de absorción retardada, tal como monoestearato de aluminio y gelatina . Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el agente activo es añadido con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o portadores) inertes, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) relleno o expansores, tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes tales como carboximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa, y acacia; (d) humectantes, tal como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido alginico ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio, (f) retardadores de la solución, tales como parafina; (g) aceleradores de absorción, tal como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes tal como alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; ( i ) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y ( j ) lubricantes , tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes reguladores. Formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires aceptables farmacéuticamente. Además de una cefalosporina, las formas de dosificación líquida pueden comprender diluyentes inertes comúnmente usados en el arte, tal como agua u otros solventes, agentes solubilizantes , y emulsificantes . Son emulsificantes ejemplares alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1, 3- butilen glicol, dimetil formamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de gérmen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilen glicoles, ásteres de ácidos grasos de sorbitan, o mezclas de estas sustancias, y las similares.

Junto a dichos diluyentes inertes, la composición puede también incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes impartidores de perfume . Como se usa en la presente, "cantidad efectiva terapéuticamente" con respecto a una dosificación de cefalosporina significará la dosificación que proporcione la respuesta farmacológica especifica para la cual una cefalosporina es administrada en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Se enfatizó que "cantidad efectiva terapéuticamente" administrada a un sujeto particular en un ejemplo particular no será siempre efectiva al tratar las enfermedades descritas en la presente, aunque dicha dosificación se juzgada por los expertos en el arte como una "cantidad terapéuticamente efectiva". Adicionalmente se comprenderá que las dosificaciones de cefalosporina, en casos particulares , medidas como dosificaciones orales, o con referencia a niveles de fármaco medidos en sangre. Un experto en la materia apreciará que cantidades efectivas terapéuticamente de una cefalosporina puede ser determinada empíricamente y puede ser empleada en forma pura o, donde existan dichas formas, en forma de sal, éster, o profármaco aceptable farmacéuticamente. Los niveles de dosificación actuales del cefalosporina en una cefalosporina en las composiciones en forma de nano-partículas de la invención puede variar para obtener la cantidad de una cefalosporina que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado por consiguiente depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, de la potencia de la cefalosporina administrada, de la duración deseada del tratamiento, y de otros factores . Composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades de dichos submúltiplos de las mismas como pueden ser usadas para elaborar la dosis diaria. Se comprenderá, sin embargo que el nivel de dosis especifico para algún paciente particular dependerá de una variedad de factores: del tipo y del grado de la respuesta celular o fisiológica a ser lograda, actividad del agente especifico o composición empleada; los agentes o composiciones especificas empleadas; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta de los pacientes; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del cefalosporina; la duración del tratamiento; fármaco usado en combinación o coincidentalmente con el agente especifico; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. II . Composiciones de Cefalosporina de Liberación Controlada La efectividad de compuestos farmacéuticos en la prevención y el tratamiento de estados de enfermedad dependen de una variedad de factores que incluyen la velocidad y duración de liberación del compuesto a partir de la forma de dosificación al paciente. La combinación de la velocidad de liberación y la duración exhibidas por una forma de dosificación dada en un paciente puede ser descrita como su perfil de liberación in vivo y, dependiendo del compuesto farmacéutico administrado, se asociará con una concentración y duración del compuesto farmacéutico en el plasma sanguíneo, mencionado como perfil plasmático. Cuando compuestos farmacéuticos varían en sus propiedades farmacocinéticas tales como biodisponibilidad, y velocidades de absorción y de eliminación, el perfil de liberación y el perfil plasmático resultantes se vuelven elementos importantes de considerar al diseñar terapias de fármacos efectivas.

Los perfiles de liberación de formas de dosificación pueden exhibir diferentes velocidades y duraciones de liberación y pueden ser continuas o por impulsos. Los perfiles de liberación continua incluyen perfiles de liberación en los cuales una cantidad de uno o más compuestos farmacéuticos es liberada continuamente en el transcurso del intervalo de dosificación ya sea a velocidad constante o bien variable. Los perfiles de liberación por impulsos incluyen perfiles de liberación en los cuales al menos dos cantidades discretas de uno o más compuestos farmacéuticos son liberadas a diferentes velocidades y/o durante diferentes marcos de tiempo. Para cualquier compuesto o combinación de dichos compuestos farmacéuticos dados, el perfil de liberación para una forma de dosificación dada da origen a un perfil plasmático asociado en un paciente. Cuando dos o más componentes de una forma de dosificación tienen diferentes perfiles de liberación, el perfil de liberación de la forma de dosificación como un todo es una combinación de los perfiles de liberación individuales y puede ser descrito generalmente como "multimodal" . El perfil de liberación de una forma de dosificación de dos componentes en la cual cada componente tiene un perfil de liberación diferente puede ser descrito como "bimodal", y el perfil de liberación de una forma de dosificación de dos componentes en la cual cada componente tiene un perfil de liberación diferente puede ser descrito como "trimodal". Similar a las variables aplicables al perfil de liberación, el perfil plasmático asociado en un paciente puede exhibir niveles de concentración en plasma sanguíneo variables o constantes de los compuestos farmacéuticos durante la duración de la acción y puede ser continua o pulsátil. Los perfiles plasmáticos continuos incluyen perfiles plasmáticos de todas las velocidades y duraciones que exhiben una concentración plasmática máxima individual. Los perfiles plasmáticos pulsátiles incluyen perfiles plasmáticos en los cuales al menos dos niveles de concentración en plasma sanguíneo más altos del compuesto farmacéutico son separados por un nivel de concentración en plasma sanguíneo más bajo y puede ser descrito generalmente como "multimodal". Perfiles plasmáticos pulsátiles que exhiben dos picos pueden ser descritos como "bimodales" y perfiles plasmáticos que exhiben tres picos pueden ser descritos como "trimodales" . Dependiendo, al menos en parte de la farmacocinética de los compuestos farmacéuticos incluidos en la forma de dosificación asi como también de los perfiles de liberación de los componentes individuales de la forma de dosificación, un perfil de liberación multi-modal puede dar como resultado ya sea un perfil plasmático continuo o pulsátil a partir de la administración a un paciente. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición de liberación modificada en forma de multi-particulas que libera una cefalosporina , por ejemplo proxetil cefpodoxima, en una manera pulsátil. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona una composición de liberación modificada en forma de multi-particulas que libera una cefalosporina por ejemplo proxetil cefpodoxima, en una manera continua.

En aún otra modalidad, la presente invención proporciona una composición de liberación modificada en forma de multi-particulas en la cual una primera porción del cefalosporina, por ejemplo proxetil cefpodoxima es liberada inmediatamente después de administración y una o más porciones subsecuentes de la cefalosporina , son liberadas después de un tiempo de retardo inicial. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona formas de dosificación oral sólidas para administración una vez al dia o dos veces al dia que comprende la composición de liberación modificada en forma de multi-particulas de la presente invención. En aún otra modalidad, la presente invención porporciona una composición de liberación modificada en forma de multi-particulas en la cual las partículas comprenden nano-partículas que contienen cefalosporina del tipo descrito anteriormente. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la prevención y/o el tratamiento de infecciones bacterianas que comprende la administración de una composición de la presente invención . De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporcionó una composición farmacéutica que tiene un primer componente que comprende partículas que contienen el ingrediente activo, y al menos un componente subsecuente que comprende partículas que contienen el ingrediente activo, cada componente subsecuente que tenga una velocidad y/o duración de liberación diferente del primer componente en donde al menos uno de dichos componentes comprende partículas que contienen cefalosporina . Las partículas que contienen la cefalosporina pueden ser recubiertas con un recubrimiento de liberación modificada. Alternativa o adicionalmente, las partículas que contengan la cefalosporina pueden comprender un material matriz de liberación modificada. Después de liberación oral, la composición libera una cefalosporina por ejemplo proxetil cefpodoxima, en una manera pulsátil. En una modalidad, el primer componente proporciona una liberación inmediata de al cefalosporina, y el uno o más componentes subsecuentes proporcionan una liberación modificada del cefalosporina . En dichas modalidades, el componente de liberación inmediata sirve para acelerar el principio de la acción minimizando el tiempo de administración a un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente, y el uno o más componentes subsecuentes sirven para minimizar la variación en los niveles de concentración plasmática y/o mantener una concentración plasmática efectiva terapéuticamente en el transcurso del intervalo de dosificació . El recubrimiento de liberación modificada y/o el material matriz de liberación modificada causa un tiempo de latencia entre la liberación del ingrediente activo a partir de la primera población de partículas que contengan el ingrediente activo y la liberación del ingrediente activo a partir de poblaciones subsecuentes de partículas que contengan el ingrediente activo. Donde más de una población de partículas que contengan el ingrediente activo proporcionan una liberación modificada, el recubrimiento de liberación modificada y/o el material matriz de liberación modificada causan un tiempo de latencia entre la liberación del ingrediente activo a partir de las poblaciones diferentes de partículas que contengan el ingrediente activo. La duración de estos tiempos de latencia puede ser variada alterando la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada y/o alterando las composiciones y/o cantidad de material matriz de liberación modificada utilizado. Así, la duración del tiempo de latencia puede ser diseñada para imitar un perfil plasmático deseado. Porque el perfil plasmático producido por la composición de liberación modificada a partir de la administración es sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación de IR dadas secuencialmente, las composiciones de liberación modificada de la presente invención son particularmente útiles para administrar una cefalosporina . De conformidad con otro aspecto de la presente invención, la composición puede ser diseñada para producir un perfil plasmático que minimice o elimine las variaciones en los niveles de concentración plasmática asociados con la administración de dos o más formas de dosificación de IR dadas secuencialmente . En dichas modalidades, la composición puede ser proporcionada con un componente de liberación inmediata para acelerar el principio de la acción al minimizar el tiempo de administración a un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente, y al menos un componente de liberación modificada para mantener un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente en el transcurso del intervalo de dosificación. El término "partículas" como se usa en la presente se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de partículas, comprimidos, perlas o gránulos discretos independientemente de su tamaño, forma o morfología. El término "multi-partículas" como se usa en la presente significa una pluralidad de partículas, comprimidos, gránulos, o mezclas de las mismas discretas o aglutinadas, independientemente de su tamaño, forma o morfología. El término "liberación modificada", como se usa en la presente incluye una liberación que no es inmediata e incluye liberación controlada, liberación prolongada, liberación sostenida y liberación retardada. El término "tiempo de retardo" como se usa en la presente, se refiere al período de tiempo entre la administración de una forma de dosificación que comprende la composición de la invención y la liberación del ingrediente activo a partir de un componente particular del mismo. El término "tiempo de latencia", como se usa en la presente se refiere al tiempo entre la liberación del ingrediente activo a partir de un componente de la composición y la liberación del ingrediente activo a partir de otro componente de la composición. El término "desgastable" como se usa en la presente se refiere a formulaciones que pueden ser gastadas, disminuidas, o deterioradas por la acción de sustancias en el cuerpo. El término "difusión controlada" como se usa en la presente se refiere a formulaciones que pueden extenderse como el resultado de su movimiento espontáneo, por ejemplo, desde una región de concentración más alta a una de más baja El término "osmótica controlada" como se usa en la presente se refiere a formulaciones que pueden extenderse como el resultado de su movimiento a través de una membrana semi-permeable en una solución de concentración más alta que tiende a igualar las concentraciones de la formulación en los dos lados de la membrana. Los ingredientes activos en cada componente pueden ser el iguales o diferentes. Por ejemplo, la composición puede comprender componentes que comprenden solamente una cefalosporina, como el ingrediente activo.

Alternativamente, la composición puede comprender un primer componente que comprenda una cefalosporina, y al menos un componente subsecuente que comprenda un ingrediente activo diferente de la cefalosporina, adecuado para co-administración con la cefalosporina, o un primer componente que contenga un ingrediente activo diferente de la cefalosporina , y al menos un componente subsecuente que comprenda una cefalosporina . Verdaderamente, dos o más ingredientes activos pueden ser incorporados en el mismo componente cuando los ingredientes activos son compatibles entre si. Un ingrediente activo presente en un componente de la composición puede ser acompañado por, por ejemplo, un compuesto mej orador o un compuesto sensibilizador en otro componente de la composición, a fin de modificar la biodisponibilidad o el efecto terapéutico de los mismos.

Como se usa en la presente, el término "mejorador" se refiere a un compuesto que es capaz de mejorar la absorción y/o la biodisponibilidad de un ingrediente activo promoviendo el transporte neto a través del TGI del animal, tal como un humano. Los mej oradores incluyen pero no se limitan a ácidos grasos de cadena media, sales, ésteres, éteres y derivados de los mismos, incluyendo glicéridos y triglicéridos ; tensoactivos no iónicos tal como los que pueden ser preparados haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquil fenol o un sorbitan o éster de ácido graso de glicerol, inhibidores de citocromo P450, inhibidores de P-glicoproteina y los similares; y mezclas de dos o más de estos agentes. En aquellas modalidades en las cuales está presente más de un componente que contenga una cefalosporina, la proporción de la cefalosporina contenida en cada componente puede ser igual o diferente dependiendo del régimen de dosificación deseado. La cefalosporina presente en el primer componente y en componentes subsecuentes puede ser en cualquier cantidad suficiente para producir un nivel de concentración plasmática efectivo terapéuticamente. La cefalosporina , cuando sea aplicable, puede estar presente ya sea en la forma de un estereoisómero sustancialmente puro ópticamente o como una mezcla, racémica, o de otra manera, de dos o más estereoisómeros . La cefalosporina está preferiblemente presente en la composición en una cantidad desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente en la cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg. La cefalosporina está preferiblemente presente en el primer componente en una cantidad desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 60 mg; más preferiblemente la cefalosporina, está presente en el primer componente en una cantidad desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 30 mg. La cefalosporina está presente en componentes subsecuentes en una cantidad en intervalos similares a los descritos para el primer componente. Los tiempos de liberación característicos para la liberación de la cefalosporina a partir de cada uno de los componentes pueden ser variados modificando la composición de cada componente, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes y/o recubrimientos que pueden estar presentes. En particular, la liberación de la cefalosporina, puede ser controlada cambiando la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada sobre las partículas, si un recubrimiento tal está presente. Si más de un componente de liberación modificada está presente, el recubrimiento de liberación modificada para cada uno de estos componentes puede ser el mismo o diferente. De manera similar, cuando la liberación modificada es facilitada por la inclusión de un material matriz de liberación modificada, la liberación del ingrediente activo puede ser controlada por la selección y la cantidad del material matriz de liberación modificada utilizado. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el tiempo de retardo deseado para cada componente particular. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el tiempo de latencia deseado entre componentes.

El tiempo de latencia y/o el tiempo de retardo para la liberación de la cefalosporina a partir de cada componente pueden también ser variado modificando la composición de cada uno de los componentes, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes y recubrimientos que pueden estar presentes. Por ejemplo, el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata en donde la cefalosporina, es liberada inmediatamente después de administración. De manera alternativa, el primer componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata de tiempo retardado en el cual la cefalosporina, es liberada sustancialmente en su integridad inmediatamente después de un tiempo de retardo. El segundo y subsecuente componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata de tiempo retardado, justo como se describió o, alternativamente, un componente de liberación prolongada o de liberación sostenida de tiempo retardado en el cual la cefalosporina, es liberada en un estilo controlado durante un periodo de tiempo prolongado. Como apreciarán los expertos en el arte, la naturaleza exacta de la curva de concentración plasmática será influida por la combinación de todos estos factores justamente descritos. En particular, el tiempo de latencia entre la liberación (y asi también el principio de la acción) de la cefalosporina, en cada componente puede ser controlado variando la composición y el recubrimiento (si está presente) de cada uno de los componentes. Asi, por variación de la composición de cada componente (incluyendo la cantidad y naturaleza del ingrediente activo) y por variación del tiempo de latencia, pueden obtenerse numerosos perfiles de plasma y de liberación. Dependiendo de la duración del tiempo de latencia entre la liberación de la cefalosporina, a partir de cada componente y la naturaleza de la liberación de la cefalosporina, a partir de cada componente (es decir, liberación inmediata, liberación sostenida, etc.), el perfil plasmático puede ser continuo (es decir, que tenga un máximo individual) o pulsátil en el cual los picos en el perfil plasmático pueden estar bien separados y claramente definidos (por ejemplo, cuando el tiempo de latencia es prolongado) o superpuesto en un grado (por ejemplo, cuando el tiempo de latencia es corto) . El perfil plasmático producido a partir de la administración de una unidad de dosificación individual que comprende la composición de la presente invención es ventajoso cuando es deseable liberar dos o más impulsos de ingrediente activo sin la necesidad de administración de dos o más unidades de dosificación. Cualquier material de recubrimiento que modifique la liberación de la cefalosporina en la manera deseada puede ser usado. En particular, materiales de recubrimiento adecuados para uso en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a materiales de recubrimiento polimérico, tales como ftalato acetato de celulosa, trimaleato acetato de celulosa, ftalato de hidroxi propil metil celulosa, ftalato acetato de polivinilo, copolimeros de metacrilato de amonio tal como los comercializados bajo la marca comercial Eudragit® RS y RL, poli (ácido acrilico) y copolimeros de poliacrilato y metacrilato tal como los comercializados bajo la marca comercial de Eudragit® S y L, acetato de polivinil acetal dietilamino, acetato succinato de hidroxipropilmetil metilcelulosa, goma laca; hidrogeles y materiales formadores de geles, tal como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, caramelosa sódica, caramelosa cálcica, almidón de carboximetil sódico, alcohol polivinílico, hidroxietil celulosa, metil celulosa, gelatina, almidón y polímeros reticulados basados en celulosa en los cuales el grado de reticulación es bajo para facilitar así la absorción de agua y la expansión de la matriz polimérica, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polivinil pirrolidona, almidón reticulado celulosa microcristalina, quitina, copolimeros de aminoacrilo-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas) , pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábiga, carboximetil celulosa sódica, (polímeros hidrofílicos esponjables) poli (metacrilato de hidroxialquilo) (peso molecular de 5 k~5000 k) , polivinil pirrolidona, (peso molecular de ~ 10 k - 360 k) , hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcohol polivinílico que tenga un acetato residual bajo, una mezcla esponjable de agar y carboxi metil celulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno, o isobutileno, pectina (peso molecular de ~ 30 k - 300 k) , polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, Polyox® óxidos de polietileno (peso molecular de ~ 100 k - 5,000 k) , AquaKeep® polímeros de acrilato, diésteres de poliglucano, alcohol polivinílico reticulado y poli (N-vinil-2-pirrolidona) , glucolato de almidón sódico, (por ejemplo Explotab®, Edward Mandell C. Ltd) ; polímeros hidrofílicos tal como polisacáridos, metil celulosa, carboxi metil celulosa de sodio o de calcio, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, nitrocelulosa, carboximetil celulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo, Poliox® Union Carbide), metil etil celulosa, etilhidroxietil celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululano, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, ésteres de ácido graso de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrilico, copolimeros de ácido metacrilico o ácido metacrilico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados de ácido acrilico, ésteres de sorbitan, gomas naturales, lecitinas, pectinas, alginatos, alginato de amonio, alginatos de sodio, potasio, calcio, alginato de propilen glicol, agar y gomas tales como arábiga, karaya, algarrobilla, tragacanto, carrageninas , guar, xantano, ecleroglucano, y mezclas y combinaciones de los mismos. Como apreciarán los expertos en el arte, pueden ser añadidos al recubrimiento, excipientes tales como plastificantes , lubricantes, solventes y los similares. Los plastificantes adecuados incluyen por ejemplo monoglicéridos acetilados; glicolato de butil ftalil butilo; tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glicolato de etil ftalil etilo; glicerina, propilen glicol; triacetina; citrato; tripropionina ; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilen glicoles; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihidricos , glicerol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetil trietilo; ftalato de dibencilo; ftalato de dihexilo, ftalato de butil octilo; ftalato de diisononilo, ftalato de butil octilo, azelato de dioctilo, ftalato epoxidizado, trimelitato de triisooctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo; ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo . Cuando el componente de liberación modificada comprende un material matriz de liberación modificada, cualquier material matriz de liberación modificada adecuado o combinación adecuada de materiales matriz de liberación modificada puede ser usado. Dichos materiales son conocidos por los expertos en el arte. El término "material matriz de liberación modificada" como se usa en la presente incluye polímeros hidrofílieos , polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos los cuales son capaces de modificar la liberación de una cefalosporina dispersa en ellos in vitro o in vivo. Materiales matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen pero no se limita a celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica, hidroxialquilcelulosas tal como hidroxipropilmetil celulosa e hidroxipropil celulosa, óxido de polietileno, alquil celulosas tal como metil celulosa y etil celulosa, polietilen glicol, polivinil pirrolidona, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, poli (metacrilatos de alquilo) , acetato de polivinilo y mezclas de los mismos. Una composición de liberación modificada de conformidad con la presente invención puede ser incorporada en cualquier forma de dosificación que facilite la liberación del ingrediente activo en una manera pulsátil. En una modalidad, la forma de dosificación comprende una mezcla de diferentes poblaciones de partículas que contienen el ingrediente activo que pueden captar los componentes de liberación inmediata y de liberación modificada, siendo la mezcla rellenada en cápsulas adecuadas, tal como cápsulas de gelatina dura o blanda. Alternativamente, las poblaciones individuales diferentes de partículas que contienen el ingrediente activo pueden ser comprimidas (opcionalmente con excipientes adicionales) en mini-tabletas que pueden ser subsecuentemente rellenas en cápsulas en las proporciones adecuadas. Otra forma de dosificación adecuada es la de una tableta multicapa. En este caso, el primer componente de las composición de liberación modificada puede ser comprimido en una capa, con el segundo componente que es subsecuentemente añadido como segunda capa de la tableta multi-capa. Las poblaciones de las partículas que captan la composición que contiene cefalosporina de la invención pueden adicionalmente ser incluidas en formas de dosificación de disolución rápida tal como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de fusión rápida. En una modalidad, la composición comprende al menos dos componentes que contienen la cefalosporina : un primer componente de cefalosporina y uno o más componentes subsecuentes de cefalosporina . En dicha modalidad, el primer componente de cefalosporina de la composición puede exhibir una variedad de perfiles de liberación incluyendo perfiles en el cual sustancialmente toda la cefalosporina contenida en el primer componente es liberada rápidamente a partir de la administración de la forma de dosificación, liberadas rápidamente pero después de un tiempo de retardo (liberación retardada), o liberadas lentamente durante el tiempo. En una modalidad tal, la cefalosporina , contenida en el primer componente es liberada rápidamente después de la administración a un paciente. Como se usa en la presente, "liberado rápidamente" incluye perfiles de liberación en el cual al menos aproximadamente 80 % del ingrediente activo de un componente es liberado en aproximadamente una hora después de administración, el término "liberación retardada" incluye perfiles de liberación en los cuales el ingrediente activo de un componente es liberado (rápida o lentamente) después de un tiempo de retardo, y los términos "liberación controlada" y "liberación prolongada" incluyen perfiles de liberación en los cuales al menos aproximadamente 80 % del ingrediente activo contenido en un componente es liberado lentamente. El segundo componente de cefalosporina de dicha modalidad puede también exhibir una variedad de perfiles de liberación incluyendo un perfil de liberación inmediata, un perfil de liberación retardada o un perfil de liberación controlada. En una modalidad tal, el segundo componente de cefalosporina exhibe un perfil de liberación retardada en el cual la cefalosporina del componente, o nano-particulas que contienen el cefalosporina , es liberada después de un tiempo de retardo . El perfil plasmático producido por la administración de formas de dosificación de la presente invención que comprende un componente de cefalosporina de liberación inmediata, y al menos un componente de cefalosporina de liberación modificada, puede ser sustancialmente similar a el perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación de IR dadas secuencialmente , o al perfil plasmático producido por la administración de formas de dosificación de liberación modificada e IR separadas. Por consiguiente, las formas de dosificación de la presente invención pueden ser particularmente útiles para administrar la cefalosporina donde puede desearse el mantenimiento de los parámetros farmacocinéticos , pero es problemático . En una modalidad, la composición y las formas de dosificación oral sólidas que contienen la composición liberan la cefalosporina, de modo que sustancialmente toda la cefalosporina, contenida en el primer componente es liberada antes de la liberación de la cefalosporina, a partir de al menos un componente subsecuente. Cuando el primer componente comprende un componente de IR, por ejemplo, es preferible que la liberación de la cefalosporina, a partir de al menos un segundo componente sea retardada hasta que sustancialmente toda la cefalosporina en el componente de IR haya sido liberada. La liberación de la cefalosporina, a partir de al menos un componente subsecuente puede ser retardada como se detalló anteriormente por medio del uso de un recubrimiento de liberación modificada y/o un material matriz de liberación modificada. Cuando es deseable minimizar la tolerancia del paciente proporcionando un régimen de dosificación que facilite el arrastre de una primera dosis de la cefalosporina a partir de un sistema de pacientes, la liberación de la cefalosporina, a partir de componentes subsecuentes puede ser retardada hasta que sustancialmente toda la cefalosporina contenida en el primer componente haya sido liberada, y adicionalmente retardada hasta que al menos una porción del cefalosporina liberada a partir del primer componente ha sido eliminada a partir del sistema del paciente. En una modalidad, la liberación de la cefalosporina, a partir de componentes subsecuentes de la composición es sustancialmente, si no completamente, retardada por un periodo de al menos aproximadamente dos horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la liberación de la cefalosporina, a partir de componentes subsecuentes de la composición es sustancialmente, si no completamente, retardada por un periodo de al menos aproximadamente cuatro horas después de administración de la composición. Como se describirá posteriormente, la presente invención también incluye varios tipos de sistemas de liberación modificada por medio de los cuales la cefalosporina, puede ser liberada ya sea en una manera pulsátil o continua. Estos sistemas incluyen pero no se limitan a: películas con la cefalosporina, en una matriz polimérica (dispositivos monolíticos) ; sistemas en los cuales la cefalosporina, está contenida por un polímero (dispositivo de depósito) ; partículas coloidales poliméricas o microencapsuladas (micropartículas , microesferas o nano-partículas ) en la forma de depósito y dispositivos matriz; la cefalosporina contenida por un polímero que contiene un aditivo hidrofílico y/o filtrable por ejemplo, un segundo polímero, tensoactivo o plastificante etc. para dar un dispositivo poroso, o un dispositivo en el cual la liberación de la cefalosporina puede ser controlada osmóticamente (ambos dispositivos de depósito y matriz) ; recubrimientos entéricos (ionizables y que disuelven al pH adecuado); polímeros (solubles) con moléculas de fármaco suspendidas fijadas (covalentemente) ; y dispositivos donde la velocidad de liberación es controlada dinámicamente: por ejemplo, la bomba osmótica.

El mecanismo de liberación de la presente invención puede controlar la velocidad de liberación de la cefalosporina . Aunque algunos mecanismos liberarán bien la cefalosporina a una velocidad constante, otros variarán como una función del tiempo dependiendo de factores tales como cambiar los gradientes de concentración o filtrado de aditivos que provocan porosidad, etc. Los polímeros usados en recubrimientos de liberación sostenida son necesariamente biocompatibles, e idealmente biodegradables . Ejemplos de ambos, polímeros como se encuentran de manera natural tal como Aquacoat® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products División, Philadelphia, USA) (etil celulosa esferonizada mecánicamente a calibración sub-micrones , dispersiones de pseudo-látex basadas en agua) , como también polímeros sintéticos tal como el Eudragit® (Rohm Pharma, Weiterstadt) varían de copolímeros de poli (acrilato, metacrilato) son conocidos en el arte. Dispositivos de Depósito Un procedimiento típico para modificar la liberación es encapsular o contener el fármaco, completamente (por ejemplo como un núcleo) , en una película o capa polimérica (es decir, micro-cápsulas o núcleos recubiertos por bandeja/aspersión) . Los varios factores que pueden afectar el proceso de difusión pueden ser aplicados fácilmente a dispositivos de depósito (por ejemplo, los efectos de aditivos, funcionalidad polimérica (y, por consiguiente, pH de la solución en el depósito) porosidad, condiciones de moldeo de la película, etc.) y, por consiguiente, la selección del polímero debe de ser de una consideración importante en el desarrollo de los dispositivos de depósito. Modelar las características de liberación de dispositivos de depósito (y dispositivos monolíticos) en los cuales el transporte del fármaco es por medio de un mecanismo de difusión en solución, por consiguiente típicamente involucra una solución conforme a segunda Ley de Fick (condiciones en estado no estacionario; flujo dependiente de la concentración) para las condiciones de limitación relevantes. Cuando el dispositivo contiene agente activo disuelto, la velocidad de liberación disminuye exponencialmente con el tiempo cuando la concentración (actividad) del agente (es decir, la fuerza de activación para liberación) en el dispositivo disminuye (es decir, liberación de primer orden) . No obstante, si el agente activo es una suspensión saturada, entonces la fuerza de activación para liberación se conserva constante hasta que el dispositivo no está saturado más tiempo. Alternativamente, las cinéticas de velocidad de liberación pueden ser controladas por desorción, y una función de la raíz cuadrada del tiempo. Las propiedades de transporte de tabletas recubiertas, pueden ser mejoradas en comparación con las películas poliméricas libres, debido a la naturaleza encerrada de la tableta núcleo (permeante) que puede facilitar el aumento interno de una presión osmótica la cual actuará entonces para forzar al permeante a salir de la tableta. El efecto del agua desionizada sobre las tabletas recubiertas que contienen la sal en el elastómero de silicio que contiene poli (etilen glicol) (PEG), y también se han investigado los efectos del agua sobre películas libres. La liberación de la sal a partir de las tabletas se encontró que era una mezcla de difusión a través de poros rellenos de agua, formados por hidratación del recubrimiento, y el bombeo osmótico, el transporte de KC1 a través de las películas que contienen, solamente 10 % de PEG, fue despreciable, a pesar del espon amiento extensivo observado en películas libres similares, indicando que la porosidad fue necesaria para la liberación del KC1 cuando entonces tuvo lugar por difusión trans-poro. Las tabletas de sal recubiertas, conformadas en disco, se encontró que esponjan en agua desionizada y cambian de forma a un esferoide achatado por los polos como un resultado del aumento en la presión hidrostática interna: el cambio en la conformación que proporciona un medio para medir la fuerza generada. Como debe de esperarse, la fuerza osmótica disminuyó con el aumento en los niveles de contenido de PEG. Los niveles de PEG más bajos permitieron al agua ser embebida a través del polímero hidratado, mientras que la porosidad resultante del recubrimiento que disuelve a niveles más altos de contenido de PEG (20 a 40 %) permite el alivio de la presión por medio del flujo de KCl. Se han desarrollado métodos y ecuaciones, las cuales por monitoreo (independientemente) de la liberación de dos sales diferentes (por ejemplo, KCl y NaCl) permitieron el cálculo de las magnitudes relativas que contribuyeron ambos, el bombeo osmótico y la difusión trans-poro a la liberación de la sal de la tableta. A niveles bajos de PEG, el flujo osmótico fue aumentado en un mayor grado que lo fue para la difusión trans-poro debido a la generación solamente de una densidad de bajo número de poros: a una carga de 20 %, ambos mecanismos contribuyeron aproximadamente igualmente a la liberación.

El aumento de la presión hidrostática, no obstante, disminuyó el flujo de entrada osmótico, y el bombeo osmótico. A cargas más altas de PEG, la película hidratada fue más porosa y menos resistente a flujo de salida de la sal. Por consiguiente, aunque el bombeo osmótico aumentó (en comparación con la carga más baja) , la difusión trans-poro fue el mecanismo de liberación dominante. Un mecanismo de liberación osmótica ha sido reportado también para micro-cápsulas que contienen un núcleo soluble en agua. Dispositivos Monolíticos (Dispositivos Matriz) Pueden usarse dispositivos monolíticos (matriz) para controlar la liberación fármacos. Esto es posiblemente porque son relativamente fáciles de fabricar en comparación con dispositivos de depósito, y el peligro de una alta dosificación accidental que podría resultar de la ruptura de la membrana de un dispositivo de depósito no está presente. En un dispositivo tal, el agente activo está presente como una dispersión en la matriz polimérica, y son formados típicamente por la compresión de una mezcla de polímero/fármaco o por disolución o fusión. Las propiedades de liberación de la dosificación de dispositivos monolíticos puede ser dependiente de la solubilidad del fármaco en la matriz polimérica o, en el caso de matrices porosas, la solubilidad de la solución del depósito en el sistema poroso de partículas, y también la tortuosidad del sistema (en un mayor grado que la permeabilidad de la película) , dependiente de si el fármaco es disperso en el polímero o disuelto en el polímero. Para cargas bajas de fármaco, (0 a 5 % en peso/volumen), el fármaco será liberado por medio de un mecanismo de difusión en solución (en la ausencia de poros) . A cargas más altas (5 a 10 % en peso/volumen) , el mecanismo de liberación será complicado por la presencia de cavidades formadas cerca de la superficie del dispositivo cuando el fármaco está perdido: dichas cavidades se llenan con fluido a partir de que el medio ambiente aumenta la velocidad de liberación del fármaco. Es común añadir un plastificante (por ejemplo, un poli (etilen glicol) ) , un tensoactivo, o adyuvante (es decir, un ingrediente que aumenta la efectividad) , a dispositivos matriz (y dispositivos de depósito) como un medio para mejorar la permeabilidad (aunque, en contraste, los plastificantes pueden ser fugitivos, y simplemente servir para ayudar a la formación de la película y, por consiguiente, disminuir la permeabilidad - una propiedad normalmente más deseable en recubrimientos para pinturas poliméricas) . Se observó que el lixiviado de PEG aumentó la permeabilidad de películas (etil celulosa) linealmente como una función de la carga de PEG al aumentar la porosidad, no obstante, las películas retuvieron sus propiedades protectoras, que no permiten el transporte de electrólitos. Se dedujo que el mejoramiento de su permeabilidad fue como un resultado de la disminución efectiva en el espesor caudada por el lixiviado de PEG. Esto fue puesto en evidencia a partir de gráficas del flujo del permeante acumulado por unidad de área como una función del tiempo y del espesor recíproco de la película a una carga de PEG de 50 % en peso; gráficas mostraron una relación lineal entre la velocidad de permeación y el espesor recíproco de la película, como se esperó para un mecanismo de transporte de tipo difusión en solución (Fick) en una membrana homogénea. La extrapolación de las regiones lineales de las gráficas en el eje del tiempo dio la intersección positiva sobre el eje del tiempo: cuya magnitud disminuyó hacia cero con la disminución del espesor de la película. Estos tiempos de latencia cambiantes fueron atribuidos a la ocurrencia de dos flujos difusionales durante las etapas precoces del experimento (el flujo del fármaco y también el flujo del PEG) , y también al tiempo de latencia más usual durante el cual la concentración del permeante en la película ha aumentado. La cafeína, cuando se usó como un permeante, mostró tiempos de latencia negativos. No se visualizó ninguna explicación de esto, pero se observó que la cafeína exhibió un coeficiente de división bajo en el sistema, y que esto fue también un aspecto de la permeación de anilina a través de las películas de polietileno, las cuales mostraron un tiempo de latencia negativo similar. Se han investigado los efectos de los tensoactivos añadidos sobre dispositivos de matriz (hidrofóbicos ) . Se pensó que los tensoactivos pueden aumentar la velocidad de liberación del fármaco, por medio de tres mecanismos posibles: (i) solubilización creciente, (ii) "humectabilidad" mejorada en el medio de disolución, y (iii) formación de poros como un resultado del lixiviado del tensoactivo. Para el sistema estudiado (Eudragit® RL 100 y RS 100 plastificados con sorbitol, flurbiprofeno como el fármaco, y un intervalo de tensoactivos) se concluyó que la humectación mejorada de la tableta conduce solamente a mejoramiento parcial en la liberación del fármaco (que implica que la liberación fue difusión, preferiblemente a disolución, controlada) , aunque el efecto fue mayor para Eudragit® RS que para el Eudragit® RL, mientras que la influencia máxima sobre la liberación fue por aquellos tensoactivos que fueron más solubles debido a la formación de disrupciones en la matriz, que permiten al medio de disolución accesar a la matriz. Esto es de relevancia obvia para un estudio de películas de látex la cual debe de ser adecuada para recubrimientos farmacéuticos, debido a la facilidad con la que un látex polimérico puede ser preparado con un tensoactivo opuestamente al tensoactivo libre. Se encontraron diferencias entre los dos polímeros con solamente el Eudragit® RS que mostró interacciones entre el tensoactivo aniónico/catiónico y el fármaco. Esto fue adscrito a diferentes niveles de iones amonio cuaternario sobre el polímero. También existen dispositivos compuestos que consisten de una matriz de polímero/fármaco recubierta de un polímero que no contiene el fármaco. Se construyó un dispositivo tal a partir de retículas acuosas de Eudragit®, y se encontró que proporciona una liberación continua por difusión del fármaco a partir de un núcleo a través de una envolvente. De manera similar, ha sido producido un núcleo polimérico que contiene el fármaco y ha sido recubierto con una envolvente que fue desgastada por el fluido gástrico. Se encontró que la velocidad de liberación del fármaco es relativamente lineal (una función de la velocidad limitante del proceso de difusión a través de la envolvente) e inversamente proporcional al espesor de la envolvente, mientras que se encontró que la liberación del núcleo solo disminuye con el tiempo. Micro-esferas Se han descrito métodos para la preparación de micro-esferas huecas. Se formaron micro-esferas huecas preparando una solución de etanol/diclorometano que contenia el fármaco y el polímero. Se vierte en agua, se forma una emulsión que contenía partículas del polímero/ fármaco/solvente dispersas, por medio de un proceso de tipo co-acervación a partir del cual el etanol el polímero que precipitó se difundió rápidamente en etanol en la superficie de la goticula para dar una partícula de envolvente duro que encierra el fármaco disuelto en diclorometano . Se generó una fase gaseosa de diclorometano en la partícula, la cual, después de difusión a través de la envolvente, se observó que burbujeó a la superficie de la fase acuosa. La esfera hueca, a presión reducida, luego se llenó con agua la cual pudo ser removida por medio de un período de secado. No se encontró en el agua ningún fármaco. Se han descrito micro-esferas de tipo matriz muy porosas. Las micro- esferas de tipo matriz fueron preparadas por disolución del fármaco y el polímero en etanol. Con la adición de agua, el etanol difundió a partir de las gotículas de emulsión para dejar una partícula muy porosa. Un uso sugerido de las micro-esferas fue como dispositivos de liberación del fármaco flotantes para uso en el estómago. Dispositivos Suspendidos Se ha desarrollado un medio de fijar un intervalo de fármacos tales como analgésicos y anti-depresivos, etc, por medio de una ligadura éster a partículas de látex éster de poli (acrilato) preparadas por polimerización en emulsión acuosa. Estas retículas, cuando pasan a través de una resina de intercambio iónico tal como los grupos terminales poliméricos fueron convertidas a su forma de ácido fuerte, podrían auto-catalizar la liberación del fármaco por medio de hidrólisis de la ligadura éster. Se ha fijado fármacos a polímeros, y también se han sintetizado monómeros con un fármaco suspendido fijado. Se han preparado formas de dosificación en las cuales el fármaco es enlazado a un polímero biocompatible por medio de un enlace guímico lábil, por ejemplo, poli-anhídridos preparados a partir de un anhídrido sustituido ( preparado por sí mismos por reacción de un cloruro ácido con el fármaco; cloruro de metacriloilo y la sal sódica de ácido metoxi benzoico) fueron usados para formar una matriz con un segundo polímero (Eudragit® RL) la cual liberó el fármaco por hidrólisis en fluido gástrico. Se ha descrito también el uso de bases de Schiff poliméricas adecuadas para uso como portadores de aminas farmacéuticas . Películas Entéricas Los recubrimientos entéricos consisten de polímeros sensibles al pH. Típicamente los polímero son carboxilados e interactúan muy poco con agua a bajo pH, mientras que a pH alto los polímeros ionizan causando el esponjamiento o la disolución del polímero. Por consiguiente, los recubrimientos pueden ser diseñados para permanecer intactos en el entorno ácido del estómago, que protege ya sea el fármaco de este entorno o bien el estómago del fármaco, pero se disuelve en el entorno más alcalino del intestino. Dispositivos Controlados Osmóticamente La bomba osmótica es similar a un dispositivo de depósito pero contiene un agente osmótico (por ejemplo, el agente activo en forma de sal) el cual actúa para embeber agua a partir del medio circundante vía una membrana semi-permeable . Se ha descrito un dispositivo tal, llamado una bomba osmótica elemental. Se genera presión en el dispositivo la cual fuerza al agente activo afuera del dispositivo vía un orificio de un tamaño diseñado para minimizar la difusión del soluto, mientras que previene el aumento de una cabeza de presión hidrostática la cual puede tener el efecto de disminuir la presión osmótica y de cambiar las dimensiones del dispositivo. Mientras que el volumen interno del dispositivo permanece constante, y existe un exceso de solución saturada o sólidos en el dispositivo, entonces la velocidad de liberación permanece constante liberando un volumen igual al volumen de solvente captado. Dispositivos de Liberación Estimulados Eléctricamente Se han preparado dispositivos monolíticos usando geles de polielectrólitos los cuales esponjan cuando, por ejemplo, un estímulo eléctrico externo es aplicado causando un cambio en el pH. La liberación puede ser modulada por cambios en la corriente aplicada para producir un perfil de liberación pulsátil o constante. Hidrogeles Además de su uso en matrices de fármaco, los hidrogeles encuentran uso en numerosas aplicaciones biomédicas tales como, por ejemplo, lentes de contacto blandos, e implantes blandos varios, y los similares. Métodos de Usar Composiciones de Cefalosporina de Liberación Modificada De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de dolor y/o inflamación que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de la composición de cefalosporina de la presente invención en forma de dosificación oral sólida. Las ventajas del método de la presente invención incluyen una reducción en la frecuencia de dosificación requerida por regímenes de dosificación de IR múltiples convencionales mientras que aún mantienen los beneficios derivados de un perfil plasmático pulsátil o eliminar o minimizar la variación en los niveles de concentración plasmática. Esta frecuencia de dosificación reducida es ventajosa en términos de conformidad del paciente y la reducción en la frecuencia de dosificación hecha posible por el método de la presente invención contribuiría a controlar los costos del cuidado de la salud reduciendo la cantidad de tiempo invertido por los trabajadores de la salud en la administración de fármacos. En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes son peso en peso a menos que se indique de otra manera.

El término "agua purificada" como se usa en el transcurso de los Ejemplos, se refiere a agua que ha sido purificada pasándola a través de un sistema de filtración de agua. Se comprenderá que los ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente, y no se deberán interpretar como que restringen el espíritu y la amplitud de la invención como se define por el alcance de las reivindicaciones que siguen . EJEMPLO 1 Composiciones de Liberación Modificada en forma de Multi-partículas que contienen Proxetil Cefpodoxina Se preparó una composición de liberación modificada en forma de multi-partículas de conformidad con la presente invención que comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que contienen proxetil cefpodoxima como sigue: (a) Componente de Liberación Inmediata Se preparó una solución de proxetil cefpodoxima (mezcla racémica 50:50) de conformidad con cualquiera de las formulaciones dadas en la Tabla 5. La solución de fenidato de metilo es entonces cubierta sobre semillas "non pareil" a un nivel de sólidos de aproximadamente 15.9 % de aumento de peso usando, por ejemplo, un aparato para recubrimiento por lecho fluidizado Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) para formar as partículas de IR del componente de liberación nmediata . TABLA 5 Soluciones de componente de liberación inmediata Cantidad Ingrediente (i) (ü) Proxetil cefpodoxima 13.0 13.0 Polietilen glicol 2000 0.5 0.5 Polivinil pirrolidona 3.5 Agua purificada 83.5 86.5 (b) Componente de liberación modificada Se prepararon partículas de liberación retardada que contuvieron proxetil cefpodoxima por recubrimiento de partículas de liberación inmediata preparadas de conformidad con el Ejemplo 1(a) anterior con una solución de recubrimiento de liberación modificada como se detalla en la Tabla 6. Las partículas de liberación inmediata son recubiertas variando los niveles hasta aproximadamente 30 % de aumento de peso usando, por ejemplo, un aparato de lecho fluidizado.

TABLA 6 Soluciones de recubrimiento para el componente liberación modificada Cantidad, (en peso) ""¦Talco es simultáneamente aplicado durante el recubrimiento para formulaciones en la columna (ii) (iv) y (vi) (c) Encapsulación de partículas de liberación retardad Las partículas de liberación retardada e inmediata preparadas de conformidad con el Ejemplo 1(a) y (b) anterior son encapsuladas en cápsulas de gelatina dura de calibre 2 ara una fuerza de dosificación de 20 mg usando, por ejemplo, un aparato de encapsulación Bosch GKF 4000S. La fuerza de dosificación total de 20 mg de proxetil cefpodoxima fue elaborada de 10 mg a partir del componente de liberación inmediata y 10 mg del componente de liberación modificada. EJEMPLO 2 Composiciones de Liberación Modificada en Forma de Muíti-partículas que contenían Proxetil Cefpodoxima Se prepararon composiciones de proxetil cefpodoxima de liberación modificada en forma de multi-partículas de conformidad con la presente invención que tenían un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que tenían un material matriz de liberación modificada de conformidad con las formulaciones mostradas en la Tabla 7 (a) y (b) Tabla 7(a) Se encapsularon 100 mg de componente de IR con 100 mg de componente de liberación modificada (MR) para dar un producto con fuerza de dosificación de 20 g % (en peso) Componente de IR Proxetil Cefpodoxima 10 Celulosa microcristalina 40 Lactosa 45 Povidona 5 Componente de MR Proxetil cefpodoxima 10 Celulosa microcristalina 40 Eudragit® RS 45 Povidona 5 TABLA 7 (b) Se encapsularon 50 mg de componente de IR con 50 mg componente (MR) para dar un producto de fuerza de dosificación de 20 mg. (%) en peso) Componente de IR Proxetil Cefpodoxima 20 Celulosa microcristalina 50 Lactosa 28 Povidona 2 Componente de MR Proxetil cefpodoxima 20 Celulosa microcristalina 50 Eudragit® S 28 Povidona 2 Para los expertos en la materia será obvio que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones, en los métodos y composiciones. Asi, se previo que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de la invención a condición de que vengan en el alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (38)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - Una composición de cefalosporina en forma de nano-particulas , estable, caracterizada porque comprende: (a) partículas de una cefalosporina que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm de diámetro; y (b) al menos un estabilizante de superficie. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizad aporque la cefalosporina es proxetil cefpodoxima o una sal o derivado de ésta. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la cefalosporina es proxetil cefpodoxima. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas de cefalosporina son seleccionadas del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi- cristalina , una fase semi-amorfa, y mezclas de las mismas . 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio efectivo las partículas de cefalosporina es seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas de cefalosporina tienen biodisponibilidad mejorada en comparación con las composiciones de cefalosporina convencionales . 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición: (a) es formulada en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de tabletas, cápsulas, sobrecitos, soluciones, dispersiones liquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, y mezclas de los mismos . (b) es formulada en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada; formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones de liberación controlada y liberación inmediata mezcladas; o (c) una combinación de (a) y (b) . 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente uno o más excipientes, portadores, aceptables farmacéuticamente o una combinación de los mismos. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: (a) la cefalosporina está presente en una cantidad que consiste desde aproximadamente 99.5 % a aproximadamente 0.001 %, desde aproximadamente 95 % a aproximadamente 0.1 %, o desde aproximadamente 90 % a aproximadamente 0.5 %, en peso basada en el peso combinado total de cefalosporina y al menos un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes ; (b) al menos un estabilizante de superficie está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 99.999 % en peso, desde aproximadamente 5.0 % a aproximadamente 99.9 % en peso, y desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 99.5 % en peso, con base en el peso seco combinado total de cefalosporina y al menos un estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes; o (c) una combinación de (a) y (b) . 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el estabilizante de superficie es seleccionado del grupo que consiste de un estabilizante de superficie no iónico, un estabilizante de superficie aniónico, un estabilizante de superficie catiónico, un estabilizante de superficie anfótero, y un estabilizante de superficie iónico. 11. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el estabilizante de superficie es seleccionado del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan, polietilen glicol, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sodio, carboximetil celulosa cálcica, hidroxipropil celulosas, hipromelosa, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polímero de 4- 1, 1, 3, 3- tetrametilbutil ) - fenol con óxido de etileno y formaldehido, poloxámeros, poloxaminas, un fosfolípido cargado, sulfosuccinato de dioctilo; ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico de sodio, lauril sulfato de sodio, sulfonatos de alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p- isononilfenoxipoli- (glicidol) , decanoil- N-metilglucamida; n-decil-ß-D-glucopiranosida; p-decil- ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-glucopiranosida, n-dodecil ß-D- maltosida; heptanoil- N- metilglucamida; n-heptil-ß—D-glucopiranosida ; n-heptil ß- D- tioglucosida ; n- hexil ß-D-glucopiranosida; nonanoil- N-metilglucamida; n-nonil ß- D- glucopiranosida, octanoil-N- metilglucamida; n- octil- ß- D- glucopiranosida; octil ß- D- tioglucopiranosida ; lisozima, fosfolipidos de PEG, colesterol-PEG, derivados de colesterol-PEG, vitamina A-PEG, vitamina E-PEG, lisozima, copolimeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo un polímero catiónico, un biopolímero catiónico un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto no polimérico catiónico, un fosfolípido catiónico, lípidos catiónicos, poli (metacrilato de metilo), bromuro de trimetil amonio, compuestos de sulfonio, metacrilato de polivinil pirrolidona- 2- dimetilaminoetilo, sulfato de dimetilo, bromuro de hexadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil- di (2- cloroetil) etil amonio, cloruro de coco trimetil amonio, bromuro de coco trimetil amonio, cloruro de coco metil dihidroxietil amonio, bromuro de coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de Ci2-i5-dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de C12-15-dimetil hidroxietil amonio, cloruro de coco dimetil hidroxietil amonio, bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi ) 4amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C12-18) dimetil bencil amonio, cloruro de N-alquil (C14-17) dimetil-bencil amonio, cloruro de N- tetradecildimetilbencil amonio monohidratado, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N- alquilo y 12-1 ) dimetil 1- naftilmetil amonio, haluro de trimetil amonio, sales de alquil trimetil amonio, sales de dialquil- dimetil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquil amonio etoxilado, una sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquilbencen dialquil amonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio monohidratado, cloruro de N-alquil- (C12-14) dimetil- 1- naftilmetil amonio, cloruro de dodecil dimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquil bencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de Ci2 trimetil amonio, bromuros de Ci5-trimetil amonio, bromuros de Ci7-trimetil amonio, cloruro de dodecil bencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetil amonio (DADMAC) , cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetil amonio, bromuro de dodeciltrietil amonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro de metil trioctil amonio, POLYQUAT 10™, bromuro de tertrabutil amonio, bromuro de bencil trimetil amonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, sales de alquil piridinio; aminas, sales aminadas, óxidos de amina, sales de imida azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende adicionalmente uno o más agentes activos útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el uno o más agentes activos es un antibiótico. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra bajo condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el perfil farmacocinético de la composición no es significativamente afectada por el estado de alimentación o de ayuno de un sujeto que ingiere dicha composición. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en estado de alimentación. 17. - Un método de preparar una cefalosporina en forma de nano-particulas caracterizado porque comprende poner en contacto partículas de cefalosporina con al menos un estabilizante de superficie por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de cefalosporina en forma de nano-particulas que tenga un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la cefalosporina es cefpodoxima o una sal o derivado de la misma. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la cefalosporina es proxetil cefpodoxima . 20. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el poner en contacto comprende trituración, trituración vía húmeda, homogeneización, congelación, emulsión estándar, o precipitación. 21. - Un método para el tratamiento de enfermedades bacterianas, caracterizado porque comprende la administración de una composición de cefalosporina en forma de nano-particulas que comprende: (a) partículas de una cefalosporina que tenga un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante de superficie. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la cefalosporina es cefpodoxima o una sal o derivado de la misma. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la cefalosporina es proxetil cefpodoxima . 24. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de cefalosporina es seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm. 25. - Una composición de liberación controlada caracterizada porque comprende una población de partículas que contienen cefalosporina, donde dichas partículas comprenden un recubrimiento de liberación modificada o, alternativa o adicionalmente, un material matriz de liberación modificada, de modo que la composición después de la liberación oral a un sujeto la composición libera la cefalosporina en manera pulsátil o continua . 26.- Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la población está en una formulación desgastable. 27. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dichas partículas de comprenden un recubrimiento de liberación modificada. 28. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque las partículas comprenden un material matriz de liberación modificada. 29. - Una composición de conformidad con la reivindicación 27 o 28 caracterizada porque dichas partículas son combinadas en una formulación que libera dicho cefalosporina por erosión al medio circundante. 30. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque comprende también un mej orador. 31. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dichas partículas están contenidas en una cápsula de gelatina dura o de gelatina blanda. 32. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dichas partículas están en la forma de mini-tabletas. 33. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25 en la forma de una tableta, caracterizada porque las partículas son comprimidas para formar una capa de dicha tableta. 34. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dichas partículas son proporcionadas en una forma de dosificación de disolución rápida. 35. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25 caracterizada porque está en la forma de una tableta de fusión rápida. 36. - Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dichas partículas comprenden un recubrimiento pelicular dependiente del pH, el cual es efectivo en la liberación de un impulso de cefalosporina después de un tiempo de retardo de seis a doce horas. 37. - La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque dicho recubrimiento polimérico comprende copolímeros de metacrilato . 38. - La composición de conformidad con la reivindicación 36 caracterizada porque dicho polímero comprende una mezcla de copolímeros de metacrilato y metacrilato de amonio en una proporción suficiente para lograr un impulso de cefalosporina después de un tiempo de retardo. 39.- La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque dicha proporción es de aproximadamente 1:1. 40.- La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dicha cefalosporina está en forma de nano-partículas . 41. - La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque dicha composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra bajo condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno. 42. - La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el perfil farmacocinético de dicha composición no es afectada significativamente por el estado de alimentación o ayuno de un sujeto que ingiere dicha composición. 43. - La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque la administración de dicha composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de dicha composición a un sujeto en un estado de alimentación, 44. - Una composición de liberación controlada caracterizada porque comprende: (a) un primer componente que comprende una primera población de una cefalosporina; y un componente subsecuente que comprende una población subsecuente de cefalosporina ; dicha composición que sea capaz de liberar cefalosporina en una manera pulsátil o continua. 45. - Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque dicho primer componente considera la liberación inmediata de cefalosporina . 46.- Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque dicho primer componente es un componente de liberación inmediata de tiempo retardado. 47. - Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque dicho componente subsecuente comprende un recubrimiento de liberación modificada o, alternativa o adicionalmente, un material matriz de liberación modificada. 48. - Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque dicho componente subsecuente es un componente de liberación inmediata de tiempo retardado. 49.- Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque dicho primer componente es un componente de de liberación inmediata de tiempo retardado. 50. - Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque libera cefalosporina en una manera pulsátil. 51. - Una composición de conformidad con la reivindicación 44 caracterizada porque libera cefalosporina en una manera continua. 52. - Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque la cefalosporina en al menos uno de dichos componentes es cefalosporina en forma de nano-particulas . 53. - Un método para la prevención y/o el tratamiento de osteoporosis caracterizado porque comprende administrar, una cantidad de efectiva terapéuticamente de una composición de conformidad con la reivindicación 25. 54. - Un método para la prevención y/o el tratamiento de osteoporosis caracterizado porque comprende administrar una cantidad de efectiva terapéuticamente de un componente de conformidad con la reivindicación 44. 55. -Una composición en forma de nano-particulas, estable caracterizada porque comprende: (a) partículas que comprenden cefalosporina que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 200 nm; y (b) al menos un estabilizante de superficie; en donde después de administrar a un mamífero la composición, produce resultados terapéuticos a una dosificación que es menor que la de una forma de dosificación no en forma de nano-particulas de la misma cefalosporina . 56. -Una composición caracterizada porque comprende una cefalosporina, en donde la composición tiene: (a) una Cmax para la cefalosporina cuando se ensaya en plasma de un sujeto mamífero después de administración, que es mayor que la Cmax para una formulación de la misma cefalosporina no en forma de nano-particulas, administrada a la misma dosificación; (b) una AUC para la cefalosporina cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de administración que es mayor que la AUC para una formulación no en forma de nano-particulas de la misma cefalosporina, administrada a la misma dosificación; (c) una Tmax para la cefalosporina cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de administración que es inferior a la Tmax para una formulación no en forma de nano-partículas de la misma cefalosporina, administrada a la misma dosificación; o (d) cualquier combinación de (a) , (b) y (c)