CN103980480B - 一种接枝药物的聚合物的制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含有头孢类抗生素结构的星形聚合物的以及制备方法和用途。该头孢类抗生素接枝星形聚合物比其他形式的药物或药剂在眼内炎疾病的治疗中的效果更佳。
Description
技术领域
本发明公开了含有头孢类抗生素结构的星形聚合物以及该聚合物的制备方法和用途。
背景技术
头孢菌素杀菌与β内酰胺类抗生素(如青霉素)有相同的反应模式。头孢菌素破坏细菌细胞壁肽聚糖的合成。肽聚糖对细菌,尤其是革兰氏阳性菌细胞壁的结构完整性起着重要的作用。
眼内炎为一种累及眼球内层、玻璃体、巩膜的炎症,多数眼内炎为细菌或真菌感染所致。细菌感染途径可以为外伤,手术造成的眼球伤口,也可以为血源性(细菌经血流传播至眼内)。眼内炎的症状常常较重,主要有眼痛、充血、严重畏光和视力急剧下降。眼内炎的症状常常较重,主要有眼痛、充血、严重畏光和视力急剧下降。
在本专利制备的含有头孢菌素的新化合物在治疗眼内炎时与聚合物简单直接包裹头孢菌素制成的纳米制剂进行比较,也同时与非星形聚合物链接头孢菌素的化合物进行比较,本专利所发明的药物在治疗眼内炎和严重感染的眼部疾病模型时药物治疗效果非常好,效果远超越聚合物简单直接包裹头孢菌素的纳米制剂,效果也同时远远超过非星形聚合物链接头孢菌素。
发明内容
本发明的内容如下:
本发明公开了下式I所示的头孢类抗生素接枝的星形多嵌段聚合物,其优选结构如下:
优选结构1:
其中StructureT:
优选结构2:
其中Structure U:
优选结构3:
其中StructureV:
优选结构4:
其中Structure X:
其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000,W=1-500之间的整数,优选W=1-300之间的整数,n=1-300,优选1-200的整数。
其特征在于:
其特征在于:
1)将癸二酸在乙酸酐中回流,形成乙酰基化的癸二酸(也可以商购);
2)J4与HO-PEG-NH2反应,即:与J4反应,得到带有多羟基结尾的星形化合物A;
3)化合物A和与乙酰基化的癸二酸反应得到乙酰基结尾的星形嵌段聚合物B;
4)聚合物B与头孢类抗生素C反应得到最终产物并制备成适宜给药的纳米制剂。
其中头孢类抗生素C选自头孢氰甲,头孢羟氨苄,头孢氨苄,头孢来星,头孢洛宁,头孢噻啶,头孢噻吩,头孢匹林,头孢曲秦,头孢氮氟,头孢西酮,头孢唑林,头孢拉定,头孢沙定,头孢替唑,头孢克洛,头孢尼西,头孢丙烯,头孢呋辛,头孢唑南,头孢孟多,头孢雷特,头孢替安,头孢卡品,头孢达肟,头孢地尼,头孢托仑,头孢他美,头孢克肟,头孢甲肟,头孢地秦,头孢哌酮,头孢噻肟,头孢咪唑,头孢泊肟,头孢特仑,头孢布烯,头孢噻呋,头孢噻林,头孢唑肟,头孢曲松,头孢他啶,头孢匹胺,头孢磺啶,拉氧头孢,氯碳头孢,头孢拉宗,头孢美唑,头孢米诺,头孢 替坦,头孢西丁,头孢吡肟,头孢瑞南,头孢噻利,头孢唑兰,头孢匹罗,头孢喹肟,氟氧头孢,头孢氯嗪,头孢洛仑,头孢帕罗,头孢卡奈,头孢屈洛,头孢吡酮,头孢三唑,头孢维曲,Cefmatilen,Cefmepidium,Cefovecin,头孢恶唑,头孢罗替,头孢舒米,头孢噻氧,Ceftobiprole,Ceftobiprole,头孢呋汀。
其中头孢类抗生素和连接物,以及HO-PEG-NH2商购。合成的最终产物的所述化学步骤所需溶剂选自:苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂,微球制剂。用途为制备治疗眼内炎的药物。也用于治疗其他眼部感染疾病。
本发明的制备方法具体如下:
1)将癸二酸在乙酸酐中回流,形成乙酰基-癸二酸(也可以商购);
2)含有多元氨基的化合物J4与HO-PEG-NH2反应,即:与J4反应,得到带有多羟基结尾的星形化合物A;
3)化合物A(星形化合物)与乙酰基-癸二酸混合,在100-200℃下反应,反应时间20min至2h;待反应混合物冷却后,洗涤,干燥得到星形聚合物B;
4)将头孢类抗生素C与聚合物B至于溶剂中0.5-24小时,在0-零下30℃中超声反应2-20分钟后,而后均质器高速搅拌1-20分钟,旋转挥发得到粗产物,后离心收集处理得到终产品式I的纳米制剂。
本发明得到的含有头孢类结构的星形聚合物,易于在水中溶解,并且其半衰期比头孢菌素延长很多,该类新化合物在治疗眼部疾病时效果极佳。
在本专利制备的终产物制成的纳米制剂在治疗眼部疾病的比较中,本专利新化合物的药物治疗效果非常好,完全超越由其他制剂方式的头孢类抗生素的纳米制剂的作用效果。
附图说明:
图1实施例1-4的终产物的核磁共振图谱。
图2实施例1-4制成的纳米粒子、癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹头孢菌素纳米粒和头孢菌素普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明不仅局限以下实施例。
制备实施例如下:
实施例1
1癸二酸80g在800ml乙酸酐中的混合物回流,以形成乙酰基化的癸二酸
2化合物J4:200mg与HO-PEG-NH22g放入烧瓶中反应,即:与J4反应,同时放入二环己基碳二亚胺160mg和四氢呋喃8mg,混合加入15ml氯仿,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到带有多羟基基结尾的星形化合物A:
3将A同乙酰基化的-癸二酸混合,在175℃下减压溶聚(高真空熔融缩聚)反应1小时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥得到星形聚合物B;B:
其中
Structure T4将120mg头孢匹罗和步骤3的800mg聚合物放入8ml二甲基亚砜和12ml的二氯甲烷溶液中48小时;超声3分钟;然后置入烘箱中1小时;于零下10-20度中均质器超高速搅拌3分钟,而后放入1%的聚乙烯醇溶液中600转搅拌2小时;离心收集后冻干,即得终产物的纳米粒子。
其中Structure T:
实施例2
1癸二酸100g在900ml乙酸酐中的混合物回流,以形成乙酰基-癸二酸;
2化合物J446mg与HO-PEG-NH23g放入烧瓶中反应,同时放入二环己基碳二亚胺160mg和四氢呋喃6mg,混合加入18ml二氯甲烷,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到带有多羟基结尾的星形化合物A;
3乙酰基-癸二酸与化合物A混合,在180℃下减压溶聚反应1小时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥得到星形聚合物B;
4将头孢吡肟和该聚合物放入由5ml甲醇和5ml二氯甲烷混合的溶液中;然后置入烘箱中4小时;于零下10-20度中,超声20分钟;产物放入3%的胆酸溶液中400转搅拌2小时;离心收集后冻干,即得终产物的纳米粒子。
实施例3
1癸二酸2g在乙酸酐20ml中的混合物回流,以形成乙酰基-癸二酸;
2化合物J430mg与HO-PEG-NH22.5g放入烧瓶中反应,同时放入二环己基碳二亚胺120mg和四氢呋喃5mg,混合加入25ml氯仿,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到带有Boc保护的多氨基结尾的星形化合物A;
3乙酰基-癸二酸与化合物A混合,在175℃下减压溶聚反应1小时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥得到星形聚合物B;
4将头孢噻肟和步骤3的聚合物放入由10ml二氯甲烷和6ml二甲基亚砜混合的溶液中;然后置入烘箱中8小时;于零下20-30度中,超声20分钟;产物放入5%的胆酸溶液中400转搅拌2小时;离心收集后冻干,即得终产物的纳米制剂。
实施例4
1癸二酸35g在乙酸酐500ml中的混合物回流,以形成乙酰基-癸二酸;
2化合物J440mg与HO-PEG-NH23g放入烧瓶中反应,同时放入二环己基碳二亚胺160mg和四氢呋喃6mg,混合加入18ml二氯甲烷,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得到带有多羟基结尾的星形化合物A;
3乙酰基-癸二酸与化合物A混合,在180℃下减压溶聚反应1小时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥得到星形聚合物B;
4将头孢克肟和步骤3的聚合物放入由10ml二氯甲烷和6mlDMF混合的溶液中;然后置入烘箱中24小时;于0-零下10,超声10分钟;产物放入3%的胆酸溶液中400转搅拌2小时;离心收集后冻干,即得终产物的纳米制剂。
效果实验如下:
将实施例1-4制备的样品以及和癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹的头孢菌素的纳米粒药物组(未发生化学偶联反应,头孢菌素没有结构变化),头孢菌素普通制剂(粉针剂)分别进行稳定性试验、药物体外释放试验以及眼内炎的药效作用试验。
稳定性试验:
将实施例1组制备的样品以及癸二酸-乙二醇共聚物包裹的头孢菌素的纳米粒药物组,头孢菌素普通制剂取同量(以头孢菌素计)分别测定吸光度值。而后三组放入20度温箱中3个月,随后取出测定纳米吸光度值,结果可见实施例1-4组与普通制剂组的头孢菌素的吸光度值前后无改变,而包裹的纳米粒组吸光度分别下降23%,21%,25%,22%。
药物体外释放试验:
将实施例1-4组,癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹的头孢菌素的纳米粒药物组以及头孢菌素普通制剂组分别称取等量的药物(以头孢菌素计,每组含10mg头孢菌素),而后将各组药物至于试管中,用PBS缓冲液浸泡后,在摇床中37摄氏度下振摇,定时取样后,在紫外分光光度计下测定药物的含量,并记录后计算释放的药物含量百分 比,做释放曲线图,横坐标为时间(天),纵坐标为释放的百分比。见图2,可见实施例释放的药物更长久,使药物半衰期更长。
水中溶解度试验:
将实施例1-4组,癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹的头孢菌素的纳米粒药物组以及头孢菌素普通制剂组分别称取等量的药物(以头孢菌素计,每组含100mg头孢菌素),分别放入试管中,用10mlPBS缓冲液溶解并振摇,静止后观察溶解状况。记录3分钟和20分钟的溶解状态,结果如下。
表1溶解度比较
药物对眼部炎症的治疗作用
1实验动物
健康Wistar大鼠,雌雄不限,体重在220g,裂隙灯下观察眼内状态良好且无其它眼疾者进行本次试验。
2实验方法
2.1造模方法
进行眼底外伤感染模型,大鼠吸入乙醚麻醉,简单固定与鼠板上,使用眼科显微手术器械以右眼颞上10点位为中心距角巩膜缘后2毫米,做与角巩膜缘平行的弧形切口,长约3.0mm。切开眼球壁全层,深达玻璃体腔。切口处造成色素膜嵌顿,色素膜外露部分与切口缘平行,切口不予缝合,让其产生感染。
2.2分组方法
将造模成功实验动物随机分为模型组、实施例1-4组、头孢菌素普通制剂组,聚合物直接包裹头孢菌素制备的纳米粒子组,非星形聚合物连接头孢菌素(即J1-J2-J3)。各组均玻璃体腔内注射50μ1药物,模型组给予等体积的PBS溶液。
3检查项目及方法
常规眼底检查
每日用裂隙灯、间接眼底镜检查。分别于干预后1、4、7天对各组动物进行眼内炎临床分级评分,重点观察前房闪辉、房水细胞及玻璃体混浊程度,其分级标准为前房闪辉分级打分(炎性渗出物进入房水,在裂隙灯窄光带斜照下,可见闪光及渗出颗 粒在浮动,这种现象称为房水闪辉):0级,无房水闪辉(光束透明发亮);1级,轻度房水闪辉(微弱发白光束);2级,中度房水闪辉(中度乳白光束,可辨别虹膜及晶状体细节);3级,显著房水闪辉(明显乳白光束,难以辨别虹膜及晶状体细节);4级,严重的前房闪辉,房水成凝固状态,伴有大量纤维素性渗出物。
4统计学处理
数据用x±s表示,两组间比较采用组间t检验。P<0.05,为有显著性差异,具有统计学意义。
5结果
临床炎症评分
暴漏伤口后24h,所有大鼠出现眼睑水肿,角膜水肿明显,结膜明显充血、水肿,前房闪辉(+),前房渗出(+)。干预后4、7天进行临床炎症评分,模型组炎症症状日益加重,治疗组实验动物角膜均逐渐透明,前房闪辉逐渐减轻,渗出趋于吸收,玻璃体混浊不同程度减轻。各治疗组与模型组比较均有显著性差异(表1)。
表1术后不同时间点各组临床炎症评分情况(n>10x±s)
与模型组比较*p<0.05,**p<0.01 。
Claims (16)
1.如下式所示的接枝药物的星形的聚合物,其结构如下:
其中J1为头孢类抗生素,J2为一段疏水聚合物片段,J3为一段亲水聚合物片段,X为3到30之间的整数,J4代表具有多枝结构的连接化合物,即星形连接化合物,“—”代表结构间发生化学反应,结构间发生化合反应。
2.权利要求1的聚合物,其中J1选自头孢氰甲,头孢羟氨苄,头孢氨苄,头孢来星,头孢洛宁,头孢噻啶,头孢噻吩,头孢匹林,头孢曲秦,头孢氮氟,头孢西酮,头孢唑林,头孢拉定,头孢沙定,头孢替唑,头孢克洛,头孢尼西,头孢丙烯,头孢呋辛,头孢唑南,头孢孟多,头孢雷特,头孢替安,头孢卡品,头孢达肟,头孢地尼,头孢托仑,头孢他美,头孢克肟,头孢甲肟,头孢地秦,头孢哌酮,头孢噻肟,头孢咪唑,头孢泊肟,头孢特仑,头孢布烯,头孢噻呋,头孢噻林,头孢唑肟,头孢曲松,头孢他啶,头孢匹胺,头孢磺啶,拉氧头孢,氯碳头孢,头孢拉宗,头孢美唑,头孢米诺,头孢替坦,头孢西丁,头孢吡肟,头孢瑞南,头孢噻利,头孢唑兰,头孢匹罗,头孢喹肟,氟氧头孢,头孢氯嗪,头孢洛仑,头孢帕罗,头孢卡奈,头孢屈洛,头孢吡酮,头孢三唑,头孢维曲,头孢马替林,头孢氯胺,头孢维星,头孢恶唑,头孢罗替,头孢舒米,头孢噻氧,头孢吡普,头孢呋汀。
3.权利要求1的聚合物,其中J2选自聚酯,聚酸酐,或是它们的共聚物。
4.权利要求1的聚合物,其中J3选自聚乙烯醇,多糖,聚乙二醇,聚吡咯烷酮,聚醚,聚氧乙烯嵌段共聚物,或是它们的共聚物。
5.权利要求1的聚合物,其中J4是一种连接物,选自含有多元酸的结构。
6.权利要求5的聚合物,其中所述的多元酸结构选自如下化合物:
7.权利要求5的聚合物,其选自结构如下:
(头孢类抗生素—聚癸二酸酐—聚乙二醇)3-20—星形连接物。
8.权利要求7的聚合物,其选自结构如下:
结构1:
其中Structure T:
结构2:
其中Structure U:
结构3:
其中Structure V:
结构4:
其中Structure X:
9.权利要求8的聚合物,其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000,W=1-500之间的整数,n=1-300的整数。
10.权利要求1的聚合物,其用途在于制备治疗眼部感染疾病的药物。
11.如权利要求9的聚合物的制备方法,其特征在于:
1)将癸二酸在乙酸酐中回流,形成乙酰基化的癸二酸;
2)J4与HO-PEG-NH2反应,即:与J4反应,得到带有多羟基结尾的星形化合物A;
3)化合物A和与乙酰基化的癸二酸反应得到乙酰基结尾的星形嵌段聚合物B;
4)聚合物B与头孢类抗生素C反应得到最终产物并制成适宜制剂;
其中头孢类抗生素C选自头孢氰甲,头孢羟氨苄,头孢氨苄,头孢来星,头孢洛宁,头孢噻啶,头孢噻吩,头孢匹林,头孢曲秦,头孢氮氟,头孢西酮,头孢唑林,头孢拉定,头孢沙定,头孢替唑,头孢克洛,头孢尼西,头孢丙烯,头孢呋辛,头孢唑南,头孢孟多,头孢雷特,头孢替安,头孢卡品,头孢达肟,头孢地尼,头孢托仑,头孢他美,头孢克肟,头孢甲肟,头孢地秦,头孢哌酮,头孢噻肟,头孢咪唑,头孢泊肟,头孢特仑,头孢布烯,头孢噻呋,头孢噻林,头孢唑肟,头孢曲松,头孢他啶,头孢匹胺,头孢磺啶,拉氧头孢,氯碳头孢,头孢拉宗,头孢美唑,头孢米诺,头孢替坦,头孢西丁,头孢吡肟,头孢瑞南,头孢噻利,头孢唑兰,头孢匹罗,头孢喹肟,氟氧头孢,头孢氯嗪,头孢洛仑,头孢帕罗,头孢卡奈,头孢屈洛,头孢吡酮,头孢三唑,头孢维曲,头孢马替林,头孢氯胺,头孢维星,头孢恶唑,头孢罗替,头孢舒米,头孢噻氧,头孢吡普,头孢呋汀。
12.权利要求1的聚合物制备成的适于肌肉、静脉或是局部给药的纳米制剂或微球制剂。
13.权利要求12的纳米制剂或微球制剂,其中所述的局部给药为玻璃体注射给药。
14.权利要求1的聚合物的用途,用途为制备治疗眼部疾病的药物。
15.根据权利要求14的用途,其中所述的眼部疾病选自眼内炎或眼部感染。
16.根据权利要求14的用途,其中所述的眼部疾病选自角膜移植手术后感染。
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