CN101287453A - 包含头孢菌素的毫微粒和控制释放组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有改善的生物利用度的包含毫微粒的抗生素的组合物。优选地，该抗生素包含有效平均粒径小于约2000nm的毫微粒头孢菌素颗粒，可以用于治疗细菌感染。本发明也涉及包含头孢菌素或毫微粒的头孢菌素的控制释放组合物，在实施时以脉冲或双峰方式递送该药物以治疗细菌感染。该毫微粒头孢菌素颗粒可以配制成控制释放的药物递送系统，其中用一种或多种天然或合成的亲水或疏水性聚合物包衣物质将颗粒包被一或多次，或将颗粒完全分散到天然或合成的亲水和/或疏水性聚合物。

Description

包含头孢菌素的毫微粒和控制释放组合物

发明领域

本发明涉及用于预防和治疗细菌感染的组合物和方法。特别地，本发明涉及包含头孢菌素，例如头孢泊肟或其前药的组合物，及制备和使用该组合物的方法。在本发明的一个实施方案中，所述头孢菌素或其前药是毫微粒的形式。本发明也涉及控制递送头孢菌素或其前药的新剂型。

发明背景

抗生素是用于治疗人和其他哺乳动物的细菌感染的强大杀菌药。当前有数以百计的抗生素在使用，其中大多数适合治疗特定种类的细菌感染。β-内酰胺类抗生素由它们化学结构中的β-内酰胺环而得名，包括青霉素类、头孢菌素类和相关化合物。这些试剂对于很多革兰氏阳性、革兰氏阴性菌和厌氧性有机体都具有活性。β-内酰胺类抗生素通过干扰细菌细胞壁中肽聚糖的结构性交联而发挥其作用。由于很多这类药物在口服后吸收良好，因此它们在门诊病人中是临床上有用的。

β-内酰胺类抗生素头孢菌素是一类头孢菌素C的半合成衍生物，其中头孢菌素C是一种来源于真菌的抗微生物剂。在结构上和药理学上它们与青霉素类相关。头孢菌素环结构来自7-氨基-头孢菌烷酸(7-ACA)，而青霉素来自6-氨基青霉素烷酸(6-APA)。这两种结构都包含碱性β-内酰胺环，但与青霉素类和aminocillins相比头孢菌素结构对革兰氏阴性菌具有更大的活性。在头孢菌素环上的不同侧链的取代可以改变活性谱和作用的持续时间。

头孢菌素根据它们的抗菌性质而分“代”。第一种头孢菌素类命名为第一代，而其后更广谱的头孢菌素归类为第二代头孢菌素。当前，认定了三代的头孢菌素，并提出了第四代。显著地，与前代相比，每一种更新代的头孢菌素对于革兰氏阴性菌都具有更大的抗菌性质。相反，与“新一”代相比，“老一”代的头孢菌素对于革兰氏阳性菌的覆盖度更大。

头孢菌素用于治疗身体上很多不同部分的感染。它们有时也与其他抗生素给药。一些通过注射给药的头孢菌素也用于在手术前、中和后预防感染。

头孢泊肟是一种第三代的头孢菌素抗生素。头孢泊肟普塞酯是一种前药，在施用后它可以生物转化为其活性代谢产物头孢泊肟。头孢泊肟普塞酯的化学名称是(RS)-1(异丙氧基羰基氧基)乙基(+)-(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-{(Z)甲氧亚氨基}乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。它的经验式是C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量是557.6。头孢泊肟普塞酯的结构式是：

头孢泊肟普塞酯是一种白色至浅黄色的粉末，基本上不溶于水。

头孢泊肟普塞酯可以作为注册商品名

(Sankyo Co.Ltd.of Japan)和

和

(Pharmacia & Upjohn Co.ofKalamazoo，MI)提供的剂型的一部分来施用。头孢泊肟普塞酯作为包衣膜片剂或口服混悬液用的颗粒口服。根据感染的类型而推荐剂量各异；但是，典型的成人剂量范围是每日200到800mg。常规的头孢泊肟普塞酯片剂是每日施用两次。

在下列文献里描述了头孢泊肟普塞酯，例如，U.S.6,489,470，题为“ Process for the Preparation of Cef podoxime ProxetilDiastereoisomers”；U.S.6,602,999，题为“Amorphous Form ofCefpodoxime Proxetil”；和6,639,068，题为“Method of PreparingHighly Pure Cefpodoxime Proxetil”。将这些专利通过参考引入本文。

头孢菌素或其前药例如头孢泊肟普塞酯在治疗细菌感染中具有很高的治疗价值。由于头孢菌素和其前药例如头孢泊肟普塞酯需要每日口服两次，因此，在头孢菌素治疗细菌感染的效力中，严格的患者顺应性是一个关键因素。此外，如此频繁的施用通常需要卫生护理人员的关注，并因此导致了与头孢菌素治疗有关的花费非常高昂。因此，本领域需要新的头孢菌素组合物，其克服了在治疗细菌感染时与使用头孢菌素有关的这些和其它问题。

B.关于活性剂毫微粒组合物的背景

在U.S.5,145,684(“′684专利”)中首次描述的毫微粒组合物是由非交联表面稳定剂吸附到其表面的难溶的治疗或诊断剂组成的颗粒。′684专利没有描述头孢菌素的毫微粒组合物。

在下列文献中描述了制备毫微粒组合物的方法，例如U.S.5,518,187和5,862,999，均题为“Method of GrindingPharmaceutical Substances”；U.S.5,718,388，题为“ContinuousMethod of Grinding Pharmaceutical Substances”；和U.S.5,510,118，题为“Process of Preparing Therapeutic compositionsContaining Nanoparticles”。

在下列文献中也描述了毫微粒组合物，例如U.S.5,298,262，题为“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent ParticleAggregation During Sterilization”；5,302,401，题为“Method toReduce Particle Size Growth During Lyophilization”；5,318,767，题为“X-Ray Contrast compositions Useful in Medical Imaging”；5,326,552，题为“Novel Formulation For Nanoparticulate X-RayBlood Pool Contrast Agents Using High Molecular WeightNon-ionic Surfactants”；5,328,404，题为“Method of X-Ray ImagingUsing Iodinated Aromatic Propanedioates”；5,336,507，题为“Useof Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”；5,340,564，题为“Formulations Comprising Olin 10-G to PreventParticle Aggregation and Increase Stability”；5,346,702，题为“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to MinimizeNanoparticulate Aggregation During Sterilization”；5,349,957，题为“Preparation and Magnetic Properties of Very SmallMagnetic-Dextran Particles”；5,352,459，题为“Use of PurifiedSurface Modifiers to Prevent Particle Aggregation DuringSterilization”；5,399,363和5,494,683，均题为“Surface ModifiedAnticancer Nanoparticles”；5,401,492，题为“Water InsolubleNon-Magnetic Manganese Particles as Magnetic ResonanceEnhancement Agents”；5,429,824，题为“Use of Tyloxapol as aNanoparticulate Stabilizer”；5,447,710，题为“Method for MakingNanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using HighMolecular Weight Non-ionic Surfactants”；5,451,393，题为“X-RayContrast compositions Useful in Medical Imaging”；5,466,440，题为“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-RayContrast Agents in Combination with PharmaceuticallyAcceptable Clays”；5,470,583，题为“Method of PreparingNanoparticle compositions Containing Charged Phospholipids toReduce Aggregation”；5,472,683，题为“NanoparticulateDiagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agentsfor Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；5,500,204，题为“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agentsfor Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；5,518,738，题为“Nanoparticulate NSAID Formulations”；5,521,218，题为“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-RayContrast Agents”；5,525,328，题为“Nanoparticulate DiagnosticDiatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatic System Imaging”；5,543,133，题为“Process of PreparingX-Ray Contrast compositions Containing Nanoparticles”；5,552,160，题为“Surface Modified NSAID Nanoparticles”；5,560,931，题为“Formulations of Compounds as NanoparticulateDispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；5,565,188，题为“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers forNanoparticles”；5,569,448，题为“Sulfated Non-ionic BlockCopolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticlecompositions”；5,571,536，题为“Formulations of Compounds asNanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；5,573,749，题为“Nanoparticulate Diagnostic Mixed carboxylicAnydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and LymphaticSystem Imaging”；5,573,750，题为“Diagnostic Imaging X-RayContrast Agents”；5,573,783，题为“RedispersibleNanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”；5,580,579，题为“Site-specific Adhesion Within the GI TractUsing Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight，LinearPoly(ethylene Oxide)Polymers”；5,585,108，题为“Formulationsof Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination withPharmaceutically Acceptable Clays”；5,587,143，题为“ButyleneOxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants asStabilizer Coatings for Nanoparticulate compositions”；5,591,456，题为“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Celluloseas Dispersion Stabilizer”；5,593,657，题为“Novel Barium SaltFormulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”；5,622,938，题为“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”；5,628,981，题为“Improved Formulations of Oral GastrointestinalDiagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral GastrointestinalTherapeutic Agents”；5,643,552，题为“NanoparticulateDiagnostic Mixed Carbonic Anhydridesas X-Ray Contrast Agentsfor Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；5,718,388，题为“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；5,718,919，题为“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomerof Ibuprofen”；5,747,001，题为“Aerosols ContainingBeclomethasone Nanoparticle Dispersions”；5,834,025，题为“Reduction of Intravenously Administered NanoparticulateFormulation Induced Adverse Physiological Reactions”；6,045,829″Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors UsingCellulosic Surface Stabilizers”；6,068,858，题为“Methods ofMaking Nanocrystalline Formulations of Human ImmunodeficiencyVirus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic SurfaceStabilizers”；6,153,225，题为“Injectable Formulations ofNanoparticulate Naproxen”；6,165,506，题为“New Solid Dose Formof Nanoparticulate Naproxen”；6,221,400，题为“Methods ofTreating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors”；6,264,922，题为“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”；6,267,989，题为“Methods for Preventing Crystal Growth andParticle Aggregation in Nanoparticle compositions”；6,270,806，题为“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers forNanoparticulate compositions”；6,316,029，题为“RapidlyDisintegrating Solid Oral Dosage Form”；6,375,986，题为“SolidDose Nanoparticulate compositions Comprising a SynergisticCombination of a Polymeric Surface Stabilizer and DioctylSodium Sulfosuccinate”；6,428,814，题为“BioadhesiveNanoparticulate compositions Having Cationic SurfaceStabilizers”；6,431,478，题为“Small Scale Mill”；6,432,381，题为“Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/orLower Gastrointestinal Tract”；U.S.6,582,285，题为“Apparatusfor Sanitary Wet Milling”；和U.S.6,592,903，题为“NanopartculateDispersions Comprising a Synergistic Combination of a PolymericSurface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”；6,656,504，题为“Nanopartculate Commpositions ComprisingAmorphous Cyclosporine”；6,742,734，题为“System and Methodfor Milling Materials”；6,745,962，题为“Small Scale Mill andMethod Thereof”；6,811,767，题为“Liquid Droplet aerosols ofnanoparticulate Drugs”；6,908,62，题为“Compositions having acombination of immediate release and controlled releasecharacteristics”；6,969,529，题为“NanopartculateCommpositions Comprising copolymers of vinyl pyrrolidone andvinyl acetate as surface stabilizers”；6,976,647，题为“Systemand Method for Milling Materials”；和6,991,191，题为“Methodof using a Small Scale Mill”；通过参考将它们全部特别地引入本文。此外，U.S.专利公开20020012675A1，题为“Controlled ReleaseNanoparticulate compositions”；U.S.专利公开20050276974，题为“Nanoparticulate Fibrate Formulations”；U.S.专利公开200200238725，题为“Nanoparticulate compositions having apeptide as a surface stabilizer”；U.S.专利公开20050233001，题为“Nanoparticulate megestrol formulations”；U.S.专利公开20050147664，题为“Compositions comprising antibodies andmethods of using the same，for targeting nanoparticulate activeagent delivery”；U.S.专利公开20050063913，题为“Novelmetaxalone compositions”；U.S.专利公开20050042177，题为“Novelcompositions of sildenafil free base”；U.S.专利公开20050031691，题为“Gel stabilized nanoparticulate active agentcompositions”；U.S.专利公开20050019412，题为“Novel glipizidecompositions”；U.S.专利公开20050004049，题为“Novelgriseofalvin compositions”；U.S.专利公开20040258758，题为“Nanoparticulate topiramate formulations”；U.S.专利公开20040258757，题为“Liquid dosage compositions of stablenanoparticulate active agents”；U.S.专利公开20040229038，题为“Nanoparticulate meloxicam formulations”；U.S.专利公开20040208833，题为“Novel fluticasone formulations”；U.S.专利公开20040195413，题为“Compositions and method for millingmaterials”；U.S.专利公开20040156895，题为“Solid dosage formscomprising pullulan”；U.S.专利公开20040156872，题为“Novelnimesulide compositions”；U.S.专利公开20040141925，题为“Noveltriamcinolone compositions”；U.S.专利公开20040115134，题为“Novel nifedipine compositions”；U.S.专利公开20040105889，题为“Low viscosity liquid dosage forms”；U.S.专利公开20040105778，题为“Gamma irradiation of solid nanoparticulateactive agents”；U.S.专利公开20040101566，题为“Novel benzoylperoxide compositions”；U.S.专利公开20040057905，题为“Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions”；U.S.专利公开20040033267，题为“Nanoparticulate compositions ofangiogenesis inhibitors”；U.S.专利公开20040033202，题为“Nanoparticulate sterol formulations and novel sterolcombinations”；U.S.专利公开20040018242，题为“Nanoparticulatenystatin formulations”；U.S.专利公开20040015134，题为“Drugdelivery systems and methods”；U.S.专利公开20030232796，题为“Nanoparticulate polycosanol formulations & novelpolycosanol combinations”；U.S.专利公开20030215502，题为“Fastdissolving dosage forms having reduced friability”；U.S.专利公开20030185869，题为“Nanoparticulate compositions havinglysozyme as a surface stabilizer”；U.S.专利公开20030181411，题为“Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein(MAP)kinase inhibitors”；U.S.专利公开20030137067，题为“Compositions having a combination of immediate release andcontrolled release characteristic s”；U.S.专利公开20030108616，题为“Nanoparticulate compositions comprising copolymers ofvinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers”；U.S.专利公开20030095928，题为“Nanoparticulate insulin”；U.S.专利公开20030087308，题为“Method for high through put screeningusing a small scale mill or microfluidics”；U.S.专利公开20030023203，题为“Drug delivery systems & methods”；U.S.专利公开20020179758，题为“System and method for milling materials；and U.S.专利公开20010053664，题为“Apparatus for sanitary wetmilling”描述了毫微粒组合物，将其明确地通过参考引入本文。但这些文献都没有描述毫微粒头孢菌素的组合物。

在下列文献中描述了无定形小颗粒组合物，例如U.S.4,783,484，题为“Particulate Composition and Use Thereof as AntimicrobialAgent”；4,826,689，题为“Method for Making Uniformly SizedParticles from Water-Insoluble Organic Compounds”；4,997,454，题为“Method for Making Uniformly-Sized Particles FromInsoluble Compounds”；5,741,522，题为“Ultrasmall，Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for EntrappingGas Bubbles Within and Methods”；和5,776,496，，题为“UltrasmallPorous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”。

由于头孢菌素例如头孢泊肟基本上不溶于水，因此难以达到显著的生物利用度。因此，本领域需要毫微粒的头孢菌素制剂，其克服了在治疗细菌感染时与使用头孢菌素有关的这些和其它问题。本发明满足了这种需要。

发明简述

下文中，术语“头孢菌素”都是指头孢菌素及其前药。

头孢菌素例如头孢泊肟普塞酯由于仅微溶于水而生物利用度较差。如本文所述，本发明涉及一种包含头孢菌素的毫微粒组合物，具有改善的生物利用度。本发明也涉及一种控制释放的头孢菌素组合物(下文作“控释头孢菌素”组合物)。特别地，本发明涉及一种组合物，在实施时其以脉冲或连续的方式递送活性头孢菌素，例如头孢泊肟普塞酯或其盐或衍生物。本发明进一步涉及包含该控释组合物的固体口服剂型。本发明的控释组合物将会消除每日两次施用头孢菌素例如头孢泊肟普塞酯的需要。

本发明也涉及包含头孢菌素的毫微粒组合物(下文作“毫微粒的头孢菌素”颗粒)。该组合物包含毫微粒的头孢菌素颗粒和至少一种吸附在毫微粒表面上的表面稳定剂。该毫微粒的头孢菌素颗粒有效的平均粒径为小于约2,000nm。

尽管可以使用任意的药学可接受的剂型，本发明的一种优选剂型是固体剂型。

本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，包含毫微粒头孢菌素颗粒和至少一种表面稳定剂、药学可接受的载体、以及任何希望的赋形剂。

本发明的另一个实施方案涉及一种毫微粒的头孢菌素组合物，包含一种或多种可以用于治疗细菌感染的附加化合物。

本发明进一步公开了一种制备本发明的毫微粒的头孢菌素组合物的方法。该方法包括在足以形成稳定的毫微粒的头孢菌素组合物的条件下将所述毫微粒的头孢菌素与至少一种表面稳定剂接触一段时间。

本发明也涉及用本文公开的新的毫微粒的头孢菌素组合物治疗的方法包括但不限于治疗细菌感染。该方法包括给患者施用治疗有效量的毫微粒的头孢菌素。使用本发明的毫微粒组合物治疗的其他方法是本领域技术人员已知的。

本发明进一步涉及头孢菌素的控释组合物，在实施时其产生的血浆曲线基本上类似于连续施用两次或更多次IR剂型产生的血浆曲线。在该控释组合物中的头孢菌素可以是毫微粒的形式。

其中以周期性间隔施用即时释放(IR)剂型的常规频繁给药方案典型地会产生脉冲性血浆曲线。在该情况中，在施用每次IR剂量后观测到血浆药物浓度的峰，而在相邻的施用时间点之间产生谷(药物浓度较低的区域)。这种给药方案(和它们所得到的脉冲性血浆曲线)具有与之相关的特别的药理学和治疗效果。例如，据认为，峰之间的活性剂的血浆浓度降低而产生的间歇期是降低或防止患者对各种类型的药物耐受性的一个起作用的因素。

本发明进一步涉及一种头孢菌素的控制释放组合物，在实施时其会产生一种血浆曲线，如果该性质是有益的，那么它就消除了连续施用两次或更多次IR剂型而产生的“峰”和“谷”。使用允许连续递送的控制释放机制可以得到这种类型的曲线。

在Devane等人的美国专利6,228,398和6,730,325中公开并要求保护与本文类似的多颗粒修饰的控制释放组合物；将这两篇文献通过参考引入本文。也可以在本文中发现本领域所有的相关现有技术。

本发明的一个进一步的目的是提供一种控制释放组合物，在实施时其以脉冲方式或连续方式递送头孢菌素，包括毫微粒的头孢菌素。

本发明的另一个目的是提供一种控制释放组合物，其基本上模拟连续施用两次或更多次IR剂型而产生的药理学和治疗效果。

本发明的另一个目的是提供一种控制释放组合物，其基本上减少或消除了患者对组合物中头孢菌素产生的耐受性。

本发明的另一个目的是提供一种控制释放组合物，其中该组合物的第一部分，即头孢菌素包括毫微粒的头孢菌素在施用后立即释放，活性成分的第二部分在起始延迟期后以双峰方式迅速释放。

本发明的另一个目的是配制可溶蚀制剂、扩散控制制剂或渗透控制制剂形式的剂型。

本发明的另一个目的是提供能以双峰或多峰方式释放头孢菌素的控制释放组合物，其中活性物的第一部分立即或在延迟时间后释放，以提供药物释放的脉冲，在各自的延迟时间后释放一个或多个附加部分的头孢菌素，以在高达24小时的时间里提供药物释放的附加脉冲。

本发明的另一个目的是提供包含控制释放组合物的固体口服剂型，其中该控制释放组合物包含头孢菌素，包括毫微粒的头孢菌素。

本发明的其他目的包括提供一种每日一次的抗生素例如头孢菌素的剂型，其中在实施时其产生的血浆曲线基本上与连续施用两次立即释放的剂型所产生的血浆曲线类似，以及提供一种基于施用该剂型治疗细菌感染的方法。

通过控制释放组合物可以实现上述目的，其中该组合物的第一组分包含第一部分的抗生素例如头孢菌素和一种包含第二部分的头孢菌素的第二组分或制剂。第二组分的包含成分的颗粒进一步包含缓释成分，其中该缓释成分包含释放包衣或释放基质物质或两者兼有。在口腔递送后，在实施时该组合物以脉冲或连续方式递送头孢菌素。

本发明利用了头孢菌素从固体口服剂型中控制释放地递送，以使得给药频率比以前低，优选一日一次施用，增强了患者的便利性和顺应性。所利用的控制释放机制优选但不限于可溶蚀制剂、扩散控制制剂和渗透控制制剂。总剂量的一部分可以立即释放，以迅速开始作用。本发明可以用于改善便利性，因此，可以用于所有需要头孢菌素治疗的治疗结果，包括但不限于治疗细菌感染。该途径可以取代常规的头孢菌素片剂和溶液，后两者在治疗细菌感染的辅助疗法中以每日两次施用。

本发明也涉及控制释放头孢菌素的可控的释放改变组合物。特别地，本发明涉及一种控制释放组合物，在实施时优选在高达24小时的时间里以脉冲或零级方式释放头孢菌素。本发明进一步涉及包含控制释放组合物的固体口服剂型。

优选的控制释放制剂是可溶蚀制剂、扩散控制制剂和渗透控制制剂。根据本发明，总剂量的一部分立即释放，以迅速开始作用，总剂量的剩余部分在较长的时间里释放。本发明可以用于改善便利性，因此，可以用于所有需要头孢菌素治疗的治疗结果，包括但不限于治疗细菌感染。

上述的一般性描述和下面的详述是举例性和解释性的，是试图为所要求保护的本发明提供进一步的解释。根据下面本发明的详述，其他的目的、优点和新的特征对于本领域技术人员将是显而易见的。

发明详述

如上所述，在本部分和权利要求中使用的术语“头孢菌素”都是指头孢菌素及其前药。

I.毫微粒的头孢菌素组合物

本发明涉及包含抗生素例如头孢菌素，优选头孢泊肟的毫微粒组合物。该组合物包含头孢菌素和优选至少一种吸附或连接到药物表面的表面稳定剂。该头孢菌素颗粒的有效平均粒径小于约2000nm。

如′684专利教导和如下文的实施例所例举，不是表面稳定剂和活性剂的每种组合都会产生稳定的毫微粒组合物。令人惊奇地发现，可以制备出稳定的、毫微粒的头孢菌素的制剂。

本发明的毫微粒的头孢菌素，优选头孢泊肟或其盐或衍生物的制剂的优点包括但不限于：(1)片剂或其他固体剂型的大小较小；(2)与常规的头孢菌素的微晶形式相比获得相同的药理学效果所需的药物剂量较小；(3)与常规的头孢菌素的微晶形式相比生物利用度提高；和(4)与常规的相同头孢菌素的微晶形式相比，头孢菌素组合物的溶解速率增加。此外，该头孢菌素组合物可以与其他用于治疗细菌感染的活性剂联合使用。

本发明也包括毫微粒的头孢菌素，优选头孢泊肟或其盐或衍生物的组合物与一种或多种非毒性的生理可接受的载体、佐剂或赋形物(三者统称为载体)一起。该组合物可以配制成用于胃肠外注射(例如，静脉、肌内或皮下)，以固体、液体或气雾剂形式口服，阴道、鼻内、直肠、眼部、局部(粉末、软膏或滴剂)、含化、脑池内、腹膜内、或局部施用等等。

尽管可以使用任何药学可接受的剂型，本发明的优选剂型是固体剂型。示例性的固体剂型包括但不限于，片剂、胶囊、囊剂、锭剂、粉末、小丸、或颗粒，固体剂型可以是例如快速熔化剂型、控制释放剂型、冻干剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉冲释放剂型、混合型立即释放和控制释放剂型，或其组合。优选固体片剂。

A.定义

在本文中使用几个定义来描述本发明，如下文和全文所列。

本文使用的“约”是本领域普通技术人员可以理解的，在其使用的上下文中会有某种程度的不同。如果在其所使用的上下文中给出对于本领域普通技术人员是不清楚的，那么“约”就是指最大为该特定术语加减10％。

在本文中用于头孢菌素的颗粒时，“稳定”是指头孢菌素颗粒不会由于颗粒间的吸引力或粒径的自发增长而可察觉地絮凝或聚集。

本文使用的术语“有效平均粒径小于约2000nm”是指当通过例如沉降场流分级法、光子相关光谱、光散射法、盘离心和本领域技术人员已知的其他的方法测定时，至少50％(重量或其他适当的测量值(即，体积、数量等))的头孢菌素颗粒的大小小于约2000nm。

术语“常规”或“非-毫微粒”头孢菌素是指可溶或有效平均粒径大于约2000nm的头孢菌素。本文定义的毫微粒活性剂的有效平均粒径小于约2000nm。

本文使用的短语“治疗有效量”是指提供了特定的药理学应答的剂量，在该剂量下药物以足够的量施用于需要此治疗的患者。应当强调的是，将治疗有效量施用于特定情况下的特定患者不一定对于治疗本文所述的病症/疾病总是有效的，尽管本领域技术人员认为该剂量是“治疗有效量”。

本文使用的术语“颗粒”是指一种物质的状态，其特征在于为离散颗粒、小丸、珠或颗粒，而不论其大小、形状或形态。本文使用的术语“多颗粒”是指多个离散或团聚的颗粒、小丸、珠、颗粒或其混合物，而不论其大小、形状或形态。

B.本发明的毫微粒的头孢菌素组合物的优选性质

1.生物利用度提高

本发明的毫微粒的头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物的制剂是意欲显示与现有的常规头孢菌素制剂相比生物利用度增强，并且需要的剂量较小。

2.改善的Pk曲线

本发明也优选提供组合物，包含毫微粒头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物，当施用于哺乳动物患者时其具有期望的药代动力学曲线。包含头孢菌素的组合物的期望的药代动力学曲线包括但不限于：(1)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，优选C_max大于施用相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的C_max；和/或(2)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，优选AUC大于施用相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的AUC；和/或(3)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，优选T_max小于施用相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的T_max。本文使用的期望的药代动力学曲线是在初始剂量的头孢菌素后测定的药代动力学曲线。

在一个实施方案中，在与相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的对照药代动力学实验中，包含毫微粒头孢菌素的组合物显示的T_max不超过非毫微粒头孢菌素制剂显示的T_max约9 0％，不超过约80％，不超过约70％，不超过约60％，不超过约50％，不超过约30％，不超过约25％，不超过约20％，不超过约15％，不超过约10％，或不超过约5％。

在另一个实施方案中，在与相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的对照药代动力学实验中，相对于非毫微粒头孢菌素制剂显示的C_max，包含毫微粒头孢菌素的组合物显示的C_max比其大至少约50％，至少约100％，至少约200％，至少约300％，至少约400％，至少约500％，至少约600％，至少约700％，至少约800％，至少约900％，至少约1000％，至少约1100％，至少约1200％，至少约1300％，至少约1400％，至少约1500％，至少约1600％，至少约1700％，至少约1800％，至少约1900％。

在另一个实施方案中，在与相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的对照药代动力学实验中，相对于非毫微粒头孢菌素制剂显示的AUC，包含毫微粒头孢菌素的组合物显示的AUC比其大至少约25％，至少约50％，至少约75％，至少约100％，至少约125％，至少约150％，至少约175％，至少约200％，至少约225％，至少约250％，至少约275％，至少约300％，至少约350％，至少约400％，至少约450％，至少约500％，至少约550％，至少约600％，至少约650％，至少约700％，至少约750％，至少约800％，至少约850％，至少约900％，至少约950％，至少约1000％，至少约1050％，至少约1100％，至少约1150％，或至少约1200％。

3.本发明的头孢菌素组合物的药代动力学曲线不受摄取该组合物的患者的进食或禁食状态的影响

本发明包括头孢菌素组合物，其中，头孢菌素的药代动力学曲线基本不受摄取该组合物的患者的进食或禁食状态的影响。这意味着，当在进食和禁食状态下施用毫微粒头孢菌素组合物时，药物吸收的量或药物吸收的速率基本上没有差异。

对于常规的头孢菌素制剂，当与食物施用时，头孢菌素的吸收增加。在常规的头孢菌素制剂中观测到的这种吸收差异是不想有的。本发明的头孢菌素制剂克服了这个问题，因为与禁食状态相比，在进食相施用时该头孢菌素制剂减少或优选基本消除了吸收水平的显著差异。

基本上消除了食物效应的剂型优点包括患者便利性增强，因此增强了患者的顺应性，因为患者不需要确保他们在进食或不进食时服用该剂量。这是很重要的，因为患者的顺应性较差的话，会观测到药物要治疗的医学病症增强，即，患者对头孢菌素的顺应性较差时延长了感染或细菌的药物耐受性。

4.当在进食和禁食状态下施用时本发明的头孢菌素组合物的生物等效性

本发明还包括提供毫微粒头孢菌素组合物，其中将组合物施用于禁食状态下的患者等效于将组合物施用于进食状态下患者。

当在禁食和进食状态下施用时，本发明的头孢菌素组合物的吸收差异小于约60％，小于约55％，小于约50％，小于约45％，小于约40％，小于约35％，小于约30％，小于约25％，小于约20％，小于约15％，小于约10％，小于约5％，或小于约3％。

在本发明的一个实施方案中，本发明包括包含毫微粒头孢菌素的组合物，其中将组合物施用于禁食状态下的患者等效于将组合物施用于进食状态下患者，特别是美国食品和药品管理局和相应的欧洲管理机构(EMEA)指南的C_max和AUC所定义。在美国FDA指南，如果AUC和C_max的90％置信区间(CI)在0.80到1.25之间则两种产品或方法是等效的(出于调节的目的，T_max测量值与生物等效性无关)。根据欧洲EMEA的指南显示两种化合物或施用条件之间的生物等效性，AUC的90％CI必须在0.80到1.25之间，C_max的90％CI必须在0.70到1.43之间。

5.本发明的头孢菌素组合物的溶解曲线

本发明的毫微粒的头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物组合物是意欲具有出人意料的、引人注目的溶解曲线。优选所施用的活性剂是快速溶解的，因为溶解的越快，一般开始作用越迅速，生物利用度越高。为了改善头孢菌素的溶解曲线和生物利用度，增强药物的溶解是有用的，以使得它可以达到接近100％的水平。

本发明的头孢菌素组合物优选具有的溶解曲线为：在约5分钟内至少约20％的组合物溶解。在本发明的其他实施方案中，至少约30％或约40％的头孢菌素组合物在约5分钟内溶解。在本发明的其他实施方案中，优选至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，或至少约80％的头孢菌素组合物在约10分钟内溶解。最后，在本发明的另一个实施方案中，优选至少约70％，至少约80％，至少约90％，或至少约100％的头孢菌素组合物在约20分钟内溶解。

优选在可鉴别的介质中测定溶解。对于两种在胃液中溶解曲线非常不同的产品，该溶解介质将会产生两条非常不同的溶解曲线；即，该溶解介质可以预测组合物的体内溶解。一种示例性的溶解介质是包含0.025M的表面活性剂月桂硫酸钠的水性介质。可以通过分光光度法来进行已溶解量的确定。可以用旋转叶法(欧洲药典)测定溶解。

6.本发明的头孢菌素组合物的再分散性

本发明的头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物组合物的另一个特征是，该组合物可以再分散，以使得再分散的头孢菌素颗粒的有效平均粒径小于约2微米。这是很重要的，因为如果在施用后本发明的头孢菌素组合物不能再分散成基本上为毫微粒的粒径，那么该剂型就会丧失由于将头孢菌素配制成毫微粒大小而获得的益处。

这是因为毫微粒的活性剂组合物受益于活性剂的小粒径；如果活性剂不能在施用后分散成较小的粒径，由于毫微粒系统很高的表面自由能和热力学推力会导致自由能总体降低，因此它们会“成块”或形成团聚的活性剂颗粒。在这些团聚颗粒形成时，该剂型的生物利用度会极大地降低到在毫微粒的活性剂的液体分散形式中观测到的生物利用度以下。

此外，本发明的毫微粒头孢菌素组合物在施用于哺乳动物例如人或动物后，毫微粒的头孢菌素颗粒显示了引人注目的再分散性，这可以通过在生物相关性水性介质中的重建/再分散得到证明，以使得再分散的头孢菌素颗粒的有效平均粒径小于约2微米。该生物相关性水性介质可以是显示期望的离子强度和pH的任意水性介质，其形成了介质的生物相关性的基础。期望的pH和离子强度是代表人体中的生理条件的那些。这些生物相关性水性介质可以是显示期望的pH和离子强度的例如水性电解质溶液或任何盐、酸或碱的水性溶液或其组合。在生物相关性介质中的这种再分散性可以预测头孢菌素剂型的体内效力。

生物相关性pH是本领域公知的。例如，在胃中pH的范围是从略小于2(但通常大于1)高至4或5。在小肠中，pH的范围是4到6，在结肠中，其范围是6到8。生物相关性离子强度也是本领域公知的。禁食状态下胃液的离子强度是约0.1M而禁食状态下肠液的离子强度是约0.14。参见，例如Lindahl等人，“Characterization of Fluidfrim the Stomach and Proximal Jejumum in Men andWomen”，Pharm.Res.，14(4)：497-502(1997)。

据信，受试溶液的pH和离子强度比特别的化学内容物更为关键。因此，通过强酸、强碱、盐、单个或多个共轭酸-碱对(即，弱酸和该酸的相应盐)、一元和多元电解质等等的很多组合可以获得适当的pH和离子强度值。

代表性的电解质溶液可以是，但不限于，浓度范围约0.001到约0.1N的HCl溶液，和浓度范围约0.001到约0.1M的NaCl溶液，或其混合物。例如，电解质溶液可以是，但不限于，约0.1N或更小的HCl，约0.01N或更小的HCl，约0.001N或更小的HCl，约0.1M或更小的NaCl，约0.01M或更小的NaCl或者约0.001M或更小的NaCl，及其混合物。在这些电解质溶液中，由于pH和离子强度条件接近胃肠道，0.01N HCl和/或0.1M NaCl是禁食的人生理条件最有代表性的例子。

0.001N HCl、0.01N HCl和0.1N HCl的电解质浓度分别对应于pH3，pH2和pH1。因此，0.01N HCl溶液模拟了典型的胃酸性条件。0.1M NaCl的溶液合理地近似于全身，包括胃肠液的离子强度条件，尽管可以用超过0.1M的浓度模拟人GI道内的禁食条件。

示例性的显示期望的pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的溶液包括但不限于，磷酸/磷酸盐+氯的钠、钾和钙盐，乙酸/乙酸盐+氯的钠、钾和钙盐，碳酸盐/碳酸氢盐+氯的钠、钾和钙盐，和柠檬酸/柠檬酸盐+氯的钠、钾和钙盐。

在本发明的另一个实施方案中，当通过光散射法、显微镜术或其他适当的方法测定时，本发明的再分散头孢菌素颗粒(在水性、生物相关性或其他任何适当的介质中再分散)的有效平均粒径小于约2000nm，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约650nm，小于约600nm，小于约550nm，小于约500nm，小于约450nm，小于约400nm，小于约350nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约100nm，小于约75nm，或小于约50nm。适合测定有效平均粒径的方法是本领域普通技术人员已知的。

可以用本领域已知的任何适当方法测定再分散性。参见例如，题为“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising aSynergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer andDioctyl Sodium Sulfosuccinate”的U.S.6,375,986的实施例部分。

7.头孢菌素组合物与其他活性剂联合使用

本发明的头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物的组合物还可以包含一种或多种用于治疗细菌感染的化合物，或者可以将该头孢菌素组合物与该化合物联合施用。这些化合物的例子包括但不限于，其他抗生素例如其他头孢菌素、大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、氨苯磺胺及相关化合物、和四环素类。

C.毫微粒头孢菌素组合物

本发明提供组合物，包含头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物、颗粒和至少一种表面稳定剂。该表面稳定剂优选是吸附，或连接到头孢菌素颗粒的表面。在本发明中特别有用的表面稳定剂优选是物理吸附或连接到毫微粒的头孢菌素颗粒的表面，而不是与头孢菌素颗粒或其本身发生化学反应。该表面稳定剂的每个吸附的分子基本上不具有分子间的交叉连接。

本发明也包括头孢菌素组合物与一种或多种非毒性的生理可接受的载体、佐剂或赋形物(统称为载体)。这些组合物可以配制成用于胃肠外注射(例如，静脉、肌内或皮下)，以固体、液体或气雾剂形式口服，阴道、鼻内、直肠、眼部、局部(粉末、软膏或滴剂)、含化、脑池内、腹膜内、或局部施用等等。

1.头孢菌素

存在于本发明的的组合物中的头孢菌素颗粒可以是晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相或其混合物。

本发明包括的头孢菌素包含碱性的头孢菌素环结构，但化合物可以根据头孢菌素环上的不同侧链的取代而不同。

本发明包括的一种示例性的头孢菌素是头孢泊肟。头孢泊肟普塞酯是一种前药，在施用于患者后它可以生物转化为其活性代谢产物头孢泊肟。头孢泊肟普塞酯的化学名称是(RS)-1(异丙氧基羰基氧基)乙基(+)-(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-{(Z)甲氧亚氨基}乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。它的经验式是C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量是557.6。头孢泊肟普塞酯的结构式是：

2.表面稳定剂

在本发明中可以使用一种以上的表面稳定剂的组合。可以在本发明中使用的有用的表面稳定剂包括但不限于，已知的有机和无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物，低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。示例性表面稳定剂包括非离子、离子阴离子、阳离子和两性离子表面活性剂或化合物。

表面稳定剂的代表性例子包括羟丙基甲基纤维素(现称作羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、月桂硫酸钠、二辛基磺基丁二酸盐、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蜡、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，可商购的

例如，Tween

和Tween

(ICI Speciality Chemicals))；聚乙二醇(例如，Carbowaxs

和(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、二氧化硅胶体、磷酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、非微晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，Pluronics

和，它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic

，也称作Poloxamine

，是向氨茶碱连续加入环氧丙烷和环氧乙烷而得到的四官能团嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，NJ.))；Tetronic

(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、Tritons X-

，它们是烷芳基聚醚磺酸盐(Rohm和Haas)；Crodestas F-

，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称作Olin-

或Surfactant 10-

(OHnChemicals，Stamford，CT)；Crodestas SL-

(Croda，Inc.)；和SA9OHCO，它是C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂(Eastman KodakCo.)；癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正月桂基β-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫糖苷；正己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；壬酰基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-吡喃硫糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯的随机共聚物等等。

有用的阳离子表面稳定剂的离子包括但不限于，聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素类、海藻酸盐、磷脂和非聚合性化合物，例如两性离子型稳定剂，聚-n-甲基吡啶鎓、氯化蒽基吡啶鎓、阳离子型磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、溴化甲基丙烯酸聚甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-甲基丙烯酸二甲胺乙酯硫酸二甲酯。

其他有用的阳离子稳定剂包括但不限于，阳离子脂类、锍、鏻和季铵化合物，例如硬脂酰三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯或溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基氯或溴化铵、C_12-15二甲基羟基乙基氯或溴化铵、椰子二甲基羟基乙基氯或溴化铵、肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸酯、月桂基二甲基苄基氯或溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)₄氯或溴化铵、N-烷基(C_12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C_14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C₁₂，C₁₅，C₁₇三甲基溴化铵、月桂基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三十六烷基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、月桂基三乙基溴化铵、四癸基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT 336^TM)、POLYQUAT 10^TM、四丁基溴化铵，苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、氯化硬脂烷铵化合物(例如硬脂酰三monium氯和二硬脂酰二monium氯)、溴或氯化十六烷基吡啶鎓，四聚氧乙基烷基胺的卤代盐、MIRAPOL^TM和ALKAQUA T^TM(AlkarilChemical Company)、烷基吡啶鎓盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷酰基胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨烷基丙烯酸酯和乙烯吡啶，胺盐例如乙酸月桂基胺、乙酸硬脂酰胺、烷基吡啶鎓盐和烷基咪唑鎓盐和氧化胺；酰亚胺azolinium盐；质子化的四丙烯酰胺；甲基化的四价聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基吡啶鎓氯]；和阳离子瓜尔胶。

这些示例性的阳离子表面稳定剂和其他有用的阳离子表面稳定剂在J.Cross和E.Singer，Cationic Surfactants：Analytical andBiological Evaluation(Marcel Dekker，1994)；P.和D.Rubingh(Editor)，Cationic Surfactants：Physical Chemistry(Marcel Dekker，1991)；和J.Richmond，Cationic Surfactants：Organic Chemistry，(Marcel Dekker，1990)中进行了描述。

非聚合性表面稳定剂是任意的非聚合型化合物，例如苯扎氯铵、带正电的有机化合物、鏻化合物、氧鎓化合物、卤鎓化合物、阳离子有机金属化合物、四价磷化合物、吡啶鎓化合物、苯胺鎓化合物、铵化合物、羟基铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和结构式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾的季铵化合物。对于结构式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾的化合物：

(i)R₁-R₄都不是CH₃；

(ii)R₁-R₄中的一个是CH₃；

(iii)R₁-R₄中的三个是CH₃；

(iv)R₁-R₄都是CH₃；

(v)R₁-R₄中的两个是CH₃，R₁-R₄中的一个是C₆H₅CH₂，和R₁-R₄中的一个是7个或更少个碳原子的烷基链；

(vi)R₁-R₄中的两个是CH₃，R₁-R₄中的一个是C₆H₅CH₂，和R₁-R₄中的一个是19个或更多个碳原子的烷基链；

(vii)R₁-R₄中的两个是CH₃，R₁-R₄中的一个是基团C₆H₅(CH₂)_n，其中n＞1；

(viii)R₁-R₄中的两个是CH₃，R₁-R₄中的一个是C₆H₅CH₂和R₁-R₄中的一个包含至少一个杂原子；

(ix)R₁-R₄中的两个是CH₃，R₁-R₄中的一个是C₆H₅CH₂和R₁-R₄中的一个包含至少一个卤素；

(x)R₁-R₄中的两个是CH₃，R₁-R₄中的一个是C₆H₅CH₂和R₁-R₄中的一个包含至少一个环片段；

(xi)R₁-R₄中的两个是CH₃，R₁-R₄中的一个是苯环；或

(xii)R₁-R₄中的两个是CH₃，R₁-R₄中的两个是纯粹的脂肪片段。

这些化合物包括但不限于，山嵛基苄基二甲基氯化铵、苄索氯铵、西吡氯铵、萮氯化三胺、劳拉氯铵、西他氯铵、西曲溴铵、西曲氯铵、cethylamine hydrofluoride、chlorallylmethenaminechloride(Quateraium-15)、二硬脂基三甲基氯化铵(Quaternium-5)、月桂基二甲基乙基苄基氯化铵(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18 hectorite、盐酸二甲基氨基乙基氯、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(10)油醚磷酸酯、二乙醇铵POE(3)油醚磷酸酯、氯化动物脂苯二甲烃铵、二甲基二辛癸基铵膨润土、硬脂酰氯、溴化度米芬、苯甲地那铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、二盐酸乙二胺、盐酸胍、盐酸吡哆醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲苄索氯铵、肉豆蔻基三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、聚季铵盐-1、盐酸普鲁卡因、椰子甜菜碱、司拉氯铵膨润土、司拉氯铵水辉石、二氢氟化硬脂酰三羟基乙基亚丙基二胺、牛脂基三甲基氯化铵和六癸基三甲基溴化铵。

表面稳定剂是可商购的和/或可以通过本领域已知的技术制备出来。大多数的表面稳定剂是已知的药物赋形剂，并在the AmericanPharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society ofGreat Britain(The Pharmaceutical Press，2000)共同出版的theHandbook of Pharma ceutical Excipients中进行了详细的描述，特别通过参考引入本文。

3.其他药物赋形剂

根据本发明的药物组合物也可以包含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、发泡剂和其他赋形剂。这些赋形剂是本领域已知的。

填充剂的例子是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的例子是各种淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素例如PH101和

PH 102、微晶纤维素和硅化的微晶纤维素(ProSolvSMCC^TM)。

适当的润滑剂，包括影响要压制粉末的流动性的试剂，是二氧化硅例如

200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。

增甜剂的例子是任何天然或人造的调味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨磺酸盐、阿司帕坦和乙酰舒泛。调味剂的例子是

(商标为MAFCO)、泡泡糖香料、水果调味剂等。

防腐剂的例子是山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙或苄醇、酚类化合物例如酚，或季铵化合物例如苯扎氯铵.

适当的稀释剂包括药学可接受的填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、二碱式磷酸钙、糖、和/或任意上述物质的混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素例如PH101和

PH102；乳糖例如乳糖一水合物、无水乳糖和

DCL21；二碱式磷酸钙例如；甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。

适当的崩解剂包括轻微交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和变性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠和它们的混合物。

发泡剂的例子是发泡对例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适当的有机酸包括，例如乳酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸盐。适当的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。可替代地，可以只存在发泡对的碳酸氢钠组分。

4.毫微粒的头孢菌素的粒径

本发明的组合物包含毫微粒的头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物的颗粒，当通过光散射法、显微镜术或其他适当的方法测定时，其具有的有效平均粒径小于约2000nm(即2微米)，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约100nm，小于约75nm或小于约50nm。

“有效平均粒径小于2000nm”是指当通过上述技术测定时，至少50％重量(或另一个适当的测定值，例如体积、数量等)的头孢菌素颗粒的粒径小于该有效平均值，即小于约2000nm，1900nm，1800nm等等。在本发明的其他实施方案中，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％或约99％的头孢菌素颗粒的粒径小于该有效平均值，即小于约2000nm，1900nm，1800nm，1700nm等。

在本发明中，毫微粒的头孢菌素组合物的D50值是50％重量(或另一个适当的测定值，例如体积、数量等)的头孢菌素颗粒落在该粒径之下。类似的，D90是90％重量(或另一个适当的测定值，例如体积、数量等)的头孢菌素颗粒落在该粒径之下。

5.头孢菌素和表面稳定剂的浓度

头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物和一种或多种表面稳定剂的相对量是广泛不同的。各个组分的最佳量可以取决于，例如所选择的具体头孢菌素、亲水亲脂平衡(HLB)、熔点和稳定剂的水溶液的表面张力等等。

基于头孢菌素和至少一种表面稳定剂的总混合量，而不包括其他赋形剂，头孢菌素的浓度可以不同，从约99.5％到约0.001％，约95％到约0.1％或约90％到约0.5重量％。

基于头孢菌素和至少一种表面稳定剂的总混合量，而不包括其他赋形剂，至少一种表面稳定剂的浓度可以不同，从约0.5％到约99.999％，约5.0％到约99.9％或约10％到约99.5重量％。

6.示例性的毫微粒的头孢泊肟普塞酯(Cefpodoxime Protexil)片剂

下面给出了几种示例性的头孢泊肟普塞酯片剂。这些例子并不是意欲以任何方面限制权利要求，而是提供可以在本发明的方法中使用的示例性的头孢泊肟普塞酯片剂。这些示例性的片剂也可以包含包衣剂。

D.制备毫微粒的头孢菌素组合物的方法

可以用例如，研磨、匀化、沉淀、冻干、超临界液化技术或板乳化技术制备该毫微粒的头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物的组合物。制备毫微粒组合物的示例性方法在′684专利中进行了描述。制备毫微粒组合物的示例性方法也在下列文献中进行了描述：U.S.5,518,187，题为“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；U.S.5,718,388，题为“Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances”；U.S.5,862,999，题为“Method ofGrinding Pharmaceutical Substances”；U.S.5,665,331，题为“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents with Crystal Growth Modifiers”；U.S.5,662,883，题为“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents with Crystal Growth Modifiers”；U.S.5,560,932，题为“Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents”；U.S.5,543,133，题为“Process of Preparing X-RayContrast compositions Containing Nanoparticles”；U.S.5,534,270，题为“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”；U.S.5,510,118，题为“Process of Preparing Therapeuticcompositions Containing Nanoparticles”；和U.S.5,470,583，题为“Method of Preparing Nanoparticle compositions ContainingCharged Phospholipids to Reduce Aggregation”，特别将它们全部通过引入本文。

可以将所得毫微粒的头孢菌素组合物或分散体以固体或液体剂型使用，例如液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏、乳膏、控制释放制剂、快速熔化制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、混合型立即释放和控制释放制剂等等。

1.研磨，得到毫微粒的头孢菌素分散体

研磨头孢菌素得到毫微粒分散体，包括将头孢菌素颗粒分散在头孢菌素难溶的液体分散介质中，然后在研磨介质存在下使用机械方法将头孢菌素的粒径减小至需要的有效平均粒径。分散介质可以是，例如，水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。优选的分散介质是水。

可以在至少一种表面稳定剂存在下减小头孢菌素颗粒的大小。可替代地，可以在研磨后将头孢菌素颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在减小其粒径的过程中，可以向头孢菌素/表面稳定剂组合物中加入其他化合物，例如稀释剂。可以连续或以批次方式制备分散体。

本领域技术人员将会理解，在该情况下，在研磨后，不是所有的颗粒都会减小至需要的大小。在该事件中，具有所需大小的颗粒可以分离并在本发明的实施中使用。

2.沉淀，得到毫微粒的头孢菌素组合物

形成需要的毫微粒的头孢菌素组合物的其他方法是微量沉淀法。这是一种在一种或多种表面稳定剂和一种或多种胶体稳定增强表面活性剂存在下而不包含任何微量的毒性溶剂或可溶的重金属杂质时制备难溶性活性剂的稳定分散体的方法。该方法包括，例如：(1)将头孢菌素溶解于适当的溶剂中；(2)向包含至少一种表面稳定剂的溶液中加入步骤(1)的制剂；和(3)用适当的非溶剂沉淀步骤(2)的制剂。如果存在，可以在该方法后通过透析或透析过滤及通过常规方法浓缩该分散体来除去所形成的任意盐。

3.匀化，得到毫微粒的头孢菌素组合物

制备活性剂毫微粒的组合物的示例性匀化法在U.S.5,510,118，题为“Process of Preparing Therapeutic compositions ContainingNanoparticles”中进行了描述。这种方法包括将头孢菌素的颗粒分散于液体分散介质中，然后匀化该分散体，将头孢菌素的粒径减小至需要的有效平均粒径。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小头孢菌素颗粒的大小。可替代地，可以在研磨前或后将头孢菌素颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在减小其粒径的过程前、中或后，可以向头孢菌素/表面稳定剂组合物中加入其他化合物，例如稀释剂。可以连续或以批次方式制备分散体。

4.降温方法，得到毫微粒的头孢菌素组合物

形成需要的毫微粒的组合物的另一种方法是喷雾冻干成液体(SFL)。该方法包括将头孢菌素和稳定剂的有机或有机水性溶液注射到降温液体例如液氮中。以足以使结晶和颗粒生长最小的速率冻结该头孢菌素溶液的微滴，这样形成了毫微结构的头孢菌素颗粒。根据所选择的溶剂系统和处理条件，该毫微粒头孢菌素颗粒可以具有不同的颗粒形态。在分离步骤中，在避免头孢菌素颗粒凝聚或成熟的条件下除去氮和溶剂。

作为SFL的补充方法，也可以用超快冻干法(URF)来形成具有极度增大的表面积的等效毫微结构的头孢菌素颗粒。URF包括取用头孢菌素的与水可混溶的、无水、有机或有机水性溶液和稳定剂，将其应用于降温底物上。然后通过例如冻干或大气冻干法除去溶剂，剩下所得到的毫微粒结构的头孢菌素。

5.乳化法，得到毫微粒的头孢菌素组合物

形成需要的毫微粒的组合物的另一种方法是板乳化法。板乳化法制备出具有可控的粒径分布和快速溶解性质的毫微结构的头孢菌素颗粒。该方法包括制备出水包油型乳剂，然后用包含头孢菌素和稳定剂的非水性溶液溶胀。该头孢菌素颗粒的粒径分布是在载入头孢菌素前乳剂微滴大小的直接结果，该性质是可控的并在该过程中进行了优化。此外，在溶剂和稳定剂的选择使用中，在没有或抑制奥斯特瓦尔德熟化下达到乳剂的稳定性。随后，除去溶剂和水，恢复稳定的毫微结构的头孢菌素颗粒。通过适当地控制处理条件可以实现不同的头孢菌素颗粒形态。

E.使用本发明的毫微粒的头孢菌素组合物的方法

本发明提供一种在患者中提高头孢菌素例如头孢泊肟或其盐或衍生物的生物利用度的方法。该方法包括给患者口服有效量的包含头孢菌素的组合物。根据标准的药代动力学试验，该头孢菌素组合物具有的生物利用度比常规的头孢菌素剂型高约50％，高约40％，高约30％，高约20％或高约10％。

本发明的组合物可以用于治疗细菌感染。该组合物可以有效地对抗广谱的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌株，可以用于治疗很多类型的细菌感染包括但不限于支气管炎、肺炎、扁桃体炎、耳部感染、窦感染、皮肤感染、淋病和尿路感染。

本发明的头孢菌素化合物可以通过任意的常规方法施用于患者，包括但不限于，口服、直肠、眼部、耳部、胃肠外(例如，静脉、肌内或皮下)、脑池内、肺、阴道内、腹膜内、局部(粉末、软膏或滴剂)或作为含化剂或鼻腔喷雾剂。在本文中使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，包括人或非人类。术语患者和病人可以互换使用。

适合胃肠外注射的组合物可以包含生理可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳剂，和可重制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣例如卵磷脂，通过在分散液中维持需要的粒径和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。

该毫微粒的头孢菌素组合物也可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗菌和抗真菌剂例如尼泊金类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等等可以确保阻止微生物的生长。也希望它包含等张剂例如糖、氯化钠等等。可注射药物剂型的延长吸收可以通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

口服的固体剂型包括但不限于，胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，活性剂与至少一种下列物质混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)湿润剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂例如石蜡；(g)吸收增强剂，例如季铵化合物；(h)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，该剂型也可以包含缓冲剂。

口服的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了头孢菌素，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油，花生油，玉米胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠基醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等等。

除了惰性稀释剂，该组合物也可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂和芳香剂。

在涉及头孢菌素、剂量时，本文使用的“治疗有效量”是指提供了特定的药理学应答的剂量，在该剂量下头孢菌素以足够的量施用于需要治疗的患者。应当强调的是，将“治疗有效量”施用于特定情况下的特定患者不一定对于治疗本文所述的疾病总是有效的，尽管本领域技术人员认为该剂量是“治疗有效量”。可以进一步这样理解，在特定情况下，头孢菌素的剂量可以测定为口服剂量，或参考血中测定的药物水平。

普通技术人员将会理解，头孢菌素的有效量可以根据经验来确定，其可以以纯净的形式或其他形式使用，其中其他形式是以药学可接受的盐、酯或前药的形式存在。在本发明的毫微粒组合物中头孢菌素的实际剂量水平可以不同，以使获得的头孢菌素的量可以对于具体的组合物和施用方法有效地获得需要的治疗应答。所选择的剂量水平取决于需要的治疗效果、给药途径、所施用的头孢菌素的效力、所需的治疗持续时间和其他因素。

单位剂量组合物可以包含这些其约数的量，可以用于构成每日剂量。但是，应当理解的是，任何具体患者的具体剂量水平取决于各种因素：要达到的细胞或生理应答的类型和程度；所施用的具体试剂或组合物的活性；所施用的具体试剂或组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；使用的时间，给药途径和试剂的排泄率；治疗的持续时间；与具体试剂联合或同时使用的药物；及医药领域公知的类似因素。

II.控制释放的头孢菌素组合物

在本发明中药学化合物的有效性和疾病的治疗状态取决于很多因素，包括从剂型向患者递送化合物的速率和持续时间。在患者中给定剂型显示的递送速率和持续时间的组合可以描述为其体内释放曲线，并根据所施用的药学化合物，其与血浆中的药学化合物的浓度和持续时间(即血浆曲线)有关。由于药学化合物改变了它们的药代动力学性质例如生物利用度、吸收和消除的速率，因此释放曲线和所得到的血浆曲线变成了认为对所设计的有效治疗很重要的因素。

剂型的释放曲线可以显示出不同的释放速率和持续时间，可以是连续或脉冲的。连续的释放曲线包括的释放曲线是，其中在整个给药间隔期间一定量的一种或多种药学化合物以恒定或可变的速率连续释放。脉冲释放曲线包括的释放曲线是，其中至少两个不连续量的一种或多种药学化合物以不同的速率和/或在不同时帧内释放。对于任何给定的药学化合物或这些化合物的组合，给定剂型的释放曲线在患者中引起了相关的血浆曲线。当剂型的两种或多种组分具有不同的释放曲线时，该剂型的释放曲线作为一个整体是个体释放曲线的组合，可以描述为“多峰”。其中每种组分具有不同的释放曲线的两-组分剂型的释放曲线可以描述为“双峰”，其中每种组分具有不同的释放曲线的三-组分剂型的释放曲线可以描述为“三峰”。

与可应用于释放曲线的变量类似，患者的相关血浆曲线在作用的持续时间里显示了药学化合物恒定或可变的血浆浓度水平，可以是连续或脉冲的。连续的释放曲线包括所有显示单个血浆浓度最大值的速率和持续时间的血浆曲线。脉冲血浆曲线包括的血浆曲线是，其中药学化合物至少两个较高的血浆浓度水平被较低的血浆浓度水平所分开，可以描述为“多峰”。显示两个峰的脉冲血浆曲线可以描述为“双峰”，显示三个峰的脉冲血浆曲线可以描述为“三峰”。根据，至少部分根据剂型中包括的药学化合物的药代动力学和剂型中个体组分的释放曲线，多峰释放曲线可以在患者施用后导致连续或脉冲的血浆曲线。

在一个实施方案中，本发明提供多颗粒的改变释放组合物，其以脉冲方式递送头孢菌素，例如头孢泊肟普塞酯。

在另一个实施方案中，本发明提供多颗粒的改变释放组合物，其以连续方式递送头孢菌素，例如头孢泊肟普塞酯。

在另一个实施方案中，本发明提供一种多颗粒的改变释放组合物，其中第一部分的头孢菌素，例如头孢泊肟普塞酯在施用后立即释放，一个或多个后续部分的头孢菌素在初始时间延迟后释放。

在另一个实施方案中，本发明提供一种每日施用1次或每日施用2次的固体口服剂型，包括本发明的多颗粒的改变释放组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种多颗粒的改变释放组合物，其中该颗粒包含上述类型的包含头孢菌素的毫微粒。

在另一个实施方案中，本发明提供一种预防和/或治疗细菌感染的方法，包括施用本发明的组合物。

根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，具有包含含活性成分的颗粒的第一组分和包含含活性成分的颗粒的后续组分，每种后续组分具有与第一组分不同的释放速率和/或持续时间，其中至少一种所述组分包含含活性成分的颗粒。含头孢菌素的颗粒可以用改变释放的包衣来包被。可替代地或附加地，包含头孢菌素颗粒可以包含改变释放的基质物质。在口腔递送后，在实施时该组合物以脉冲方式递送头孢菌素，例如头孢泊肟普塞酯。在一个实施方案中，第一组分提供了立即释放的头孢菌素，一个或多个后续组分提供了改变释放的头孢菌素。在这些实施方案中，立即释放组分通过使从施用到治疗有效的血浆浓度水平之间的时间最短而促进了作用的开始，一种或多种后续组分可以用于使血浆浓度水平的改变最小，和/或在整个给药间隔里维持治疗有效的血浆浓度。

改变释放包衣和/或改变释放的基质物质会导致第一部分包含活性成分的颗粒的活性成分释放和后续部分的包含活性成分的颗粒的活性成分释放之间有一个延迟时间。当一个部分以上的包含活性成分的颗粒提供了改变释放时，改变释放包衣和/或改变释放的基质物质导致了在不同部分的包含活性成分的颗粒的活性成分的释放之间有一个延迟时间。通过改变组合物和/或改变释放包衣的量和/或改变组合物和/或所使用的缓释基质物质的量来改变这些延迟时间的持续长度。因此，延迟时间的持续长度可以设计用于模拟所需的血浆曲线。

由于在施用后改变释放组合物产生的血浆曲线基本上类似于连续施用两次或多次IR剂型产生的血浆曲线，因此本发明的改变释放组合物对于施用头孢菌素是特别有用的。

根据本发明的另一个方面，该组合物可以设计用于产生血浆曲线，其使得与连续施用两次或多次IR剂型有关的血浆浓度水平有关的改变最小或消失。在这些实施方案中，该组合物可以具有立即释放组分以通过使从施用到治疗有效的血浆浓度水平之间的时间最短而促进了作用的开始，并具有至少一种改变释放组分以在整个给药间隔里维持治疗有效的血浆浓度水平。

本文使用的术语“颗粒”是指一种物质的状态，其特征在于以离散颗粒、小丸、珠或颗粒存在，而不论其大小、形状或形态。本文使用的术语“多颗粒”是指多个离散或团聚的颗粒、小丸、珠、颗粒或其混合物，而不论其大小、形状或形态。

本文使用的术语“改变释放”是指非立即的释放，包括控制释放、延长释放、持续释放和延迟释放。

本文使用的术语“延迟时间”是指在施用包含本发明的组合物的剂型到活性成分从特定组分中释放之间的时间。

本文使用的术语“延滞时间”是指从活性成分从组合物的一个组分中释放到活性成分从组合物的另一个组分中释放之间的时间。

本文使用的术语“可溶蚀”是指可以通过体内的物质作用磨损、减少或变质的制剂。

本文使用的术语“扩散控制”是指可以由于自发运动例如从高浓度区向低浓度区运动而扩散的制剂。

本文使用的术语“渗透控制”是指可以由于移动通过半渗透膜扩散进入较高浓度溶液的制剂，这种移动可以使膜两侧制剂的浓度平衡。

每种组分中的活性成分可以是相同或不同的。例如，组合物可以包含仅含有头孢菌素作为活性成分的组分。可替代地，组合物可以包含含有头孢菌素的第一组分，和至少一种含有头孢菌素以外的适合与头孢菌素联合施用的活性成分的后续组分，或者含有头孢菌素以外的活性成分的第一组分和至少一种含有头孢菌素的后续组分。确实，当活性成分之间互相相容时，两种或多种活性成分可以掺入到相同组分中。在该组合物的一个组分中存在的活性成分可以伴随有，该组合物的另一个组分中的例如增强性化合物或增敏性化合物，以改变其生物利用度或治疗效果。

本文使用的术语“增强剂”是指一种能通过促进在动物例如人中通过GIT的净输出而增强活性成分的吸收和/或生物利用度的化合物。增强剂包括但不限于中链脂肪酸；其盐、酯、醚和衍生物，包括甘油酯和甘油三酯；非离子型表面活性剂，例如通过环氧乙烷和脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或山梨聚糖或甘油脂肪酸酯反应制备的那些；细胞色素P450抑制剂、P-糖蛋白抑制剂等等；及这些试剂中两种或多种的混合物。

在其中存在包含一种以上头孢菌素的组分的那些实施方案中，根据需要的给药方案，在每种组分中包含的头孢菌素的比例可以相同或不同。在第一组分和后续组分中存在的头孢菌素可以是足以产生治疗有效的血浆浓度水平的任意量。当可用时，头孢菌素可以以基本上光学纯立体异构体或作为两种或多种立体异构体的混合物、外消旋混合物存在。头孢菌素在组合物中优选的存在量是约0.1到约500mg，优选量是约1到约100mg。在第一组分中头孢菌素的存在量优选是约0.5到约60mg；更优选地，在第一组分中头孢菌素的存在量是约2.5到约30mg。在后续组分中头孢菌素的存在量在与第一组分所述类似的范围内。

在每个组分中递送头孢菌素的时间释放特征可以通过改变每种组分的组成来改变，包括改变任意的所存在的赋形剂和/或包衣。特别地，如果存在包衣，可以通过改变颗粒上的改变释放包衣的组成和/或量来控制头孢菌素的释放。如果存在不止一种改变释放组分，这些组分中的每一种的改变释放包衣可以相同或不同。类似地，当通过包埋改变释放基质物质促进改变释放时，可以通过所施用的改变释放基质物质的选择和量来控制活性成分的释放。在每种组分中存在的改变释放包衣可以是任意的量，只要其足以使每种具体组分得到需要的延迟时间即可。在每种组分中存在的改变释放包衣可以是任意的量，只要其足以使组分之间得到需要的延滞时间即可。

从每种组分中释放头孢菌素的延滞时间和/或延迟时间也可以通过改变每种组分的组成来改变，包括改变可能存在的赋形剂和包衣。例如，第一组分可以是立即释放组分，其中在施用后头孢菌素立即释放。可替代地，第一组分可以是例如时间延迟的立即释放组分，其中在延迟一段时间后头孢菌素立即基本上全部释放出来。第二和后续组分可以是例如如所述的延迟时间的立即释放组分，或可替代地，时间延迟的持续释放或延长释放组分，其中头孢菌素以可控的方式在较长的时间释放出来。

本领域技术人员将会理解，血浆浓度曲线的准确性质会受到所有上述的因素的组合的影响。特别地，每个组分中的头孢菌素的递送(和因此也开始作用)之间的延迟时间可以通过改变每种组分的组成和包衣(如果存在)来控制。因此，通过改变每种组分的组成(包括活性成分的量和性质)和通过改变延滞时间，可以得到很多的释放和血浆曲线。根据从每种组分中释放头孢菌素之间的延滞时间长度和头孢菌素从每种组分中释放的性质(即立即释放、持续释放等等)，血浆曲线可以是连续的(即，具有单个最大值)或可以良好地在血浆曲线中分离和清楚定义(例如，当延迟时间较长时)或高度重叠(例如，当延迟时间较短时)的脉冲。

当需要递送活性成分的两个或多个脉冲而不需要施用两个或多个剂量单元时，施用包含本发明的组合物的单个剂量单元而产生的血浆曲线是有利的。

可以使用以所需方式改变头孢菌素释放的任意包衣物质。特别地，适合在实施本发明中使用的包衣物质包括但不限于聚合包衣物质，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸三马来酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸铵共聚物，例如以商标

RS和RL销售的那些，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物例如以商标

S和L销售的那些，聚乙烯乙缩醛二乙氨乙酸酯，羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素，虫胶；水凝胶和成胶物质，例如羧乙烯聚合物、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉和基于纤维素的交联聚合物-其中交联度是如此之低以致于可以促进水的吸收和聚合物基质的膨胀，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、壳多糖、氨酰基-甲基丙烯酸共聚物(

RS-PM，Rohm & Haas)、芽霉菌糖、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(可溶胀亲水聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸)(m.wt.约5k-5,000k)、聚乙烯吡咯烷酮(mol.wt.约10k-360k)、阴离子和阳离子水凝胶、具有低级乙酸残基的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀混合物、马来酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物、果胶(mol.wt.约30k-300k)、多糖例如琼脂、阿拉伯胶、卡拉牙胶、西黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶、聚丙烯酰胺、

聚环氧乙烷(mol.wt.约100k-5,000k)、

.丙烯酸盐聚合物、葡聚糖的二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、葡萄糖淀粉钠(例如

；Edward Mandell C.Ltd.)；亲水聚合物，例如多糖、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素、硝基纤维素、羧基甲基纤维素、纤维素醚、聚环氧乙烷(例如，

，UnionCarbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原、淀粉、麦芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸(例如，

Rohm和Haas)、其他的丙烯酸衍生物、山梨坦酯、天然树胶、卵磷脂、果胶、海藻酸盐、藻酸铵、海藻酸钠、钙、钾、藻酸丙二醇、琼脂和树胶例如阿拉伯胶、卡拉牙胶、洋槐豆、西黄蓍胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄色素、硬葡聚糖及它们的混合物和掺合物。本领域技术人员将会意识到，可以向包衣中加入赋形剂例如增塑剂、润滑剂、溶剂等等。适当的增塑剂包括例如乙酰单甘油酯；丁基邻苯二甲酰基乙醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；羟乙酸乙基邻苯二甲酸乙酯；甘油；丙二醇；三醋精；柠檬酸酯；tripropioin；二乙酸甘油酯；邻苯二甲酸二丁酯；乙酰甘油一酯；聚乙二醇；蓖麻油；柠檬酸三乙酯；多元醇，甘油、乙酸酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸乙酰三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、妥尔油酸环氧酯、偏苯三酸三异辛酯、己基邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷酯、己基偏苯三酸三-2-乙酯、己基己二酸二-2-乙酯、己基癸二酸二-2-乙酯、己基壬二酸二-2-乙酯、癸二酸二丁酯。

当改变释放组分包含改变释放基质物质时，可以使用任何适当的改变释放基质物质或适当的改变释放基质物质的组合。这些物质是本领域技术人员已知的。本文使用的术语“改变释放基质物质”包括能够改变分散在体外或体内的头孢菌素释放的亲水聚合物、疏水聚合物及其混合物。适合实施本发明的改变释放基质物质包括但不限于，微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、烷基纤维素例如甲基纤维素和乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、聚烷基甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。

根据本发明的控制释放组合物可以掺入到任何适当的剂型中，其中该剂型促进活性成分以脉冲方式释放。在一个实施方案中，该剂型包括不同部分的包含活性成分的颗粒的混合物，其构成立即释放和改变释放组分，将该混合物填入到适当的胶囊，例如硬或软胶囊中。可替代地，包含活性成分的颗粒的不同的各个部分可以压制(任选与其他的赋形剂)成小片剂，然后将其以适当的比例填入到胶囊中。另一种适当的剂型是多层片剂。在这种情况中，控制释放组合物的第一组分可以压制成一层，随后加入第二组分作为多层片的第二层。构成本发明的组合物的包含头孢菌素的部分可以进一步包括在快速溶解剂型，例如发泡剂型或快速熔化剂型中。

在一个实施方案中，该组合物包含至少两种头孢菌素组分：第一头孢菌素组分和一种或多种后续头孢菌素组分。在该实施方案中，组合物的第一头孢菌素组分可以显示不同的释放曲线，包括其中在施用剂型后第一组分中包含的几乎所有头孢菌素立即释放，在延迟一段时间后立即释放(延迟释放)，或在一段时间缓慢释放。在一个这样的实施方案中，在施用于患者后在第一组分中包含的头孢菌素迅速释放。本文使用的“迅速释放”包括这样的释放曲线，其中组分中至少约80％的活性成分在施用后约1小时释放，术语“延迟释放”包括这样的释放曲线，其中组分的活性成分在延迟一段时间后释放(快速或缓慢)，术语“控制释放”和“延长释放”包括这样的释放曲线，其中组分中所含的活性成分至少约80％缓慢释放。

这些实施方案的第二头孢菌素组分也显示很多的释放曲线，包括立即释放曲线、延迟释放曲线和控制释放曲线。在一个这样的实施方案中，第二头孢菌素组分显示延迟释放曲线，其中在延迟一段时候后头孢菌素释放。

本发明的剂型包含立即释放的头孢菌素组分和至少一种改变释放的头孢菌素组分，施用该剂型产生的血浆曲线基本上类似于连续施用两次或多次IR剂型产生的血浆曲线，或类似于分别施用IR和改变释放剂型产生的血浆曲线。因此，需要维持药物动力学参数，但是是有疑问的情况下，本发明的剂型对于施用头孢菌素是特别有用的。

在一个实施方案中，所述组合物和包含该组合物的固体口服剂型释放出头孢菌素，以使得在头孢菌素从至少一种第二组分中释放前包含在第一组分中的基本上全部头孢菌素都释放出来。当第一组分包含IR组分时，例如优选头孢菌素从至少一种第二组分中的释放延迟，直至基本上IR组分中的全部头孢菌素都已经释放出来。如所详述，通过使用改变释放包衣和/或改变释放基质物质可以延迟头孢菌素从至少一种第二组分中的释放。

当需要使患者对所提供的促进患者全身对头孢菌素的第一剂量中停药的给药方案耐受性最小时，头孢菌素从后续组分中的释放延迟，直至第一组分中的基本上全部头孢菌素都已经释放出来，并进一步延迟，直至从第一组分中释放的至少部分头孢菌素已经从患者的全身中清除。在一个实施方案中，头孢菌素从组合物的后续组分中的释放即使不是完全，也是基本上延迟至施用该组合物后至少约2小时。在另一个实施方案中，头孢菌素从组合物的后续组分中的释放即使不是完全，也是基本上延迟至施用该组合物后至少约4小时。

如下所述，本发明也包括各种类型的改变释放系统，通过该系统头孢菌素可以以脉冲或连续方式释放。这些系统包括但不限于：在聚合物基质中含头孢菌素的膜(骨架给药器)；头孢菌素包含在聚合物中(贮药装置)；贮药和基质装置形式的聚合胶粒或微囊(微粒、微球或毫微粒)；头孢菌素包含在含有亲水和/或可过滤添加剂例如第二聚合物、表面活性剂或增塑剂的聚合物中，以得到多孔装置或其中药物可以通过渗透“控制”的装置(贮药和基质装置)；肠溶包衣(离子化并在适当pH下溶解)；含有(共价)结合的“下垂”药物分子的(可溶的)聚合物；和动态控制释放速率的装置：例如渗透泵。

本发明的递送机制能控制药物的释放速率。尽管一些机制以恒定的速率释放头孢菌素，但其他则是不同的，是依赖于各种因素例如改变浓度梯度或过滤添加剂导致多孔等等的时间的函数。

在持续释放包衣中使用的聚合物必须是生物相容性的，理论上是生物可降解的。天然聚合物的例子例如

(FMC Corporation，Food & Pharmaceutical Products Division，Philadelphia，USA)(机械球化成亚微米大小的乙基纤维素，水基，伪-胶乳分散体)，和合成聚合物例如聚(丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯)共聚物范围内的

(

Pharma，Weiterstadt.)是本领域已知的。

贮药装置

改变释放的一个典型途径是装入胶囊或药物完全包含在聚合物膜或包衣中(例如，作为核)(即，微囊或喷雾/盘包衣核)。

可以影响扩散过程的各种因素可以容易地应用于贮药装置(例如添加剂的作用，聚合物的功能性(和由此产生的渗透-溶液pH)、孔隙率、薄膜流延条件等等)，因此，选择聚合物是研制贮药装置时必须认真考虑的。建立其中药物的运输是通过溶液扩散机制的贮药装置(和骨架给药器)的释放性质的模型典型地包括相关的边界条件的菲克第二定律(不稳定状态条件；浓度依赖性通量)的溶液。当该装置包括溶解的活性剂时，由于该装置内的试剂的浓度(活性)(即释放的驱动力)下降(即一级释放)，释放速率随时间呈指数型增加。但是，如果活性剂在饱和的混悬液中时，那么释放的驱动力保持恒定直至该装置不再饱和。可替代地，释放速率的动力学可以是脱附可控的，并且是时间的平方根的函数。

与不含聚合物的薄膜相比，由于能够在内部形成渗透压(其然后作用于从片剂中渗透出来的动力)的包衣核的封闭性质(渗透性)，包衣片的运输性质会增强。

已经研究了去离子水对于由包含聚(乙二醇)(PEG)的硅酮弹性体包被的包含盐的片剂的作用，也研究了水对于游离膜的作用。发现盐从片剂中的释放是由包衣的水合作用和渗透泵形成的扩散通过水填充的孔的混合物。KCl运输通过仅包含10％PEG的膜可以忽略不计，尽管在类似的游离膜中观测到广泛的膨胀，表明多孔性对于KCl的释放是必须的，然后发生跨孔扩散。发现盘状的包衣盐片在去离子水中溶胀，由于内静水压力的产生而改变成扁圆球状：形状的改变提供了测定所产生的“力”的方法。如所期望，渗透力随着PEG含量的水平提高而降低。较低的PEG水平可以使水渗透通过水合聚合物；同时，在PEG含量为较高水平(20到40％)时溶解的包衣产生的孔隙使得通过KCl的流动可以缓解压力。

已经研制出了方法和方程式，通过监测(非依赖性地)两种不同盐(例如KCl和NaCl)的释放可以用于计算由于盐从片剂中释放而产生的渗透泵和跨孔分散的相对值。在较低的PEG水平时，渗透流与由于产生仅较低的孔数密度的跨膜扩散相比，以较大的程度增加：在负载20％时，两种机制对释放的贡献约相等。但是，静水压力的产生降低了渗透流入和渗透泵。在PEG负载较高时，水合膜的孔更多，对盐流出的抵抗力较小。因此，尽管渗透泵增强(与较低负载时相比)，跨膜扩散是支配式释放机制。也报道了渗透释放机制可以用于包含水溶性核的微囊。

骨架给药器(基质装置)

骨架(基质)装置是控制药物的最常用装置。这可能是由于与贮药装置相比，它们相对易于制造，也没有贮药装置的膜破裂导致的意外高剂量的危险。在该装置中，活性剂在聚合物基质中以分散体形式存在，它们典型地是由压制聚合物/药物混合物或通过溶解或熔化形成的。骨架给药器的给药释放性质取决于药物在聚合物基质中的溶解度，或者在多孔基质的情况中，在颗粒的孔网络中的渗透溶液的溶解性和该网络的曲率(比膜的渗透性有较大程度的提高)取决于药物是否分散在聚合物中或溶解在聚合物中。对于药物的较低负载(0到5％W/V)，药物通过溶液分散机制(没有孔)释放。在较高负载(5到10％W/V)时，由于药物损失，通过装置表面附近形成的洞的存在而与释放机制并发：这些洞用环境中液体填充从而提高了药物的释放速率。

通常，向基质装置(和贮药装置)加入增塑剂(例如聚(乙二醇))，或表面活性剂或佐剂(即增加有效性的成分)可以作为增强渗透性的方法(尽管，相反地，增塑剂可以是暂时的，只是有助于膜形成，因此，降低了渗透性-一种通常在聚合物涂布的包衣中更需要的性质)。应当注意的是，浸取PEG的作用使得(乙基纤维素)膜的渗透性线性增加，其通过增加孔隙作为PEG负载的函数，但是，该膜保持了它们的屏蔽性质，不允许电解质传递。可以推论，渗透性的增强是PEG浸取导致的厚度有效较低的结果。在负载50％的PEG时，这表现为每单位面积的蓄积渗透流作为时间和膜厚度的倒数的函数的图表：如所期望(菲克)在均质膜中溶液扩散型运输机制，该图表明了渗透速率和膜厚度的倒数之间是线性关系。该图的线性区到时间轴的延长线在时间轴上得到了正截距：随着膜厚度的减小，其大小降低到0。这些改变的延迟时间有助于在实验的早期阶段发生两种扩散流(“药物”流和PEG流)，同时在确立膜中的渗透剂浓度时有助于更通常的延迟时间。当使用咖啡因作为渗透剂时，显示了负的延迟时间。还无法对此做出解释，但需要注意的是，咖啡因在该系统中显示了较低的分配系数，这也是苯胺渗透通过聚乙烯膜的特征，其显示了类似的负延迟时间。

研究所加入的表面活性剂对于(疏水)基质装置的作用。据认为，表面活性剂通过三种可能的基质增加药物释放速率：(i)增溶，(ii)改善对溶解介质的“润湿性”和(iii)由于浸取表面活性剂，形成了孔。对于所研究的系统(通过山梨糖醇增塑的RL 100和RS100，氟比洛芬作为药物，一定范围的表面活性剂)，可以推断片剂的润湿改善导致药物释放仅有部分的改善(暗示释放是扩散，而不是溶解，可控地)，尽管该效果是RS大于

RL，同时对释放最大的影响是那些表面活性剂，它们由于在基质中产生破裂而更易于溶解，这使得可以在基质中使用溶解介质。由于与不含表面活性剂时相反，可以容易地用表面活性剂制备聚合物胶乳，这与适合作为药物包衣的胶乳膜的研究显然是相关的。发现了这两种聚合物之间的不同-只有

RS显示阴离子/阳离子表面活性剂和药物之间的相互关系。这是由于在聚合物上季铵离子的水平不同。

也存在不包含药物的在聚合物中包被的聚合物/药物基质组成的复合装置。该装置是由水性

乳液构成的，发现药物通过外壳从核中扩散会产生连续释放。类似地，也制成了包含药物的聚合物核，但是用胃液可侵蚀的外壳包被该核。发现药物的释放速率是相对线性的(通过外壳的速率限制扩散过程的函数)，与外壳的厚度成反比例，反之发现仅仅从核中释放会随着时间而减慢。

微球

已经描述了制备空心微球的方法。通过制备包含药物和聚合物的乙醇/二氯甲烷溶液来形成空心微球。在倒入水中后，通过凝聚型过程形成了包含分散的聚合物/药物/溶剂颗粒的乳化剂，由此乙醇在微滴的表面快速扩散沉淀的聚合物，得到包封溶解在二氯甲烷中的药物的硬壳颗粒。在颗粒中产生了二氯甲烷的气相，在通过外壳扩散后，观测到向水相的表面冒出气泡。在减压下空心球填充了水，可以通过一段时间的干燥除去水。在水中没有发现药物。也描述了高孔隙率基质型微球。通过将药物和聚合物溶解于乙醇中来制备基质型微球。除了水，乙醇从乳剂微滴中分散，剩下高孔隙率的颗粒。所述微球的一个建议的用途是在胃中使用的漂浮药物递送装置。

下垂装置

发展出了一种在一定程度上通过水性乳剂聚合制备的聚(丙烯酸)酯乳胶颗粒的酯链附着药物例如镇痛药和抗抑郁药等等的方法。当通过离子交换树脂以使得聚合物末端基团转变成它们的强酸形式时，这些乳胶可以自催化地通过酯链的水解释放药物。

已经将药物附着到聚合物上，同时用附着的下垂药物合成单体。也制备出了剂型，其中药物通过不稳定的化学键结合到生物相容性的聚合物上，例如由取代的酐制备的聚酐(通过酰基氯与药物的反应制备它本身：甲基丙烯酰氯和甲氧基苯甲酸的钠盐)可以用于与第二聚合物(

RL)形成基质，其中第二聚合物在胃液中水解释放出药物。也描述了适合用作药物胺的载体的聚合Schiff碱的用途。

肠溶膜

肠溶衣包括pH敏感性聚合物。典型地，聚合物是羧基化的，并且在低pH下与水之间的作用非常小，同时在高pH下，聚合物离子化，导致聚合物的溶胀或溶解。因此，包衣可以设计用于在胃的酸性环境中保持完整(保护药物免受该环境或保护胃免受该药物的破坏)，但是可以在肠的更为碱性的环境中溶解。

渗透控制装置

渗透泵类似于贮药装置，但包含通过半渗透膜将水渗透到周围介质的渗透剂(例如盐形式的活性剂)。也描述了这种称作“基本渗透泵”的装置。在装置内产生了压力，该装置通过孔口使活性剂从装置中出来，孔口的大小设计使溶液扩散最小，同时防止了静水压力头的增长，该静水压力头具有降低渗透压和改变装置的大小体积的作用。同时，装置的内体积保持恒定，并在装置中有过量的固体或饱和溶液，那么释放速率保持恒定，递送的体积等于所吸收的溶剂的体积。

电刺激的释放装置

已经用聚电解质凝胶制备出骨架给药器，当例如使用外部电刺激时所述凝胶溶胀，导致pH改变。可以通过改变所应用的电流来调节释放，得到恒定或脉冲式释放曲线。

水凝胶

除了将它们用于药物基质外，发现水凝胶可以用于很多生化用途，例如软隐形眼镜和各种软植入剂等等。

使用改变释放的头孢菌素组合物的方法

根据本发明的另一个方面，提供一种治疗患疼痛和/或炎症的患者的方法，包括施用治疗有效量的固体剂型形式的本发明的头孢菌素组合物的步骤。本发明的方法的优点包括减少常规多次IR给药方案需要的给药频率，同时仍然保持了脉冲式血浆曲线得到的益处或者消除或使血浆浓度水平的变化最小。减少给药频率对于患者的顺应性是有益的，通过使用本发明降低给药频率将可能在施用药物后有助于通过减少卫生护理人员所花费的时间来控制健康护理费用。

在下列的实施例中，除非另有说明所有的百分比是重量百分比。在整个实施例中使用的术语“纯净水”是指将其通过水过滤系统纯化的水。应当理解的是，实施例仅仅是用于解释说明的目的，而不应当解释为对本发明的精神和范围进行限制，所述精神和范围如下文的权利要求的范围来定义。

实施例1

包含头孢泊肟普塞酯的多颗粒改变释放组合物

如下制备根据本发明的多颗粒改变释放组合物，其包含含头孢泊肟普塞酯的立即释放组分和改变释放组分。

(a)立即释放组分

根据表5给出的任意制剂制备头孢泊肟普塞酯(50∶50外消旋混合物)的溶液。然后用例如Glatt GPCG3(Glatt，Protech Ltd.，Leicester，UK)流化床包衣装置将哌甲酯溶液包被到优良的种子上，达到约16.9％的固体增重水平，形成了立即释放组分的IR颗粒。

                           表5

                     立即释放组分溶液

                          量，              ％(w/w)

成分                      (i)               (ii)

头孢泊肟普塞酯                       13.0            13.0

聚乙二醇6000               0.5               0.5

聚乙烯吡咯烷酮             3.5

纯净水                     83.5              86.5

(b)改变释放组分

制备含头孢泊肟普塞酯的延迟释放颗粒，通过用在表6中详述的改变释放包衣溶液包被根据上述实施例1(a)制备的立即释放颗粒。用例如流化床装置以不同水平包被该立即释放颗粒，最高达约30％增重。

表2

                      改变释放组分包衣溶液

                      量，           ％(w/w)

成分        (i)      (ii)        (iii)      (iv)      (v)       (vi)     (vii)      (viii)

   49.7     42.0        47.1       53.2      40.6      --       --         25.0

RS  12.5

    --        --          --         --        --        54.35    46.5       --

S  12.5

    --        --          --         --        --        --       25.0

L  12.5

聚乙烯吡咯   --      --          --         0.35      0.3       --       --

烷酮

邻苯二甲酸  0.5      0.5         0.6        1.35      0.6       1.3      1.1        --

二乙酯

柠檬酸三乙酯--       --          --         --        --        --       --         1.25

异丙醇      39.8     33.1        37.2       45.1      33.8      44.35    49.6       46.5

丙酮        10.0     8.3         9.3        --        8.4       --       --         --

滑石1       --       16.0        5.9        --        16.3      --       2.8        2.25

¹在列(i)、(iv)和(vi)的制剂中，滑石是在包衣的同时使用。

(c)立即释放和延迟释放颗粒的胶囊

使用例如Bosch GKF 4000S包囊装置，用2号硬胶囊将根据上述实施例1(a)和(b)制备的立即和延迟释放颗粒包囊成总共20mg剂量强度。20mg头孢泊肟普塞酯的总剂量强度包括在立即释放组分中的10mg和在改变释放组分中的10mg。

实施例2

包含头孢泊肟普塞酯的多颗粒改变释放组合物

根据表7(a)和(b)中的制剂制备根据本发明的多颗粒改变释放头孢泊肟普塞酯组合物，其具有立即释放组分和含有改变释放基质物质的改变释放组分。

表7(a)

用100mg的改变释放(MR)组分将100mg的IR组分包囊，得到20mg剂量强度的产品

                          ％(w/w)

IR组分

头孢泊肟普塞酯            10

微晶纤维素                40

乳糖                      45

聚维酮                    5

MR组分

头孢泊肟普塞酯            10

微晶纤维素                40

RS                            45

聚维酮                    5

表7(b)

用50mg的改变释放(MR)组分将50mg的IR组分包囊，得到20mg

                  剂量强度的产品

                  ％(w/w)

IR组分

头孢泊肟普塞酯     20

晶纤维素         50

乳糖               28

聚维酮             2

MR组分

头孢泊肟普塞酯     20

微晶纤维素         50

S                     28

聚维酮            2

本领域技术人员显而易见地，在本发明的方法和组合物中可以做出各种改变和变更，而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明覆盖本发明的改变和变更，只要它们在附属的权利要求的范围和它们的等效范围内即可。

Claims (56)

1.一种稳定的毫微粒的头孢菌素组合物，包含：

(a)有效平均粒径小于约2000nm的头孢菌素的颗粒；和

(b)至少一种表面稳定剂。

2.权利要求1的组合物，其中头孢菌素是头孢泊肟或其盐或衍生物。

3.权利要求2的组合物，其中头孢菌素是头孢泊肟普塞酯。

4.权利要求1的组合物，其中头孢菌素颗粒选自晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相及其混合物。

5.权利要求1的组合物，其中头孢菌素颗粒的有效平均粒径选自小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约100nm，小于约75nm，和小于约50nm。

6.权利要求1的组合物，其中与常规的头孢菌素组合物相比，该头孢菌素颗粒具有增强的生物利用度。

7.权利要求1的组合物，其中该组合物：

(a)形成了一种剂型，选自口服片剂、胶囊、囊剂、溶液、液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏、乳膏和其混合物；

(b)形成了一种剂型，选自控制释放剂型、快速熔化剂型、冻干剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉冲释放剂型、混合型立即释放和控制释放剂型；或

(c)(a)和(b)的组合。

8.权利要求1的组合物，其中该组合物进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂、载体或其组合。

9.权利要求1的组合物，其中：

(a)基于头孢菌素和至少一种表面稳定剂的总混合量，而不包括其他赋形剂，头孢菌素的存在量是从约99.5％到约0.001％，约95％到约0.1％或约90％到约0.5重量％；

(b)基于头孢菌素和至少一种表面稳定剂的总混合干重量，而不包括其他赋形剂，至少一种表面稳定剂的存在量是从约0.5％到约99.999％，约5.0％到约99.9％或约10％到约99.5重量％；或

(c)(a)和(b)的组合。

10.权利要求1的组合物，其中表面稳定剂选自非离子型表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子型表面稳定剂。

11.权利要求1的组合物，其中表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶鎓、明胶、酪蛋白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蜡、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、月桂硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲邻苯二甲酸纤维素、非微晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆；poloxamines、带电磷脂、二辛基磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、月桂硫酸钠、烷芳基聚醚磺酸盐、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正月桂基β-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫糖苷；正己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖胺；壬酰基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-吡喃硫糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、醋酸乙烯和乙烯吡咯烷酮的随机共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素类、阳离子海藻酸盐、阳离子非聚合性化合物、阳离子磷脂、阳离子脂类、聚甲基甲基丙烯酸三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸二甲硫酸酯、十六烷基三甲基溴化铵、鏻化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯化铵、椰子三甲基溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵、椰子甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基溴氯化铵、C_12-15二甲基羟基乙基氯化铵、C_12-15二甲基羟基乙基溴氯化铵、椰子二甲基羟基乙基氯化铵、椰子二甲基羟基乙基溴化铵、肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸酯、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基二甲基苄基溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)₄氯化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)₄溴化铵、N-烷基(C_12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C_14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐、二烷基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C₁₂三甲基溴化铵、C₁₅三甲基溴化铵、C₁₇三甲基溴化铵、月桂基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、  三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、月桂基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、POLYQUAT 10^TM、四丁基溴化铵，苄基三甲基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、硬脂酰氯化合物、溴化十六烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓、四聚氧乙基烷基胺的卤代盐、MIRAPOL^TM、ALKAQUA T^TM、烷基吡啶鎓盐；胺、胺盐、氧化胺、酰亚胺azolinium盐、质子化的季丙烯酰胺、甲基化的四价聚合物和阳离子瓜尔胶。

12.权利要求1的组合物，另外还包含一种或多种用于治疗细菌感染的活性剂。

13.权利要求12的组合物，其中该一种或多种活性剂是抗生素。

14.权利要求1的组合物，其中与禁食条件相比，在进食条件下施用时该组合物不会产生显著不同的吸收水平。

15.权利要求1的组合物，其中该组合物的药代动力学曲线不会受到摄取所述组合物的患者的进食或禁食状态的显著影响。

16.权利要求1的组合物，其中将组合物施用于进食状态的患者与施用于禁食状态的患者是生物等效的。

17.一种制备毫微粒的头孢菌素的方法，包括在足以提供具有有效平均粒径小于约2000nm的毫微粒的头孢菌素组合物的条件下，将头孢菌素的颗粒与至少一种表面稳定剂接触一段时间。

18.权利要求17的方法，其中头孢菌素是头孢泊肟或其盐或衍生物。

19.权利要求18的方法，其中头孢菌素是头孢泊肟普塞酯。

20.权利要求17的方法，其中该接触包括研磨、湿法研磨、匀化、冷冻、板乳化或沉淀。

21.一种治疗细菌疾病的方法，包括施用毫微粒头孢菌素组合物，其包含：

(a)有效平均粒径小于约2000nm的头孢菌素的颗粒；和

(b)至少一种表面稳定剂。

22.权利要求21的方法，其中头孢菌素是头孢泊肟或其盐或衍生物。

23.权利要求22的方法，其中头孢菌素是头孢泊肟普塞酯。

24.权利要求21的方法，其中头孢菌素颗粒的有效平均粒径选自小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约100nm，小于约75nm，和小于约50nm。

25.一种控制释放的组合物，包括一部分含头孢菌素的颗粒，其中该颗粒包含改变释放的包衣或可替代地或附加地，改变释放的基质物质，以使得在给患者口服递送该组合物后，该组合物以脉冲或连续方式递送头孢菌素。

26.根据权利要求25的组合物，其中所述部分是可溶蚀制剂。

27.根据权利要求25的组合物，其中所述颗粒包含改变释放的包衣。

28.根据权利要求25的组合物，其中所述颗粒包含改变释放的基质物质。

29.根据权利要求27或28的组合物，其中所述颗粒与一种制剂组合，其中所述制剂通过溶蚀到周围环境中来释放所述头孢菌素。

30.根据权利要求25的组合物，其也包含增强剂。

31.根据权利要求25的组合物，其中所述颗粒包含在硬明胶或软明胶胶囊中。

32.根据权利要求25的组合物，其中所述颗粒是小片剂的形式。

33.根据权利要求25的片剂形式的组合物，其中压制颗粒以形成所述片剂的一个层。

34.根据权利要求25的组合物，其中所述颗粒以快速溶解的剂型供给。

35.根据权利要求25的组合物，是快速熔化的片剂的形式。

36.根据权利要求25的组合物，其中所述颗粒包含pH-依赖性聚合物包衣，其在时间延迟6到12小时后在释放出头孢菌素的脉冲中是有效的。

37.根据权利要求36的组合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸共聚物。

38.根据权利要求36的组合物，其中所述聚合物包含甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯的共聚物的混合物，其比例足以在延迟时间后达到头孢菌素的脉冲。

39.根据权利要求38的组合物，其中所述比例是约1∶1。

40.根据权利要求25的组合物，其中所述头孢菌素是毫微粒形式。

41.根据权利要求40的组合物，其中与禁食条件相比，在进食条件下施用时所述组合物不会产生显著不同的吸收水平。

42.根据权利要求40的组合物，其中所述组合物的药代动力学曲线不会受到摄取所述组合物的患者的进食或禁食状态的显著影响。

43.根据权利要求40的组合物，其中将组合物施用于进食状态的患者与施用于禁食状态的患者是生物等效的。

44.一种控制释放组合物，包含：(A)第一组分，包含第一部分的头孢菌素；和(B)后续组分，包含后续部分的头孢菌素；所述组合物能够以脉冲或连续方式递送头孢菌素。

45.根据权利要求44的组合物，其中所述第一组分允许立即释放头孢菌素。

46.根据权利要求44的组合物，其中所述第一组分是时间延迟的立即释放组分。

47.根据权利要求44的组合物，其中所述后续组分包含改变释放的包衣，或可替代地或附加地，改变释放的基质物质。

48.根据权利要求44的组合物，其中所述后续组分是时间延迟的立即释放组分。

49.根据权利要求44的组合物，其中所述第一组分是时间延迟的立即释放组分。

50.根据权利要求44的组合物，其以脉冲方式递送头孢菌素。

51.根据权利要求44的组合物，其以连续方式递送头孢菌素。

52.根据权利要求44的组合物，其中在至少一个所述组分中头孢菌素是毫微粒头孢菌素。

53.一种预防和/或治疗骨质疏松症的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求25的组合物。

54.一种预防和/或治疗骨质疏松症的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求44的组合物。

55.一种稳定的毫微粒组合物，包含：

(a)包含头孢菌素的有效平均粒径小于约2000nm的颗粒；和

(b)至少一种表面稳定剂，

其中在施用于哺乳动物时，该组合物以小于相同头孢菌素的非毫微粒剂型的剂量产生了治疗结果。

56.一种包含头孢菌素的组合物，其中该组合物具有：

(a)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，头孢菌素的C_max大于施用相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的C_max；

(b)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，头孢菌素的AUC大于施用相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的AUC；

(c)当施用后分析哺乳动物患者的血浆时，头孢菌素的T_max小于施用相同剂量的相同头孢菌素的非毫微粒制剂的T_max；或

(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。