JP2008013562A - セファロスポリンを含むナノ粒子状制御放出組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】セファロスポリンを含み、直径約2000nm未満の有効平均粒度を有する粒子、及び少なくとも1種類の表面安定剤を含む、安定なナノ粒子状組成物。前記組成物を含み、患者へ投与すると、セファロスポリンを二峰性、多峰性又は連続態様で送達する、調節放出型の医薬組成物。さらに、上記組成物を投与することを含む、細菌感染症を予防及び/又は治療する方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、2005年7月1日出願米国仮出願第60/696,117号の優先権を主張し、10,2006年3月10日出願米国出願第11/372,857号の一部継続であり、米国出願第11/372,857号は、現在の米国特許第6,793,936号である2003年1月30日出願米国出願第10/354,483号の継続である2004年4月19日出願米国出願第10/827,689号の一部継続であり、米国出願第10/354,483号は、現在の米国特許第6,730,325号である2001年5月7日出願米国出願第09/850,425号の継続である、現在の米国特許第6,902,742号である2002年12月30日出願米国出願第10/331,754号の継続であり、米国出願第09/850,425号は、1998年11月2日出願米国仮出願第60/106,726号の優先権を主張する1999年11月1日出願国際出願PCT/US99/25632号の継続である、現在の特許第6,228,398号である2000年5月8日出願米国出願第09/566,636号の継続である。
(発明の分野)
本発明は、細菌感染症の予防及び治療に有用である組成物に関する。特に、本発明は、セファロスポリン、特に、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む組成物に関する。本発明の1の態様では、前記組成物はナノ粒子状形態であり、さらに少なくとも1種類の表面安定剤も含む。他の態様では、本発明は、セファロスポリン、例えば、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を制御送達するための新規な剤形と、細菌感染症を予防し、治療するための方法に関する。
セフジニルは、Abbott Laboratories(North Chicago,IL)により登録商標OMNICEF(登録商標)で、Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.(Japan)によりCEFZON(登録商標)で提供される。OMNICEF(登録商標)とCEFZON(登録商標)は共に、様々な細菌感染症の治療に適用される。セフジニルは、カプセル剤又は経口懸濁剤として経口投与され、1日に2〜3回与えられる。
本発明はまた、本発明の組成物から製造される剤形にも関する。1の実施態様では、前記剤形は、本発明の調節放出組成物を含む固体経口剤形である。前記経口剤形は、例えば、浸食性製剤、拡散制御製剤及び浸透制御製剤を利用することができる。このような実施態様では、前記剤形に含有される総投与量は、パルス形式又は連続形式で放出されうる。1のこのような実施態様では、総投与量の一部が即時に放出されて、迅速に作用を開始でき、総投与量の残りは遅延時間後又は約24時間までの一定時間にわたり放出される。
以下に及び本明細書を通して記載する、幾つかの定義を用いて、本発明を本明細書で説明する。
本明細書で用いる「多粒子状物質」とは、そのサイズ、形状又は形態に関係なく、複数の個々の又は凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒又はその混合物を意味する。多粒子状物質を含む組成物は、本明細書では、「多粒子状組成物」と記載する。
本明細書で用いる「時間遅延(time delay)」とは、本発明の組成物を含む剤形の投与から、特定の構成要素からの有効成分の放出までの時間を意味する。
本明細書で用いる「浸食性(erodable)」とは、体内で物質の作用により磨滅され、縮小され又は劣化されうる製剤(formulations)を意味する。
本明細書で用いる「浸透制御される(osmotic controlled)」とは、膜の両側での製剤の濃度を等しくする傾向がある半透膜を通してより高濃度の溶液中への移動の結果として拡散しうる製剤を意味する。
本発明は、(A)セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体;及び(B)少なくとも1種類の表面安定剤を含む粒子を含むナノ粒子状組成物を提供する。ナノ粒子状組成物は、最初に、米国特許第5,145,684号に記載された。ナノ粒子状活性剤組成物は、例えば、米国特許第5,298,262号;第5,302,401号;第5,318,767号;第5,326,552号;第5,328,404号;第5,336,507号;第5,340,564号;第5,346,702号;第5,349,957号;第5,352,459号;第5,399,363号;第5,494,683号;第5,401,492号;第5,429,824号;第5,447,710号;第5,451,393号;第5,466,440号;第5,470,583号;第5,472,683号;第5,500,204号;第5,518,738号;第5,521,218号;第5,525,328号;第5,543,133号;第5,552,160号;第5,565,188号;第5,569,448号;第5,571,536号;第5,573,749号;第5,573,750号;第5,573,783号;第5,580,579号;第5,585,108号;第5,587,143号;第5,591,456号;第5,593,657号;第5,622,938号;第5,628,981,5,643,552号;第5,718,388号;第5,718,919号;第5,747,001号;第5,834,025号;第6,045,829号;第6,068,858号;第6,153,225号;第6,165,506号;第6,221,400号;第6,264,922号;第6,267,989号;第6,270,806号;第6,316,029号;第6,375,986号;第6,428,814号;第6,431,478号;第6,432,381号;第6,582,285号;第6,592,903号;第6,656,504号;第6,742,734号;第6,745,962号;第6,811,767号;第6,908,626号;第6,969,529号;第6,976,647号;及び第6,991,191号と、米国特許公開第20020012675号;第20050276974号;第20050238725号;第20050233001号;第20050147664号;第20050063913号;第20050042177号;第20050031691号;第20050019412号;第20050004049号;第20040258758号;第20040258757号;第20040229038号;第20040208833号;第20040195413号;第20040156895号;第20040156872号;第20040141925号;第20040115134号;第20040105889号;第20040105778号;第20040101566号;第20040057905号;第20040033267号;第20040033202号;第20040018242号;第20040015134号;第20030232796号;第20030215502号;第20030185869号;第20030181411号;第20030137067号;第20030108616号;第20030095928号;第20030087308号;第20030023203号;第20020179758号;第20020012675号;及び第20010053664号にも記載されている。非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号;第4,826,689号;第4,997,454号;第5,741,522号;第5,776,496号に記載されている。
本発明のナノ粒子状組成物は、より小さいサイズの固体剤形を可能にすることの他に、セファロスポリンを含む従来型非ナノ粒子状組成物に比べて、生体適合性が増大し、必要なセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の投与量が少ない。本発明の1の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、従来型剤形で投与されたセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体よりも生体適合性が約50%高い。他の実施態様では、本発明のナノ粒子状組成物は、従来型剤形で投与されたセファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体よりも生体適合性が約40%高く、約30%高く、約20%又は約10%高い。
(i)R1〜R4のいずれもCH3ではなく;
(ii) R1〜R4の1つがCH3であり;
(iii) R1〜R4の3つがCH3であり;
(iv) R1〜R4の全てがCH3であり;
(v) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが炭素原子7個以下のアルキル鎖であり;
(vi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが炭素原子19個以上のアルキル鎖であり;
(vii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5(CH2)n(式中、n>1)であり;
(viii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1のヘテロ原子を含み;
(ix) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1のハロゲンを含み;
(x) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1の環状フラグメントを含み;
(xi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがフェニル環であり;又は
(xii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
前記ナノ粒子状組成物は、例えば、粉砕、均質化、沈降、凍結又はテンプレート・エマルジョン法(template emulsion technique)を用いて製造することができる。ナノ粒子状組成物の典型的な製造方法は、’684号特許に記載されている。ナノ粒子状組成物の製造方法は、米国特許第5,518,187号;第5,718,388号;第5,862,999号;第5,665,331号;第5,662,883号;第5,560,932号;第5,543,133号;第5,534,270号;第5,510,118号;及び第5,470,583号にも記載されている。
II.セファロスポリンを含む制御放出組成物
疾患状態の予防及び治療における薬剤化合物の有効性は、剤形から患者への前記化合物の送達速度及び送達持続期間を含む多様な要因に依存する。患者体内の特定の剤形が示す送達速度と送達持続期間との組み合わせは、そのin vivo放出プロファイルとして表すことができ、投与される薬剤化合物に依存して、血漿プロファイルという、血液血漿中の前記薬剤化合物の濃度及び持続期間に関連付けられる。薬剤化合物は、生体適合性、吸収及び排泄の速度等の、その薬物動態特性において変化し、放出プロファイルとその結果の血漿プロファイルは、有効な治療の設計で考慮すべき重要な要素になる。
さらに他の実施態様では、本発明は、本発明の組成物を投与することを含む、細菌感染症の予防及び/又は治療方法を提供する。
調節放出のための典型的なアプローチは、ポリマーフィルム又はコート内に薬剤を完全に(例えば、コアとして)封入する又は含有させることである(即ち、マイクロカプセル又は吹き付け/パン塗装コア)。
モノリシック(マトリックス)デバイスは、薬剤の放出を制御するために用いることができる。この理由は、おそらく、上記デバイスが、貯留層デバイスに比べて比較的容易に製造されることと、貯留層デバイスの膜の破裂から生じうる、投与量が偶発的に高くなる危険性がないことである。上記デバイスでは、活性剤はポリマーマトリックス内の分散系として存在し、上記デバイスは典型的にポリマー/薬剤混合物の圧縮成型又は溶解若しくは溶融により形成される。モノリシック・デバイスの投与量放出特性は、薬剤が前記ポリマー中に分散しているか又は前記ポリマー中に溶解しているかのいずれかにより、ポリマーマトリックス中の薬剤の溶解性に、又は多孔質マトリックスの場合には粒子の孔ネットワーク内のシンク溶液中の溶解性に、及びさらに、前記ネットワークの屈曲性にも(前記フィルムの透過性よりも大きな程度に)依存しうる。薬剤負荷が低い(0〜5%W/V)と、前記薬剤は溶液−拡散機構(孔が存在しない場合)により放出される。負荷が高い(5〜10%W/V)と、放出機構は薬剤が失われる場合にデバイスの表面近くに形成される空隙の存在により複雑になる:このような空隙は環境からの流体に満たされて、薬剤の放出速度を高める。
中空ミクロスフェアの製造方法は記載されている。薬剤とポリマーを含有するエタノール/ジクロロメタンの溶液を調製して中空ミクロスフェアを形成した。水中に注入すると、コアセルベーション型プロセスにより、分散したポリマー/薬剤/溶媒粒子を含有するエマルジョンが形成される、当該粒子からエタノールが迅速に拡散して、小滴の表面上にポリマーが沈降し、ジクロロメタン中に溶解した薬剤を封入する硬質シェルで覆われた粒子を生じる。次に、ジクロロメタンのガス相が粒子内で発生して、シェルを通して拡散した後に、水相の表面に泡立つのが見られた。次に、中空スフェアに減圧下で水を充填し、この水は乾燥の期間により除去することができた。水中に薬剤は存在しなかった。高度に多孔質のマトリックス型ミクロスフェアも記載されている。薬剤とポリマーとをエタノール中に溶解してマトリックス型ミクロスフェアを調製した。水に添加すると、エタノールはエマルジョン小滴から拡散して高度に多孔質の粒子となった。前記ミクロスフェアの示唆される用途としては、胃で用いる浮遊薬剤送達デバイスとしての使用であった。
水性エマルジョン重合により製造されたポリ(アクリレート)エステルラテックス粒子に、鎮痛薬及び抗うつ薬等の範囲の薬剤をエステル架橋により固定する手段が開発されている。当該ラテックスは、ポリマー末端基がその強酸形に転化するようにイオン交換樹脂を通過させた場合、エステル結合の加水分解による薬剤放出を自己触媒することができた。
腸溶性被膜はpH感受性ポリマーからなる。典型的に、本ポリマーはカルボキシル化され、pHが低いと水と殆ど相互作用せず、pHが高いとイオン化して本ポリマーが膨潤又は溶解する。それ故、胃の酸性環境中で完全状態で留まり、この環境から薬剤を又は胃を薬剤から保護し、アルカリ性が高い腸環境中で溶解するよう、被膜を設計できる。
浸透圧ポンプは、半透膜を介して周囲媒質から水を吸収するように作用する浸透剤(例えば塩形の活性剤)を含有する以外は貯留層デバイスに類似する。基本浸透圧ポンプという当該デバイスは記載されている。本デバイス中に圧力が発生し、本圧力により浸透圧が低下し、デバイスの寸法が変化する効果を有しうる静水圧水頭の蓄積を防止しながら、溶質拡散を最小にするように設計された大きさのオリフィスを介してデバイスから活性剤を押し出す。デバイスの内部容積が一定の状態で、デバイス中に過剰な固体又は飽和溶液が存在する場合、放出速度は一定であり、溶媒取込み量に等しい量を送達する。
例えば、外部の電気的刺激が加えられた場合に膨張して、pHを変化させる分子電解質ゲルを用いたモノリシック・デバイスが製造されている。印加電流の変化により放出を調節して、一定放出プロファイル又はパルス化放出プロファイルを生じることができる。
ハイドロゲルは、薬剤マトリックス中で用いる他、例えば、ソフトコンタクトレンズ及び種々の軟質インプラント等の多くのバイオメディカル用途への使用が見出されている。
本発明の他の態様では、細菌性障害に罹患した患者の治療方法であって、固体経口剤形中治療有効量の本発明の組成物を投与する段階を含む方法を提供する。本発明の方法の利点としては、パルス化血漿プロファイルに由来する利益をなお維持しつつ又は血漿濃度レベルの変化を除きつつ若しくは最少にしつつ、従来の多数回IR投与計画で必要な投与頻度を減らすことがあげられる。投与頻度を減らすことは、患者コンプライアンスの点から有利であり、本発明の方法により可能になる投与頻度減少は、セファロスポリン、例えばセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体の投与時にヘルスケア・ワーカーが費す時間量を低減し、ヘルスケア費用の節減に寄与すると考えられる。
セフジニルを含有する多粒子状調節放出組成物
セファロスポリンを含有し、即時放出構成要素と調節放出構成要素を含む、本発明の多粒子状調節放出組成物を次のように製造する。
表1に記載した処方のいずれかで、セフジニル(50:50ラセミ混合物)の溶液を調製する。次に、例えば、GlattGPCG3(Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK)流動床コーティング装置を用いて、ノンパレイル・シード上に約16.9%固形物重量増加レベルまでメチルフェニデート溶液を塗布し、即時放出構成要素のIR粒子を形成する。
上記実施例1(a)により製造した即時放出粒子に、表2に記載した調節放出コーティング溶液を塗布して、セフジニル含有遅延放出粒子を製造する。即時放出粒子に、例えば流動床装置を用いて、約30%重量増加までの種々のレベルに塗布する。
上記実施例5(a)と(b)により製造した、即時放出粒子と遅延放出粒子をサイズ2硬質ゼラチンカプセル中、総合20mgの投与強度まで、例えばBoschGKF4000Sカプセル封入装置を用いて封入する。20mgセファロスポリンの総合投与強度は、即時放出構成要素の10mgと、調節放出構成要素の10mgとから構成された。
セフジニルを含有する多粒子状調節放出組成物
即時放出構成要素と、調節放出マトリックス物質を含む調節放出構成要素とを有する、本発明の多粒子状調節放出セファロスポリン組成物を、表5(a)と(b)に示す処方に従い製造する。
本机上の実施例の目的は、ナノ粒子状セファロスポリン組成物を如何にして製造することができるかを記載することである。
Claims (30)
- (A)セファロスポリンを含み、直径約2000nm未満の有効平均粒度を有する粒子;及び(B)少なくとも1種類の表面安定剤を含む、安定なナノ粒子状組成物。
- セファロスポリンが、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体であり、前記セフジニルがその単一の実質的な光学的純粋エナンチオマーとして又はそのエナンチオマー混合物として存在する、請求項1記載の組成物。
- 粒子が、結晶質相、非晶質相、半結晶質相、半非晶質相又はこれらの混合物中に存在する、請求項2記載の組成物。
- 1又はそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項2記載の組成物。
- 表面安定剤が、非イオン表面安定剤、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、両性イオン表面安定剤及びイオン表面安定剤からなる群から選択される、請求項2記載の組成物。
- (a) 約50〜約500g/kgのセフジニル;
(b) 約10〜約70g/kgのヒプロメロース;
(c) 約1〜約10g/kgのドキュセート・ナトリウム;
(d) 約100〜約500g/kgのスクロース;
(e) 約1〜約40g/kgのラウリル硫酸ナトリウム;
(f) 約50〜約400g/kgのラクトース一水和物;
(g) 約50〜約300g/kgのケイ化微結晶セルロース;
(h) 約20〜約300g/kgのクロスポビドン;及び
(i) 約0.5〜約5g/kgのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項2記載の組成物。 - コーティング剤をさらに含む、請求項6記載の組成物。
- (a) 約100〜約300g/kgのセフジニル;
(b) 約30〜約50g/kgのヒプロメロース;
(c) 約0.5〜約10g/kgのドキュセート・ナトリウム;
(d) 約100〜約300g/kgのスクロース;
(e) 約1〜約30g/kgのラウリル硫酸ナトリウム;
(f) 約100〜約300g/kgのラクトース一水和物;
(g) 約50〜約200g/kgのケイ化微結晶セルロース;
(h) 約50〜約200g/kgのクロスポビドン;及び
(i) 約0.5〜約5g/kgのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項2記載の組成物。 - コーティング剤をさらに含む、請求項8記載の組成物。
- 細菌感染症の予防及び治療に有用な、1又はそれ以上の活性化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
- 前記粒子が、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有する貯留層を含有し、前記貯留層が、前記粒子中へ水が吸収されるようにした半透膜により囲まれており、それにより、前記粒子から前記セファロスポリンを押し出す圧力を発生させる、請求項2記載の組成物。
- 前記貯留層がまた浸透剤も含む、請求項11記載の組成物。
- セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む粒子を、少なくとも1種類の表面安定剤と、セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含み、直径約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子状組成物を生成するために充分な、ある一定時間及び条件下で接触させることを含む、請求項2記載の組成物の製造方法。
- 請求項2記載の組成物を投与することを含む、細菌感染症を予防及び/又は治療する方法。
- 有効成分含有粒子の第1構成要素と、有効成分含有粒子の少なくとも1の後続構成要素を含む医薬組成物であって、前記構成要素の少なくとも一方が、セファロスポリンが有効成分である粒子を含み、前記構成要素の少なくとも一方がさらに、前記組成物が、対象への経口送達後に、前記有効成分を連続的、二峰性又は多峰性形式で送達するように、調節放出被膜又は調節放出マトリックス物質又はその両方を含む、前記医薬組成物。
- 前記セファロスポリンがセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体である、請求項15記載の組成物。
- セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有する粒子が、前記セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子を含む、請求項16記載の組成物。
- セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含有する粒子が、前記セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含むナノ粒子である、請求項16記載の組成物。
- 各構成要素が、有効成分がセフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体である粒子を含む、請求項16記載の組成物。
- 第1構成要素が即時放出構成要素を含み、少なくとも1の後続構成要素が調節放出構成要素を含む、請求項16記載の組成物。
- 有効成分含有粒子が浸食性である、請求項16記載の組成物。
- 前記組成物がエンハンサーをさらに含む、請求項16記載の組成物。
- 請求項16記載の組成物を含む剤形。
- 硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンカプセル内に含有される有効成分含有粒子ブレンドを含む、請求項23記載の剤形。
- 有効成分含有粒子がミニ錠剤の形態であり、カプセルが前記ミニ錠剤の混合物を含有する、請求項23記載の剤形。
- 錠剤の形態である、請求項23記載の剤形。
- セフジニル又はその塩、誘導体、プロドラッグ若しくは多形体を含む粒子が、迅速溶解剤形で供給される、請求項23記載の剤形。
- 錠剤が即溶(fast-melt)錠剤である、請求項26記載の剤形。
- 細菌感染症を予防及び/又は治療する方法であって、請求項16記載の組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
- 調節放出被膜が、患者への前記組成物の投与後約6〜約12時間の時間遅延後に、前記患者内で有効成分パルスを放出するためのpH依存性ポリマー塗膜を含む、請求項16記載の組成物。
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