CN101259106A - 含有头孢菌素的纳米控释组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种对治疗和预防细菌性感染有用的含有头孢菌素的组合物。在一个实施方案中，该组合物包括含有头孢菌素的纳米颗粒和至少一种表面稳定剂。纳米颗粒具有小于大约2000nm的有效平均颗粒大小。在另一个实施方案中，该组合物包括一种调释的组合物，当其施用给患者后，以双峰、多峰或持续方式递送头孢菌素。本发明还涉及含有该组合物的剂型，以及用于治疗和预防细菌性感染的方法。

Description

含有头孢菌素的纳米控释组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年07月1日提交的美国临时专利申请No.60/696,117的优先权，并且是2006年03月10日提交的美国专利申请No.11/372,857的部分继续申请，美国专利申请No.11/372,857是2004年04月19日提交的美国专利申请No.10/827,689的部分继续申请，美国专利申请No.10/827,689是2003年01月30日提交的美国专利申请No.10/354,483的继续申请，美国专利申请No.10/354,483目前为美国专利No.6,793,936，是2002年12月30日提交的美国专利申请No.10/331,754的继续申请，美国专利申请No.10/331,754目前为美国专利No.6,902,742，是2001年05月07日提交的美国专利申请No.09/850,425的继续申请，美国专利申请No.09/850,425目前为美国专利No.6,730,325，是2000年05月08日提交的美国专利申请No.09/556,636的继续申请，美国专利申请No.09/556,636目前为美国专利No.6,228,398，是1999年11月01日提交的国际申请No.PCT/US99/25632的继续申请，该国际申请要求了1998年11月02日提交的美国临时专利申请No.60/106,726的优先权。
技术领域
本发明涉及对预防和治疗细菌性感染有用的组合物。特别地，本发明涉及含有头孢菌素的组合物，所述头孢菌素是，例如，头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物。在本发明的一方面中，该组合物是纳米颗粒形式并且还含有至少一种表面稳定剂。另一方面，本发明涉及一种用于头孢菌素控制递送的新剂型，所述头孢菌素是，例如，头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，以及预防和治疗细菌性感染的方法。
发明背景
抗生素是用于治疗人或其它哺乳动物体内细菌性感染的有力的杀菌药。目前在使用的抗生素有数百种，大多数用来治疗特定种类的细菌性感染。β-内酰胺类抗生素因其化学结构中的β-内酰胺环而得名，包括青霉素，头孢菌素和相关化合物。这些制剂具有抵抗多种革兰氏-阳性、革兰氏-阴性和厌氧生物体的活性。β-内酰胺类抗生素通过干扰细菌细胞壁中肽聚糖的结构交联而发挥作用。因为这些药物在口服施用后大多数能被很好地吸收，它们在门诊病人中具有临床意义。
头孢菌素类β-内酰胺抗生素是一组头孢菌素C的半-合成衍生物，头孢菌素C是一种源自真菌的抗菌剂。它们在结构上和药理学上与青霉素有关。头孢菌素环结构衍生自7-氨基-头孢霉烷酸(7-ACA)而青霉素衍生自6-氨基青霉烷酸(6-APA)。两者的结构都含有基本的β-内酰胺环但是头孢菌素的结构使其比青霉素类和aminocillins具有更高的抗革兰氏阴性菌活性。头孢菌素环上不同侧链的取代可改变抗菌活性谱和作用时间。
根据其抗菌特点，头孢菌素类被分成若干“代”。最初的头孢菌素被指定为第一代头孢菌素，而随后，更广谱的头孢菌素被归为第二代头孢菌素。目前，有三代头孢菌素被认可并且第四代已经被提出。值得注意地，每种更新一代的头孢菌素都比先前一代具有更强的抗革兰氏阴性菌的特点。相反地，“老”一代头孢菌素较“新”一代具有更高的抗革兰氏阳性菌作用。
头孢菌素类被用于治疗体内许多不同部位的感染。它们有时与其它抗菌素合用。一些通过注射施用的头孢菌素还用于预防手术前、手术中和手术后的感染。
头孢地尼是具有抗革兰氏-阳性和革兰氏-阴性菌活性的第三代头孢菌素。特别地，较其它的第三代头孢菌素而言，头孢地尼具有增强的抗革兰氏-阳性菌的活性。
头孢地尼的化学名称是[6R-[6，7(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(羟基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。它的分子式是C14H13N5O5S2，并且它的分子量是395.42。头孢地尼的结构式如下所示：
Figure A20071015265700061
头孢地尼是一种白色至轻微褐黄色固体。头孢地尼几乎不溶于水。
头孢地尼由Abbott Laboratories of North Chicago，IL的注册商标OMNICEF
Figure A20071015265700071
以及Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.of Japan的CEFZON
Figure A20071015265700072
提供。OMNICEF
Figure A20071015265700073
和CEFZON
Figure A20071015265700074
均被指示用于各种细菌性感染的治疗。头孢地尼以胶囊或口服混悬液的形式施用，并且每天给予二至三次。
头孢地尼在例如美国专利号6,093,814；6,350,869；6,369,050；和6,423,341中有描述。这些专利在此被引入作为参考。
头孢菌素对治疗遭受细菌性感染的患者具有高度治疗价值。然而，由于每天需要服用头孢菌素例如头孢地尼二至三次，严格的患者依从性是头孢菌素治疗细菌性感染的效力中一个关键因素。此外，如此频繁的给药通常需要卫生保健工作者的关注并导致与头孢菌素治疗相关的高费用。从而，本领域中急需克服这些或其它与之治疗细菌性感染相关的问题的头孢菌素组合物。
本发明通过提供头孢菌素纳米组合物而满足了这样的要求，组合物优选含有头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物，该组合物克服了头孢菌素的低生物利用度。本发明还提供了头孢菌素纳米颗粒的控释组合物，优选头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物，该控释组合物消除了每天服用头孢菌素例如头孢地尼二至三次的必要。
发明概述
本发明的一个实施方案包含一种含有：(A)头孢菌素；和(B)至少一种表面稳定剂的纳米颗粒组合物。该表面稳定剂可以被吸收在纳米颗粒的表面上或与之相连。纳米颗粒具有小于大约2,000nm的有效平均颗粒大小。头孢菌素可以是，例如，头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。纳米颗粒组合物可选择地含有一种或多种另外的对预防和治疗细菌性感染有用的活性成分和/或一种或多种药学可接受的赋形剂。该纳米颗粒组合物在进食或禁食状态的对象中的施用可具有生物等效性，并且可呈现相似的药代动力学。
本发明还涉及一种调释的组合物，该组合物具有包含第一量(firstpopulation)的含有活性成分颗粒的第一组分以及至少一种含有后继(subsequent)量的含有活性成分颗粒的后继组分，其中每种组分具有不同的释放速率和/或时间，并且其中至少一种所述组分包含头孢菌素，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。具有至少一种其次组分的颗粒以调释(MR)形式提供例如，举例而言，用调释的包衣进行包衣的颗粒或含有或掺入调释的基质材料的颗粒。当口服施予患者，该组合物以双峰或多峰形式释放活性成分。该组分任选地含有一种或多种另外的对治疗细菌性感染有用的活性成分和/或一种或多种药学可接受的赋形剂。在本发明的另一个实施方案中，至少一部分颗粒含有包含头孢菌素的纳米颗粒，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。在本发明的另一个实施方案中，至少一部分颗粒自身即为含有头孢菌素的纳米颗粒，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。
调释组合物第一组分可呈现不同的释放特征(release profile)，包括含于第一组分中的基本上全部活性成分在剂型服用后迅速释放，迅速释放但是是在一段时间延迟之后(延迟释放)，或随着时间缓慢释放。在一个实施方案中，剂型的第一组分中含有的活性成分在患者服用后即释。在此处用到的“即释”包括了剂型组分中至少大约80％活性成分在大约给药后1小时内释放的释放特征。术语“延迟释放”包括了剂型组分中的活性成分在一段时间延迟之后释放(迅速地或缓慢地)的释放特征，而术语“控制释放”和“延长释放”包括了剂型组分中至少大约80％活性成分缓慢释放的释放分布曲线(plasma profile)。
调释组合物的第二组分也可呈现不同的释放特征，包括即释特征，延迟释放特征或控释释放特征。在一个实施方案中，第二组分呈现出组分的活性成分在一段时间延迟后释放的延迟释放特征。在另一个实施方案中，第二组分呈现出组分的活性成分在给药后大约12至大约24小时的时间内释放的控释特征。
在各组分呈现不同释放特征的双组分实施方案中，组合物中活性成分的释放特征呈双峰。在第一组分呈现即释特征而第二组分呈现延迟释放特征的实施方案中，在第一组分活性成分的释放与第二组分活性成分的释放之间有一段滞后时间(lag time)。滞后时间的长度可通过改变调释包衣剂的用量和/或组分或通过改变所用调释基质材料的用量和/或组分以获得预期的释放特征。从而，可设计滞后时间的长短来模拟预期的血浆分布曲线(plasma profile)。
在第一组分呈现即释特征而第二组分呈现控释特征的实施方案中，第一和第二组分中的活性成分在不同的时间段释放。在这些实施方案里，即释组分通过将从给药到治疗有效的血浆浓度水平的时间最小化用于加速作用的起效，而一种或多种后继组分用于将血浆浓度水平的变化最小化和/或维持整个投药间隔中治疗有效的血浆浓度。在一个这样的实施方案中，第一组分的活性成分迅速释放而第二组分的活性成分在给药后大约12小时内释放。在另一个这样的实施方案中，第一组分的活性成分迅速释放而第二组分的活性成分在给药后大约24小时内释放。在另一个这样的实施方案中，第一组分的活性成分迅速释放而第二组分的活性成分在给药后大约12小时的时间段内持续释放。在另一个这样的实施方案中，第一组分的活性成分迅速释放而第二组分的活性成分在给药后大约24小时的时间段内持续释放。在另一个这样的实施方案中，第一组分的活性成分迅速释放而第二组分的活性成分在给药后至少大约12小时的时间段内持续释放。在另一个这样的实施方案中，第一组分的活性成分迅速释放而第二组分的活性成分在给药后至少大约24小时的时间段内持续释放。
服用含有一种即释组分和至少一种调释的组分的本发明剂型后产生的血浆浓度实质上可与服用相继给予的两种或多种IR剂型所产生的血浆分布曲线类似，或与服用各自独立的IR和MR剂型所产生的血浆分布曲线类似。本发明的调释组合物尤其有益于头孢菌素的服用，例如头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物，其通常是每天给药两次。在本发明的一个实施方案中，该组合物以双峰的形式递送头孢菌素。服用后，这种组合物产生模拟依照典型治疗方法相继服用两种IR剂量的头孢菌素所获得的血浆分布曲线。
根据本发明的另一方面，组合物可以设计成产生可将与相继服用两种或多种IR剂型相关的血浆浓度水平变化最小化或消除的血浆分布曲线。在这些实施方案中，组合物可以提供即释组分，该组分通过将从给药到治疗有效的血浆浓度水平的时间最小化来加速作用起效，以及至少一种用以维持整个投药间隔中治疗有效的血浆浓度水平的调释组分。头孢菌素，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物，可以被包含在含有至少一种表面稳定剂的纳米颗粒中。
与本文公开的那些类似的调释组合物在美国专利号6,228,398和6,730,325中被Devane等公开和要求保护。
本发明还涉及用本发明组合物制备的剂型。在一个实施方案中，所述剂型是含有本发明调释组合物的固体口服剂型。所述口服剂型可以采用，例如，可侵蚀剂型，扩散控制式剂型以及渗透控制式剂型。在这些实施方案中，剂型中的全部剂量能以脉冲或持续的方式释放。在一个这样的实施方案中，全部剂量中的一部分即释以获得迅速的作用起效，而全部剂量中的剩余部分在一段滞后时间后释放或在长至24小时的时间段内释放。
本发明还涉及一种制备含有头孢菌素的纳米颗粒组合物的方法，所述头孢菌素是，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。该方法包括将含有头孢菌素的纳米颗粒与至少一种表面稳定剂混合并在足以提供含有头孢菌素的稳定纳米颗粒组合物的条件下持续一段时间。
本发明进一步涉及治疗方法，包括但不限于，细菌性感染的预防和治疗。该方法包括给对象服用治疗有效量的组合物，例如，含有头孢菌素的纳米颗粒组合物，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。
本发明的药物组合物和剂型有利于减少所需的投药频率，由此增加了患者方便性，并改进了患者依从性，并且，因此，改进了所有需更头孢菌素的治疗的治疗结果，所述头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物，所述治疗包括但不限于细菌性感染的预防和治疗。该手段可替代常规的每日服用多次的头孢菌素剂型。
前面的概述和下文的详述均是示例性和解释性的并且旨在为要求保护的发明提供进一步的说明。根据下文中本发明的详细描述，其它的目的、优点和新颖性对于本领域技术人员而言是显而易见的。
发明详述
在这里用下文和全申请阐明的一些定义来描述本发明。
本文所用的“大约”将为本领域普通技述人员所理解并且将根据其被采用的内容而有一定程度的改变。若该术语在其被采用的内容中的使用对于本领域普通技术人员是不清楚的，“大约”的意思是不超过特定数值的正负10％。
本文所用的“治疗有效量”是指向显著数量的需要相关治疗的对象施用活性剂以提供特定药理学反应的剂量。需要强调的是向处在特定情况的特定对象施用治疗有效量的活性剂并不总是能有效地治疗本文所述的情形，即使这个量被那些本领域技术人员认为是治疗有效量。
本文所用的”微粒”是指以离散的微粒、小球、珠或颗粒存在为特征的一种物质状态，无关其尺寸、形状或形态。
本文所用的“多微粒”是指众多离散的或聚集的微粒、小球、珠、颗粒或它们的混合物，无关其尺寸、形状或形态。含有多微粒的组合物在本文被描述为“多微粒组合物”。
本文所用的“纳米颗粒”是指其中颗粒具有直径小于大约2000nm(2微米)的有效平均颗粒大小的多微粒。含有纳米颗粒的组合物在本文被描述为“纳米颗粒组合物”。
本文所用的描述多微粒(例如，纳米颗粒)的“有效平均颗粒大小”是指其中至少50％的颗粒具有特定的尺寸。从而，“直径小于大约2000nm的有效平均颗粒大小”是指其中至少50％的颗粒具有小于大约2000nm的直径。
本文所用的“D50”是指颗粒大小，多颗粒中50％的颗粒小于该颗粒大小。类似地，“D90”是指颗粒大小，多颗粒中有90％的颗粒小于该颗粒大小。
本文所用的关于稳定颗粒的“稳定”是指但不限于，一种或多种下列特性：(1)颗粒不会因为颗粒间的引力有任何絮凝或凝结或随着时间的推移颗粒大小显著增长；(2)颗粒的物理结构随着时间的推移不会改变，例如从无定形相转变成结晶型相；(3)颗粒是化学稳定的；和/或(4)制备本发明纳米颗粒时活性成分没有经过在颗粒熔点或熔点以上的加热步骤。
本文所用的“难溶于水的药物”是指在水中的溶解度小于大约30mg/ml，小于大约20mg/ml，小于大约10mg/ml，或小于大约1mg/ml的药物。
本文所用的“调释”包括不是即释并包括控释、延长释放、持续和迟释。
本文所用的“时间延迟”是指从施用含有本发明组合物的剂型到其活性物质从特定组分中释放之间的时间段。
本文所用的“滞后时间(lag time)”是指活性成分从组合物的某一组分释放到活性成分从组合物的另一组分释放之间的时间。
本文所用的“可侵蚀”是指由于体内物质作用而会损耗、减少或变质的制剂。
本文所用的“扩散控制式”是指由于其自发运动的结果而扩散的制剂，例如，从较高浓度区域向较低浓度区域之一运动。
本文所用的“渗透控制式”是指由于其穿过半透膜进入较高浓度溶液以平衡膜两侧制剂浓度的运动而导致扩散的制剂。
本文所用的“头孢地尼”是指单一的基本上光学纯的头孢地尼对映异构体或指头孢地尼对映异构体的混合物、外消旋物或其它。
本发明的头孢菌素组合物对治疗细菌性感染有效，包括但不限于，支气管炎，中耳炎，咽炎，扁桃腺炎，肺炎，窦炎和皮肤感染。本发明组合物可有效抵抗广谱的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌包括但不限于，表皮葡萄球菌，金黄色葡萄球菌，无乳链球菌(streptococcus algalctiae)，肺炎链球菌，酿脓链球菌，粘膜炎莫拉氏菌，大肠埃希杆菌，差异柠檬酸杆菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，淋病奈瑟菌，疮疱丙酸杆菌(Propionobacterium acnes)，奇异变形菌氨变种，消化链球菌属和普罗威登斯菌属。
I.含有头孢菌素的纳米颗粒组合物
本发明提供了包含颗粒的纳米颗粒组合物，所述颗粒含有：(A)头孢菌素，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物；和(B)至少一种表面稳定剂。纳米颗粒组合物在美国专利No.5,145,684中首次描述。纳米颗粒活性剂组合物还在例如美国专利No.5,298,262；5,302,401；5,318,767；5,326,552；5,328,404；5,336,507；5,340,564；5,346,702；5,349,957；5,352,459；5,399,363；5,494,683；5,401,492；5,429,824；5,447,710；5,451,393；5,466,440；5,470,583；5,472,683；5,500,204；5,518,738；5,521,218；5,525,328；5,543,133；5,552,160；5,565,188；5,569,448；5,571,536；5,573,749；5,573,750；5,573,783；5,580,579；5,585,108；5,587,143；5,591,456；5,593,657；5,622,938；5,628,981；5,643,552；5,718,388；5,718,919；5,747,001；5,834,025；6,045,829；6,068,858；6,153,225；6,165,506；6,221,400；6,264,922；6,267,989；6,270,806；6,316,029；6,375,986；6,428,814；6,431,478；6,432,381；6,582,285；6,592,903；6,656,504；6,742,734；6,745,962；6,811,767；6,908,626；6,969,529；6,976,647；和6,991,191；以及美国专利申请No.20020012675；20050276974；20050238725；20050233001；20050147664；20050063913；20050042177；20050031691；20050019412；20050004049；20040258758；20040258757；20040229038；20040208833；20040195413；20040156895；20040156872；20040141925；20040115134；20040105889；20040105778；20040101566；20040057905；20040033267；20040033202；20040018242；20040015134；20030232796；20030215502；20030185869；20030181411；20030137067；20030108616；20030095928；20030087308；20030023203；20020179758；20020012675；和20010053664中被描述。无定形小颗粒组合物在例如美国专利No.4,783,484；4,826,689；4,977,454；5,741,522；5,776,496中被描述。
按上述规定，本发明纳米颗粒组合物中颗粒的有效平均颗粒大小是直径小于大约2000nm(即，2微米)。本发明的实施方案中，有效平均颗粒大小可以是，例如，直径小于大约1900nm，小于大约1800nm，小于大约1700nm，小于大约1600nm，小于大约1500nm，小于大约1400nm，小于大约1300nm，小于大约1200nm，小于大约1100nm，小于大约1000nm，小于大约900nm，小于大约800nm，小于大约700nm，小于大约600nm，小于大约500nm，小于大约400nm，小于大约300nm，小于大约250nm，小于大约200nm，小于大约150nm，小于大约100nm，小于大约75nm，或小于大约50nm，通过光散射方法、显微镜方法、或其它适当方法测量。
纳米颗粒能以结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相、或它们的混合物的形式存在。
除了获得较小的固体剂型尺寸之外，较先前含有头孢菌素的常规、非纳米颗粒组合物而言，本发明的纳米颗粒组合物还呈现增加的生物利用度，并且需要的头孢菌素的剂量减少，所述头孢菌素是例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。在本发明的一个实施方案中，本发明的纳米颗粒组合物的生物利用度比以常规剂型服用的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物高出大约50％。在另一些实施方案中，本发明纳米颗粒组合物的生物利用度比以常规剂型服用的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物高出大约40％、高出大约30％、高出大约20％、或高出大约10％。
给予哺乳动物对象其初始剂量后测得纳米颗粒组合物还具有预期的药代动力学特点。该组合物的预期的药代动力学特点包括但不限于：(1)当给药后化验哺乳动物对象中的血浆，头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的Cmax优选高于按相同剂量的非纳米颗粒组合物给药的同种头孢菌素的Cmax；和/或(2)当给药后化验哺乳动物对象中的血浆，头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的AUC优选高于按相同剂量的非纳米颗粒组合物给药的同种头孢菌素的AUC；和/或(3)当给药后化验哺乳动物对象中的血浆，头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的Tmax优选小于按相同剂量的非纳米颗粒组合物给药的同种头孢菌素的Tmax。
在本发明的一个实施方案中，本发明的纳米颗粒组合物显示，例如，其中包含的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的Tmax不大于以相同剂量的非纳米颗粒组合物递送同种头孢菌素的Tmax的大约90％。在本发明的其它实施方案中，本发明的纳米颗粒组合物显示，例如，其中包含的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的Tmax不大于以相同剂量的非纳米颗粒组合物递送同种头孢菌素的Tmax的大约80％、不大于大约70％、不大于大约60％、不大于大约50％、不大于大约30％、不大于大约25％、不大于大约20％、不大于大约15％、不大于大约10％、或不大于大约5％。在本发明的一个实施方案中，当化验哺乳动物对象的血浆时，头孢菌素的Tmax短于给药后大约6至大约8小时。在本发明的其它实施方案中，头孢菌素的Tmax短于给药后大约6小时、短于给药后大约6小时、短于给药后大约5小时、短于给药后大约4小时、短于给药后大约3小时、短于给药后大约2小时、短于给药后大约1小时、或短于给药后大约30分钟。
本发明的一个实施方案中，本发明的纳米颗粒组合物显示，例如，其中包含的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的Cmax是按同样剂量的非纳米颗粒组合物递送同种头孢菌素的Cmax的至少大约50％。在本发明的其它实施方案中，本发明纳米颗粒组合物显示，例如，其中包含的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的Cmax比起按同样剂量的非纳米颗粒组合物递送同种头孢菌素的Cmax高出至少大约100％、至少大约200％、至少大约300％、至少大约400％、至少大约500％、至少大约600％、至少大约700％、至少大约800％、至少大约900％、至少大约1000％、至少大约1100％、至少大约1200％、至少大约1300％、至少大约1400％、至少大约1500％、至少大约1600％、至少大约1700％、至少大约1800％、或至少大约1900％。
在本发明的一个实施方案中，本发明的纳米颗粒组合物显示，例如，其中包含的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的AUC比起按同样剂量的非纳米颗粒组合物递送同种头孢菌素的AUC超出至少大约25％。在本发明的其它的实施方案中，本发明的纳米颗粒组合物显示，例如，其中包含的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的AUC比起按同样剂量的非纳米颗粒组合物递送同种头孢菌素的AUC超出至少大约50％、超出至少大约75％、超出至少大约100％、超出至少大约125％、超出至少大约150％、超出至少大约175％、超出至少大约200％、超出至少大约225％、超出至少大约250％、超出至少大约275％、超出至少大约300％、超出至少大约350％、超出至少大约400％、超出至少大约450％、超出至少大约500％、超出至少大约550％、超出至少大约600％、超出至少大约750％、超出至少大约700％、超出至少大约750％、超出至少大约800％、超出至少大约850％、超出至少大约900％、超出至少大约950％、超出至少大约1000％、超出至少大约1050％、超出至少大约1100％、超出至少大约1150％、或超出至少大约1200％。
本发明包括了纳米颗粒组合物，其中的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物在给药后的药代动力学特点基本上不受进食或禁食的对象摄入组合物的影响。这意味着在饮食与禁食状态相比，给予纳米颗粒组合物时头孢菌素的吸收量或吸收速率没有实质区别。在传统头孢菌素制剂中，即，OMNICEF和CEFZON
Figure A20071015265700152
，当与食物共同施用时，头孢菌素的吸收增加。该种在传统头孢菌素制剂中观察到的吸收差异是不期望的。本发明组合物克服了这个问题。
剂型基本消除了食物影响的益处还包括提高了患者的方便性，从而增加了患者的依从性，因为患者无需确保他们在饭后或空腹时服用药剂。这具有重大意义，因为由于缺乏患者依从性，可以观察到开具头孢菌素处方所针对的病症增加了。
本发明还包括含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的纳米颗粒组合物，其向处于禁食状态的患者施用组合物与向处于进食状态的患者施用该组合物具有生物等效性。
在饮食状态给药与在禁食状态给药相比，本发明组合物的吸收差异优选低于大约100％、低于大约95％、低于大约90％、低于大约85％、低于大约80％、低于大约75％、低于大约70％、低于大约65％、低于大约60％、低于大约55％、低于大约50％、低于大约45％、低于大约40％、低于大约35％、低于大约30％、低于大约25％、低于大约20％、低于大约15％、低于大约10％、低于大约5％、或低于大约3％。
在本发明的一个实施方案中，本发明包括含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的组合物，其中向处于禁食状态的患者施用该组合物与向处于饮食状态的患者施用该组合物具有生物等效性，尤其是根据美国食品药品管理局和相应的欧洲管理机构(EMEA)给出的Cmax和AUC条例所定义的。在美国FDA条例下，如果AUC和Cmax的90％置信区间(CI)在0.80至1.25之间(出于调控目的，Tmax的测量与生物等效性不相关)，则这两种产品或方法是生物等效的。为显示两种化合物的生物等效性或依照欧洲EMEA条例的施用条件，AUC的90％CI必须在0.8至1.25之间并且Cmax的90％CI必须在0.70至1.43之间。
本发明的纳米颗粒组合物被提出具有不可预料的引人注目的溶出特点。头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的快速溶出是优选的，因为快速溶出通常导致快速起效和更高的生物利用度。为改进头孢菌素的溶出特点和生物利用度，增加药物溶出度使之能达到接近于100％的水平是有益的。
本发明组合物优选具有至少大约20％的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物在大约5分钟内溶解的溶出特点。在本发明的其它实施方案中，至少大约30％或至少大约40％的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物在5分钟内溶解。而在本发明的其它实施方案中，优选至少大约40％、至少大约50％、至少大约60％、至少大约70％、或至少大约80％的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物在大约10分钟内溶解。最后，在本发明的另一个实施方案中，优选至少大约70％、至少大约80％、至少大约90％、或至少大约100％的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物在大约20分钟内溶解。
溶出度优选在有区别的溶媒中进行。这样的溶出介质将使在胃液中具有非常不同溶出特点的两种产品展示两种差异很大的溶出度曲线；即，溶出介质是组合物在体内溶出的先兆。示例性的溶出介质是含有0.025M的表面活性剂十二烷基硫酸钠的水性媒介。溶解量的测定可以通过分光光度法测定。回转叶片法(欧洲药典)可用来测量溶出度。
本发明纳米颗粒组合物的另一个特点是其颗粒再分散因而所述颗粒具有直径小于大约2000nm的有效平均颗粒大小。这具有重要意义，因为，如果颗粒不会再分散那么它们具有直径小于大约2000nm的有效平均颗粒大小，该组合物可能会失去由将其中的头孢菌素制成纳米颗粒形式而提供的优点。这是因为纳米颗粒组合物得益于含有头孢菌素的颗粒的小的颗粒大小。由于纳米颗粒系统极高的表面自由能以及为实现自由能总体减少的热动力，如果所述颗粒在施用后不会再分散成小的颗粒大小，则会形成“团块”或成团的颗粒。随着这种成团颗粒的形成，剂型的生物利用度可能大幅度下降至低于在纳米组合物的液体分散形式中观察到的生物利用度。
在本发明的其它实施方案中，通过光散射法、显微镜法或其它合适方法测量，本发明的再分散颗粒(在水、生物相关媒介或其它合适的液体媒介中再分散)具有直径小于大约1900nm、小于大约1800nm、小于大约1700nm、小于大约1600nm、小于大约1500nm、小于大约1400nm、小于大约1300nm、小于大约1200nm、小于大约1100nm、小于大约1000nm、小于大约900nm、小于大约800nm、小于大约700nm、小于大约600nm、小于大约500nm、小于大约400nm、小于大约300nm、小于大约250nm、小于大约200nm、小于大约150nm、小于大约100nm、小于大约75nm、或小于大约50nm的有效平均颗粒大小。这些适用于测量有效平均颗粒大小的方法是本领域普通技术人员已知的。
再分散性可使用任何本领域已知的合适方法测试。参见，例如，美国专利No.6,375,986“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising aSynergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and DioctylSodium Sulfosuccinate”的实施例部分。
本发明的纳米颗粒组合物显示了施用于哺乳动物例如人类或动物后引人注目的颗粒的再分散，如在生物相关的水性媒介中的重配/再分散所证实的，这种再分散颗粒的有效平均颗粒大小小于大约2000nm。所述生物相关的水性媒介可以是呈现预期离子强度和pH的任何水性媒介，该离子强度和pH形成媒介生物相关性的基础。所述预期的pH和离子强度是那些在人体中发现的生理条件的代表。这些生物相关的水性媒介可以是，例如，任何盐、酸或碱、或其组合的水性电解液或水性溶液，其呈现预期的pH和离子强度。
生物相关的pH是本领域熟知的。例如，在胃中，pH范围从略低于2(但典型地高于1)直至4或5。在小肠中pH的范围在4至6，而在结肠中其范围是6至8。生物相关的离子强度也是本领域熟知的。禁食状态的胃液具有大约0.1M的离子强度而禁食状态的肠液具有大约0.14的离子强度。参见，例如，Lindahl等，“Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunumin Men and Women，”Pharm.Res.，14(4)：497-502(1997)。认为测试液中的pH和离子强度比特定化学成分更加关键。因此，适当的pH和离子强度值可以通过大量强酸、强碱、盐、单或多共轭酸-碱对(即，弱酸和与该酸相应的碱)、一元的和多元的电解质等的组合来获得。
代表性的电解液可以是但不限于，HCl溶液，其浓度范围自大约0.001至大约0.1N，和NaCl溶液，其浓度范围自大约0.001至大约0.1M，以及它们的混合物。例如，电解液可以是但不限于，大约0.1N HCl或更低，大约0.01N HCl或更低，大约0.001N HCl或更低，大约0.1M NaCl或更低，大约0.01M NaCl或更低，大约0.001M NaCl或更低，以及它们的混合物。由于近胃肠道的pH和离子强度条件，在这些电解液中，0.01M HCl和/或0.1M NaCl是最能代表禁食时人体生理条件的。
0.001N HCl、0.01N HCl、和0.1N HCl的电解液浓度分别对应于pH3、pH2、和pH1。从而，0.01N HCl溶液模拟了在胃中发现的典型的酸性条件。0.1M NaCl溶液合理近似于人体包括胃肠液中发现的离子强度条件，尽管高于0.1M的浓度可被用于模拟人胃肠道的进食条件。
呈现出预期的pH和离子强度的盐、酸、碱或它们的组合的示例性溶液包括但不限于，磷酸/磷酸盐+氯化钠、钾和钙盐，醋酸/醋酸盐+氯化钠、钾和钙盐，碳酸/碳酸氢盐+氯化钠、钾和钙盐，以及柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、钾和钙盐。
如上文所述，该组合物还含有至少一种表面稳定剂。表面稳定剂可以被吸收在含有头孢菌素的颗粒表面上或与之相连。优选地，表面稳定剂与颗粒表面粘附或相连，但是不与颗粒或其它表面稳定剂分子发生化学反应。单独被吸收的表面稳定剂分子基本上不存在分子间的交联。
存在于本发明组合物中的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物和表面稳定剂的相对量可以广泛地变化。除此之外，各个组分的选用量可取决于所选择的特定药物、亲水亲油平衡(HLB)、熔点和稳定剂水溶液的表面张力。基于头孢菌素和表面稳定剂(类)组合的总重量，头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的浓度按重量计可以在大约99.5％至大约0.001％、在大约95％至大约0.1％、或在大约90％至大约0.5％的范围内改变。基于头孢菌素和表面稳定剂(类)组合的总干重但不包括其它赋形剂，表面稳定剂(类)的浓度按重量计可以在0.5％至大约99.999％、在5.0％至大约99.9％、或在10％至大约99.5％的范围内改变。
根据头孢菌素选择表面稳定剂(类)是非显而易见的并且需要大量试验以获得令人满意的配方。从而，本发明令人惊奇地发现可以制得含有头孢菌素尤其是头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的纳米颗粒组合物。
多于一种的表面稳定剂组合可被用于本发明。可以在本发明中采用的有用的表面稳定剂包括但不限于，已知的有机和无机的药学赋形剂。这类赋形剂包括各种聚合物，低分子量低聚物，天然产物以及表面活性剂。表面稳定剂包括非离子的、阴离子的、阳离子的、离子的和两性离子的表面活性剂。
表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素(现在被称作羟丙甲纤维素)，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸二辛酯，明胶，酪蛋白，卵磷脂(磷脂)，右旋糖酐，阿拉伯胶，胆固醇，黄蓍胶，硬脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，十八醇十六醇混合物，西土马哥乳化蜡，山梨醇酯，聚氧乙烯烷基醚类(举例而言，聚乙二醇醚例如西土马哥1000)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(举例而言，市售可得的Tweens
Figure A20071015265700191
例如Tween
Figure A20071015265700192
20和Tween
Figure A20071015265700193
80(ICI Speciality Chemicals))；聚乙烯醇(举例而言，Carbowax 3550
Figure A20071015265700194
和934(Union Carbide))，聚氧乙烯硬脂酸酯，胶态二氧化硅，磷酸酯，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，非晶纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊，superione，和triton)，泊洛沙姆(例如，PluronicsF68和F108
Figure A20071015265700197
，它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic 908
Figure A20071015265700198
，也称作Poloxamine 908
Figure A20071015265700199
，它是将环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺上而衍生得到的四功能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic 1508
Figure A200710152657001910
(T-1508)(BASF WyandotteCorporation)，Tritons X-200，它是烷芳基聚醚磺酸盐(Rohm and Haas)；Crodestas F-110
Figure A200710152657001912
，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；p-异壬烷基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称作Olin-10G
Figure A200710152657001913
或表面活性剂10-G
Figure A200710152657001914
(OlinChemicals，Stamford，CT)；Crodestas SL-40
Figure A20071015265700201
(Croda，Inc.)；以及SA9OHCO，它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡萄糖胺(glucamide)；n-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；n-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基β-D-吡喃麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖胺；n-庚基β-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基β-D-硫糖苷；n-己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖胺；n-壬基(noyl)β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖胺；n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-吡喃硫糖苷；PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物，PEG-维生素A，PEG-维生素E，溶菌酶，乙烯基吡咯烷酮和乙烯基醋酸酯的任意共聚物，等等。
有用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于，聚合物，生物聚合物，多糖，纤维素质类(cellulosics)，藻酸盐，磷脂以及非聚合化合物，例如两性离子稳定剂，聚-n-甲基吡啶鎓，anthryul氯化吡啶鎓，阳离子磷脂，壳聚糖，聚赖氨酸，聚乙烯咪唑，聚凝胺，三甲基溴化铵聚甲基丙烯酸甲酯溴化物(PMMTMABr)，己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)，以及聚乙烯吡咯酮烷-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸二甲基硫酸酯。
其它有用的阳离子稳定剂包括但不限于，阳离子脂类，锍，鏻和季铵化合物，例如硬脂酰三甲基氯化铵，苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵，椰三甲基氯化或溴化胺，椰甲基二羟乙基氯化或溴化铵，癸基三甲基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化或溴化铵，C12-15二甲基羟乙基氯化或溴化铵，椰二甲基羟乙基氯化或溴化铵，十四烷基三甲基铵甲基硫酸酯，十二烷基二甲基苄基氯化或溴化铵，十二烷基二甲基(乙烯氧)4氯化或溴化铵，N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵，N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵，N-四癸基二甲基苄基氯化铵一水合物，二甲基二癸基氯化铵，N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵，三甲基卤化铵，烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐，十二烷基三甲基氯化铵，乙氧化烷基酰胺烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐，二烷基苯二烷基氯化铵，N-二癸基二甲基氯化铵，N-四癸基二甲基苄基氯化铵一水合物，N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵，二烷基苯烷基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，烷基苄基甲基氯化铵，烷基苄基二甲基溴化铵，C12，C15，C17三甲基溴化铵，十二烷基苄基三乙基氯化铵，聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)，二甲基氯化铵，烷基二甲基卤化铵，三鲸蜡基甲基氯化铵，癸基三甲基溴化铵，十二烷基三乙基溴化铵，四癸基三甲基溴化铵，甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT336TM)，POLYQUAT 10TM，四丁基溴化铵，苄基三甲基溴化铵，胆碱酯(例如脂肪酸胆碱酯)，苯扎氯铵，氯化硬脂酰烷铵化合物(例如氯化硬脂酰三甲铵和氯化二硬脂酰二甲铵)，溴化或氯化十六烷基吡啶鎓，季铵化聚氧乙烯醚烷胺卤化盐，MIRAPOLTM和ALKAQUATTM(Alkaril Chemical Company)，烷基吡啶鎓盐；胺，例如烷胺，二烷胺，烷醇胺，聚乙烯聚胺(polyethylene polyamines)，N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯，和乙烯基吡啶，铵盐，例如乙酸月桂胺，乙酸硬脂酰胺，烷基吡啶盐，和烷基咪唑盐，以及氧化胺；二酰亚胺azolinium盐；质子化四丙烯酰胺；甲基化四聚体，例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基氯化吡啶鎓]；和阳离子瓜尔胶。
这些示例性阳离子表面稳定剂和其它有用的阳离子表面稳定剂在J.Cross和E.Singer，Cationic Surfactants：Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker，1994)；P.和D.Rubingh(编者)，Cationic Surfactants：Physical Chemistry(Marcel Dekker，1991)；和J.Richmond，CationicSurfactants：Organic Chemistry，(Marcel Dekker，1990)中被描述。
非聚合表面稳定剂是任何非聚合化合物，例如氯苯扎铵，带正电的有机离子(carbonium)，鏻化合物，氧鎓化合物，卤鎓化物，阳离子有机金属化合物，四价磷化合物，吡啶盐化合物，苯胺鎓化合物，铵化合物，羟铵化合物，伯铵化合物，仲铵化合物，叔铵化合物，和具有式NR1R2R3R4 (+)结构的季铵化合物。对于具有结构NR1R2R3R4 (+)的化合物：
(i)R1-R4均不是CH3；
(ii)R1-R4中有一个是CH3；
(iii)R1-R4中有三个是CH3；
(iv)R1-R4全部都是CH3；
(v)R1-R4中两个是CH3，R1-R4中一个是C6H5CH2，并且R1-R4中一个是具有七个或更少个碳原子的烷基链；
(vi)R1-R4中两个是CH3，R1-R4中一个是C6H5CH2，并且R1-R4中一个是具有十九个或更多个碳原子的烷基链；
(vii)R1-R4中两个是CH3并且R1-R4中一个是基团C6H5(CH2)n，其中n＞1；
(viii)R1-R4中两个是CH3，R1-R4中一个是C6H5CH2，并且R1-R4中一个含有至少一个杂原子；
(ix)R1-R4中两个是CH3，R1-R4中一个是C6H5CH2，并且R1-R4中一个含有至少一个卤素；
(x)R1-R4中两个是CH3，R1-R4中一个是C6H5CH2，并且R1-R4中一个含有至少一个环状片段；
(xi)R1-R4中两个是CH3并且R1-R4中一个是苯环；或
(xii)R1-R4中两个是CH3并且R1-R4中两个是纯脂肪族片段。
这些化合物包括但不限于，behenalkonium chloride，苄索氯铵，氯化十六烷基吡啶鎓，behentrimonium chloride，劳拉氯铵，氯十六烷基二甲基苄基氯化铵，溴化十六烷基三甲铵，氯化十六烷基三甲铵，氢氟化十六胺(cethylamine hydrofluoride)，氯化烯丙基六亚甲基四铵(Quaternium-15)，二硬脂基二甲基氯化铵(Quaternium-5)，十二烷基二甲基乙基苄基氯化铵(Quaternium-14)，Quaternium-22，Quaternium-26，Quaternium-18锂蒙脱石，盐酸二甲基氨基乙基氯(dimenthylaminoethylchloride hydrochloride)，盐酸半胱氨酸，二乙醇胺POE(10)油基醚磷酸酯，二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸酯，氯化牛油基烷胺，二甲基二-十八烷基铵膨润土，硬脂基二甲基苄基氯化铵，溴化度米芬，苯甲地那胺，氯化十四烷酰胺，月桂基三甲基氯化铵，二盐酸乙二胺，盐酸胍，盐酸维生素B6，盐酸碘非他胺，盐酸葡甲胺，甲苄索氯铵，肉豆蔻基三甲基溴化铵，油基三甲基氯化铵，polyquaternium-1，盐酸普鲁卡因，椰子甜菜碱(cocobetaine)，硬脂基二甲基苄基氯化铵与膨润土的反应产物，硬脂基二甲基苄基氯化铵和水辉石的反应产物，二氢氯化硬脂酰三羟基乙基丙二胺，牛油基三甲基氯化铵，和十六烷基三甲基溴化铵。
表面稳定剂是市售可得和/或可以用本领域已知的技术制备。这些表面稳定剂中大部分是已知的药学赋形剂并且在由American PharmaceuticalAssociation和The Pharmaceutical Society of Great Britain联合出版的Handbook of Pharma ceutical Excipients，(The Pharmaceutical Press，2000)中有详细描述。
除了头孢菌素之外，本发明组合物可包括一种或多种对治疗细菌性感染有用的化合物。组合物还可以和这样的化合物联合施用。这类化合物的实例包括抗菌素。
本发明组合物还可以含有一种或多种粘合剂，填充剂，稀释剂，润滑剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂，调味剂，防腐剂，缓冲液，润湿剂，崩解剂，泡腾剂，芳香剂和其它赋形剂。这些赋形剂是本领域已知的。此外，微生物生长的预防可以通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂来确保，例如对羟基苯甲酸酯类，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸，等等。对于注射用剂型，组合物还可以含有等渗剂，例如糖，氯化钠，等等，和用于延缓注射药物剂型吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶。
填充剂的例子是乳糖一水合物，无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的例子是各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，例如AvicelPH101和Avicel
Figure A20071015265700232
PH102，微晶纤维素，以及硅化微晶纤维素(ProSolv SMCCTM)。
合适的润滑剂，包括那些对待压片粉末的流动性有作用的试剂，有胶态二氧化硅，例如Aerosil
Figure A20071015265700233
200，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙和硅胶。
甜味剂的例子是任何天然或人工的甜味剂，例如蔗糖，木糖醇，糖精钠，环己氨磺酸盐，阿司帕坦和acsulfame。调味剂的例子是Magnasweet
Figure A20071015265700234
(MAFCO商标)，泡泡糖香料和水果香料，等等。
防腐剂的例子是山梨酸钾，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯甲酸及其盐，其它的对羟苯酸酯例如尼泊金丁酯，醇类例如乙基或苄基醇，酚类化合物例如苯酚，或季铵盐类化合物例如苯扎氯铵。
合适的稀释剂包括药学可接受的惰性填充料，例如微晶纤维素，乳糖，磷酸氢钙，糖类，和/或上述各种的混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素，例如Avicel
Figure A20071015265700235
PH101和AvicelPH102；乳糖例如乳糖一水合物，无水乳糖，和PharmatoseDCL21；磷酸氢钙例如Emcompress
Figure A20071015265700238
；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖；和葡萄糖。
合适的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮，玉米淀粉，土豆淀粉，玉蜀黍淀粉，以及改良的淀粉类，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟乙酸淀粉钠，及其混合物。
泡腾剂的例子是泡腾对例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括，例如，柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，己二酸，琥珀酸和褐藻酸及其酸酐和酸式盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸镁，甘氨酸碳酸钠，L-赖氨酸碳酸盐，和精氨酸碳酸盐。或者，可提供只有碳酸氢钠组分的泡腾对。
本发明组合物还可以含有载体、佐剂或媒介物(此后，统一地，称为“载体”)。
纳米颗粒组合物可以用碾磨，匀浆，沉淀，冷冻或乳液模板技术。制备纳米颗粒组合物的示例性方法在专利’684中被描述。制备钠米颗粒组合物的方法还在美国专利No.5,518,187；5,718,388；5,862,999；5,665,331；5,662,883；5,560,932；5,543,133；5,534,270；5,510,118；以及5,470,583中有描述。
在一种方法中，含有头孢菌素的颗粒被分散在液体分散介质中，头孢菌素在所述媒介中是难溶的。然后在研磨剂的存在下采用机械方法来减少颗粒大小以获得预期的有效平均颗粒大小。分散介质可以是，例如，水，红花油，乙醇，叔-丁醇，甘油，聚乙二醇(PEG)，正己烷或乙二醇。优选的分散介质是水。颗粒的尺寸可以在至少一种表面稳定剂存在的情况下被降低。含有头孢菌素的颗粒在碾磨(attrition)后可以与一种或多种表面稳定剂混合。其它的化合物，例如稀释剂，可以在降低尺寸的过程中被加入到组合物中。分散体可以连续或以成批的模式制备。本领域技术人员将能理解可能有时候在碾磨后不是所有的颗粒都降低到期望尺寸。在这种情况下，可将具有理想尺寸的颗粒可以被分离出来并用于本发明的颗粒中。
另一种形成理想的纳米颗粒组合物的方法是通过微量沉淀法。这是一种在存在有表面稳定剂(类)以及不含有任何痕量有毒溶剂或溶有重金属杂质的一种或多种胶态的能增强稳定性的表面活性剂的条件下制备稳定的难溶性头孢菌素分散体的方法。这种方法包括，例如：(1)将头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物溶解在合适的溶剂中；(2)将步骤(1)得到的配方加入含有至少一种表面稳定剂的溶液；并且(3)用适当的非溶剂将步骤(2)得到的配方沉淀。该方法可以接下来通过透析或透析过滤法除去任何生成的盐，如果有的话，并通过浓缩法浓缩分散体。
纳米颗粒组合物也可以用匀浆法制成。示例性的匀浆法在美国专利No.5,510,118，“Process of Preparing Therapeutic Compositions ContainingNanoparticles.”中被描述。该方法包括将包含头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的微粒分散在液体分散体中，然后将分散体匀浆以将颗粒大小降低至理想的有效平均颗粒大小。颗粒的尺寸可以在存在至少一种表面稳定剂的条件下被降低。颗粒可以与一种或多种表面稳定剂在研磨前或研磨后混合。可以在尺寸降低过程前、过程中或过程后加入其它的化合物，例如稀释剂。分散体可以连续地或以成批模式制备。
另一种形成理想的纳米颗粒组合物的方法是通过喷雾冷冻成液体(SFL)。这种技术包括将头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的有机或有机水性溶液和表面稳定剂(类)注入一种低温液体，例如液态氮。含有药物的溶液的液滴以足以使结晶和颗粒生长最小化的速率冻结，从而制成纳米结构的颗粒。依赖于溶剂系统和工艺条件的选择，颗粒可以具有变化的颗粒形态。在分离步骤中，氮和溶剂在避免颗粒结块或熟化(ripening)的条件下被除去。
作为SFL的补充技术，超快速冷冻(URF)也可以用于生成同等的表面积大幅度提高的纳米结构的颗粒。URF包括将混有水的、无水的、有机的或有机水性的头孢菌素溶液和表面稳定剂(类)加到一种低温底物上，所述头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物。然后通过例如冻干法或常压冷冻干燥法将溶剂除去，保留所得的纳米结构的颗粒。
另一种形成理想的纳米颗粒组合物的方法是通过乳液模板法。模乳化制成了具有控制的颗粒大小释放和迅速溶解特性的纳米结构颗粒。该方法包括制备水包油乳剂，然后用含有头孢菌素和表面稳定剂(类)的非水性溶液将其溶胀，所述头孢菌素是例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物。颗粒大小分布是向乳液加载药物前乳滴尺寸的直接结果。这个方法中的颗粒大小可以控制和优化。进一步地，通过溶剂和稳定剂的有选择的采用，获得了没有或抑制了Ostwald熟化的乳剂稳定性。随后，除去溶剂和水，重新获得稳定的纳米结构的颗粒。通过工艺条件的适当控制可以获得不同的颗粒形态。
本发明还提供了一种包括施用有效量含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的纳米颗粒组合物的方法。
本发明组合物可制备用于肠胃外给药(例如，静脉，肌肉，或皮下)，口服给药(例如，以固体、液体或气雾剂形式，阴道给药)，经鼻给药，直肠给药，经眼给药，局部给药(例如，以粉末、药膏或滴剂形式)，口腔给药，经脑池内给药，经腹膜内给药或局部给药，等等。
纳米颗粒组合物可以制成固体或液体制剂，例如液体分散体，凝胶，气雾剂，软膏，贮库，霜，控释制剂，速溶剂，冻干剂，片剂，胶囊，迟释剂，延长释放剂，脉冲式释放剂，即释和控释混合剂，等等。
适合于肠胃外注射的组合物可包括生理可接受的无菌水性或非水性溶液，分散体，混悬液或乳剂，和无菌粉末用以重新制备成无菌注射液或分散体。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油，等等)，及其适当的混合物，植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯例如油酸乙酯。适当的流动性可以被保持，例如，通过采用包衣剂例如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需的颗粒大小以及采用表面活性剂。
供口服施用的固体剂型包括但不限于，片剂，胶囊，扁囊剂，锭剂，粉末，丸剂或颗粒，并且固体剂型可以是，例如，速溶剂，控释剂，冻干剂，迟释剂，延长释放剂，脉冲式释放剂，即释和控释的混合剂，或它们的组合。优选固体片剂。在这些固体剂型中，活性剂与至少一种下列成分混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充物或增容剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，阿拉伯树胶；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，褐藻酸，某些复合硅酸盐，以及碳酸钠；(f)溶液阻滞剂，例如石蜡；(g)促吸收剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(j)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固态聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，或其混合物。对于胶囊，片剂和丸剂，这些制剂还可以含有缓冲剂。
供口服施用的液体剂型包括药学可接受的乳剂，溶液，混悬液，糖浆和酏剂。除了头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂是乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯、丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类，例如棉花籽油，落花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，山梨糖醇酐脂肪酸酯，或这些物质的混合物，等等。
普通技术人员将认识到头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的治疗有效量可以通过经验确定。可以改变头孢菌素在本发明纳米颗粒组合物中的实际剂量以获得针对特定组合物以及施用方法具有预期治疗效应的药量。选定的剂量水平因此取决于预期的治疗效果、给药途径、施用的头孢菌素的效能、预期的治疗时间，以及其它因素。
单位剂量组合物可含有这样的量或其亚多数量(submultiples)的头孢菌素从而可用于构成每日剂量。然而，应当理解，对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于各种因素：要取得的细胞或生理反应的类型和程度；采用的特定药剂或组合物的活性；采用的特定药剂或组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、以及饮食；头孢菌素的给药时间，给药途径，以及排出速率；治疗时间；与头孢菌素合用或联用的活性化合物；等等在医学领域熟知的因素。
II.含有头孢菌素的控释组合物
药物化合物在疾病状态的预防和治疗中的有效性取决于各种因素包括将化合物以剂型递送给患者病人的速率和持续时间。向患者施予的剂型呈现出的综合递送速率和持续时间可以通过其体内释放特征来描述，并且，取决于施用的药物化合物，将与血浆中药物化合物的浓度和持续时间即血浆分布曲线相关联。由于药物化合物的药代动力学特点例如生物利用度，以及吸收速率和消除速率各有差异，释放特征和综合的血浆分布曲线成为设计有效治疗方法中需考虑的重要因素。
剂型的释放特征可呈现不同的释放速率和持续时间并且可以是持续或脉冲式的。持续释放特征包括一定量的一种或多种药物化合物在整个投药间隔中以恒定的或变化的速率持续释放的释放特征。脉冲式释放特征包括有至少两个不连续量的一种或多种药物化合物以不同速率和/或在不同时间范围释放的释放特征。对于任何一种给定药物化合物或这些化合物的组合，给定剂型的释放特征在患者体内产生联合的血浆释放。当剂型中两种或更多种组分具有不同的释放特征时，该剂型的释放特征在整体上是各个释放特征的综合并且通常用“多峰”来描述。各组分具有不同释放特征的双组分剂型的释放特征可以用“双峰”来描述，而各组分具有不同释放特征的三组分剂型的释放特征可以用“三峰”来描述。
与适用于释放特征的变化类似，患者体内相关的血浆分布曲线在作用时间段内可呈现持续或变化的药物化合物的血浆浓度水平，并且可能是持续的或脉冲式的。持续的血浆分布曲线包括呈现单一血浆浓度最大值的所有速率和持续时间的血浆分布曲线。脉冲式血浆分布曲线包括有至少两个较高的药物化合物血浆浓度水平被一个较低的血浆浓度水平分隔开的血浆分布曲线，并且通常用“多峰”形容。呈现两个峰的脉冲式血浆分布曲线可用“双峰”描述，而呈现三个峰的脉冲式血浆分布曲线可用“三峰”描述。至少部分地依赖于包含在剂型中的药物化合物的药代动力学以及剂型中各个组分的释放特征，多峰释放特征可能导致向患者给药后的持续的或脉冲式的血浆分布曲线。
在一个实施方案中，本发明提供了一种以脉冲方式递送头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的多微粒调释的组合物，或含有同样物质的纳米颗粒。纳米颗粒具有上述类型并且还包含至少一种表面稳定剂。
而在另一个实施方案中，本发明提供了以持续方式递送头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的多微粒调释组合物，或含有同样物质的纳米颗粒。纳米颗粒具有上述类型并且还包含至少一种表面稳定剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种多微粒调释组合物，其中第一部分头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有同样物质的纳米颗粒，在给药后迅立即释放，而一种或多种后继部分的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有同样物质的纳米颗粒，在一段初始时间延迟后释放。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有本发明的多微粒调释组合物的一天给药一次或一天给药两次的固体口服剂型。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于预防和/或治疗细菌性感染的方法，包括施用本发明的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种多微粒调释组合物，其中形成多微粒的颗粒是具有上述类型的纳米颗粒。理想地，纳米颗粒可含有一种调释包衣剂和/或一种调释基质材料。
根据本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，该组合物具有包含活性成分颗粒的第一组分，和至少一种含有活性成分颗粒的后继组分，各种后继组分具有与第一组分不同的释放速率和/或释放持续时间，其中至少一种所述组分包含含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的颗粒。在本发明的一个实施方案中，形成多微粒的含有头孢菌素的颗粒其自身可含有上述类型的包含头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的纳米颗粒，还含有至少一种表面稳定剂。在本发明的另一个实施方案中，其自身含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物并且还含有至少一种表面稳定剂的上述类型的纳米颗粒即为包含药物颗粒的多微粒。含药物的颗粒可以用调释包衣剂包衣。或者或除此之外地，含有药物的颗粒可含有一种调释基质材料。口服递送后，组合物以脉冲的方式递送头孢菌素，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有同样物质的纳米颗粒。在一个实施方案中，第一组分提供了一种即释头孢菌素，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有同样物质的纳米颗粒，而一种或多种后继组分提供了调释头孢菌素，例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有同样物质的纳米颗粒。在这些实施方案中，即释组分通过将给药至达到治疗有效血浆浓度水平的时间最小化来加速起效，而一种或多种后继组分将血浆浓度水平的变化最小化和/或在整个投药间隔中维持治疗有效血浆浓度。
调释包衣剂和/或调释基质材料使得活性成分从第一量的含有活性成分的颗粒中的释放与活性成分从后继量的含有活性成分的颗粒中的释放之间有一个滞后时间。当有超过一个量的含有活性成分的颗粒提供调释时，调释包衣剂和/或调释基质材料在活性成分从不同量的含有活性成分的颗粒中的释放之间引起一个滞后时间。这些滞后时间的持续时间可通过改变组合物和/或调释包衣剂的量和/或改变组合物和/或所用调释基质材料的量而改变。从而，滞后时间的持续时间可设计成与理想的血浆释放相仿。
因为由给药后调释组合物产生的血浆分布曲线实质上与顺序给予两种或多种IR剂型产生的血浆分布曲线类似，本发明的调释的组合物尤其有用于头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的施用。
根据本发明的另一方面，组合物可以设计成产生具有能将与顺序给予两种或多种IR剂型相关的血浆浓度水平变化最小化或消除变化的血浆分布曲线。在这类实施方案中，可以通过将从给药至到达治疗有效血浆浓度水平的时间最小化来加速起效的即释组分，和至少一种用于在整个投药间隔中维持治疗有效血浆浓度水平的调释组分提供组合物。
各组分的活性成分可以相同或不同。例如，组合物可以含有仅包含头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物或含有同样物质的纳米颗粒作为活性成分的组分。或者，组合物可含有包含头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有同样物质的纳米颗粒的第一组分，以及至少一种含有除头孢菌素之外的其它活性成分，或含有相同物质的纳米颗粒的后继组分，所述其它活性成分适合与头孢菌素联合施用；或者含有除头孢菌素之外的其它活性成分，或含有头孢菌素的纳米颗粒的第一组分，和至少一种含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有同样物质的纳米颗粒的后继组分。实际上，当活性成分彼此之间相互兼容时，两种或多种活性成分可以被放入同一组分中。组合物一种组分中的活性成分可以与，例如组合物另一组分中增效剂或敏化剂合用，以改良其生物利用度和治疗效果。
本文中所用的术语“增效剂”是指能够通过提高动物体例如人体内跨GIT的净转运而增加活性成分的吸收和/或生物利用度的化合物。增效剂包括但不限于中等链脂肪酸；盐类，酯类，醚类及其衍生物，包括甘油酯和甘油三酯；非离子表面活性剂例如那些可以由环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或脱水山梨糖醇或脂肪酸甘油酯反应制得的化合物；细胞色素P450抑制剂，P-糖蛋白抑制剂等等；以及两种或多种这类试剂的混合物。
在那些具有多于一种含药物组分存在的实施方案中，各组分中所含头孢菌素的份量可相同或不同，取决于所期望的给药疗法。存在于第一组分和后继组分中的头孢菌素可以是足以产生治疗有效血浆浓度水平的任何量。使用时，头孢菌素可以单一的光学纯对映异构体的形式存在或以两种或多种立体异构体的混合物、外消旋或其它形式存在。在一个实施方案中，头孢菌素以大约0.1至大约500mg的量存在于组合物中。在另一个实施方案中，头孢菌素以大约1至大约100mg的量存在于组合物中。而在另一个实施方案中，头孢菌素以大约0.5至大约60mg的量存在于第一组分中。在另一个实施方案中，头孢菌素以大约2.5至大约30mg的量存在于第一组分中。如果是在后继组分中，头孢菌素是以那些在第一组分中所述的类似范围的量存在。
从各组分递送头孢菌素的时间释放特征可通过修释各组分的组成而改变，包括修释任何可能存在的赋形剂和/或包衣剂。特别地，头孢菌素的释放可通过改变颗粒的组成和/或颗粒上调释包衣剂的量而控制，若存在包衣剂的话。如果存在多于一种调释的组分，各组分的调释包衣剂可以相同或不同。类似地，当调释是通过引入调释基质材料而实施时，活性成分的释放可通过调释基质材料的选择和用量而控制。调释的包衣剂能以任何足够使各组分产生预期的延迟时间的任何量存在于各组分中。调释包衣剂能以足够使各组分之间产生预期滞后时间的任何量存在于各组分中。
头孢菌素从各组分释放的滞后时间和/或延迟时间可通过修饰各组分的组成而改变，包括修饰可能存在的任何赋形剂和包衣剂。例如，第一组分可以是即释组分，其中头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物在给药后立即释放。或者，第一组分可以是，例如，一段时间延迟后即释组分，其中头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物在一段时间延迟之后整体即释。第二组分和后继组分可以是，例如，如刚才所述的一段时间延迟后即释组分，或者，二选一地，一段时间延迟后持续或延长释放的组分，其中的头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物在一段延长的时间内以可控的方式释放。
如本领域技术人员能够注意到的，血浆浓度曲线的性质将受到所有这些刚刚描述的因素的影响。特别地，各个含有头孢菌素的组分递送头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的滞后时间(以及还有起效时间)可通过改变各个组分的组成和包衣(若存在)而控制。从而通过改变各组分组成(包括数量和活性成分的性质)和改变滞后时间，可获得各种释放特征和血浆分布曲线。依赖于头孢菌素从各组分释放之间的滞后时间的持续情况和头孢菌素从各组分释放的性质(即，立即释放，持续释放等)，血浆分布曲线可以是持续的(即，具有一个最大值)或者脉冲式的，所述脉冲式血浆分布曲线中的各个峰是明显分离并且清晰显示(例如，当滞后时间很长时)或有一定程度重叠(例如，当滞后时间很短时)。
在期望递送两个或多个活性成分脉冲而无需两次或多次服用剂型单元时，施用含有本发明组合物的单一剂量单元后所产生的血浆释放是有利的。
可以采用能以预期方式改良头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的释放的任何包衣材料。特别地，实践中适用于本发明的包衣材料包括但不限于聚合物包衣材料，例如醋酸邻苯二甲酸纤维素，celluloseacetate trimaletate，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸铵共聚物，例如那些以商标Eudragit
Figure A20071015265700311
RS和RL市售的，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，例如那些以商标Eudragit
Figure A20071015265700312
S和L市售的，聚乙烯乙缩醛二乙基氨基醋酸酯，羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯，虫胶；水凝胶和凝胶形成材料，例如聚羧乙烯，藻酸钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，聚乙烯醇，羟乙基纤维素，甲基纤维素，明胶，淀粉，以及以基于纤维素的交联聚合物一其中交联程度较低以能够吸水和膨胀聚合物基质，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，交联淀粉，微晶纤维素，壳质，氨基丙烯-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit
Figure A20071015265700321
RS-PM，Rohm & Haas)，支链淀粉，胶原，酪蛋白，琼脂，阿拉伯胶，羧甲基纤维素钠，(可膨胀的亲水聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量大约5k-5,000k)，聚乙烯吡咯烷酮(分子量大约10k-360k)，阴离子或阳离子的水凝胶，具有低醋酸酯残基的聚乙烯醇，琼脂和羧甲基纤维素的可膨胀混合物，马来酸酐和苯乙烯、乙烯、丙稀或异丁烯的共聚物，果胶(分子量大约30k-300k)，多糖例如琼脂，阿拉伯树胶，刺梧桐树胶，黄蓍胶，褐藻胶或瓜尔胶，聚丙烯酰胺，Polyox聚氧乙烯(分子量大约100k-5,000k)，AquaKeep
Figure A20071015265700323
丙烯酸酯聚合物，葡聚糖二酯，交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮，羟乙酸淀粉钠(例如，Explotab
Figure A20071015265700324
；Edward MandellC.Ltd.)；亲水聚合物例如多糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠或钙，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，硝基纤维素，羧甲基纤维素，纤维素醚，聚氧乙烯(例如Polyox
Figure A20071015265700325
，Union Carbide)，甲基乙基纤维素，乙基羟基乙基纤维素，纤维素醋酸酯，纤维素丁酸酯，纤维素丙酸酯，明胶，胶原，淀粉，麦芽糖糊精，支链淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙烯醋酸酯，脂肪酸甘油酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸(例如，Eudragit
Figure A20071015265700326
，Rohm and Haas)，其它的丙烯酸衍生物，脱水山梨糖醇酯类，天然树胶类，卵磷脂类，果胶，藻酸酯类，藻酸铵，藻酸钠、薄酸钙、薄酸钾，丙二醇藻酸酯，琼脂，和树胶类例如阿拉伯胶、刺梧桐胶、洋槐豆胶，黄蓍胶，角叉莱胶，瓜尔胶，黄原胶，硬葡聚糖和它们的混合物。本领域技术人员会认识到，赋形剂例如增塑剂，润滑剂，溶解机等等可以加入包衣中。合适的增塑剂包括例如乙酰化单甘油酯；丁基邻苯二甲酰基乙醇酸酯；二丁基酒石酸酯；二乙基邻苯二甲酸酯；二甲基邻苯二甲酸酯；乙基邻苯二甲酰基乙基乙醇酸酯；甘油；丙二醇；三醋精；柠檬酸酯；tripropioin；二醋精；二丁基邻苯二甲酸酯；乙酰基单酸甘油酯；聚乙二醇；蓖麻油；柠檬酸三乙酯；多元醇，丙三醇，醋酸酯，三乙酸甘油酯，乙酰基三乙基柠檬酸酯，二苄基邻苯二甲酸酯，二己基邻苯二甲酸酯，丁基辛基邻苯二甲酸酯，邻苯二甲酸二异壬酯，丁基辛基邻苯二甲酸酯，二辛基壬二酸酯，环氧化tallate，三异辛基偏苯三酸酯，二乙基己基邻苯二甲酸酯，二-n-辛基邻苯二甲酸酯，二-i-辛基邻苯二甲酸酯，二-i-癸基邻苯二甲酸酯，二-n-十一烷基邻苯二甲酸酯，二-n-十三烷基邻苯二甲酸酯，三-2-乙基己基偏苯三酸酯，二-2-乙基己基己二酸酯，二-2-乙基己基癸二酸酯，二-2-乙基己基壬二酸酯，二丁基癸二酸酯。
当调释组分含有调释基质材料时，可以是任何合适的调释基质材料或合适的调释基质材料的组合。这类材料对本领域技术人员是已知的。本文所用的术语“调释基质材料”包括能修饰头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的释放的、分散在体内或体外的亲水聚合物，疏水聚合物和它们的混合物。实践中适合于本发明的调释基质材料包括但不限于微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，聚氧乙烯，烷基纤维素例如甲基纤维素和乙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素醋酸酯，纤维素醋酸丁酯，纤维素醋酸邻苯二甲酸酯，纤维素醋酸偏苯三酸酯，聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯，聚烷基甲基丙烯酸酯，聚乙烯醋酸酯及其混合物。
根据本发明的调释组合物可以掺入任何合适的以脉冲方式释放活性成分的剂型中。在一个实施方案中，该剂型含有不同份量的包含活性成分的颗粒的混合物，所述颗粒构成即释和调释组分，所述混合物被填充入适当的胶囊，例如硬或软明胶胶囊。或者，各个不同量的包含活性成分的颗粒可以被压制(任选与额外的赋形剂)成小片，所述小片随后以合适的量被填充入胶囊。另一个合适的剂型是多层片剂。在这个剂型中，调释组合物的第一组分可以被压成一层，后继组分随后作为多层片剂中的后继层被加入。不同量颗粒构成的本发明组合物可进一步被包含进入能迅速溶解的剂型例如泡腾剂或速溶剂。
在一个实施方案中，组合物包含了至少两种含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的组分：第一组分和一种或多种后继组分。在这样的实施方案中，组合物的第一组分可呈现不同的释放特征，包括第一组分中所含的全部头孢菌素在施用剂型后即释，在一段延迟时间后即释(迟释)，或随着时间缓慢释放。在一个这样的实施方案中，第一组分中所含的头孢菌素在给患者服用后即释。在这里，“即释”包括组分中至少大约80％的活性成分在给药后大约一小时内释放出来的释放特征，术语“迟释”包括组分中的活性成分在一段延迟时间之后释放(迅速地或缓慢地)的释放特征，而术语“控释”和“延长释放”包括组分中至少大约80％的活性成分是缓慢释放的释放特征。
这种实施方案的第二组分也呈现不同的释放特征，包括即释释放，迟释释放或控释释放。在一个这样的实施方案中，第二组分呈现迟释释放，其中头孢菌素在一段延迟时间后释放。
施用本发明剂型产生的血浆释放大体上与分别施用两种或多种IR剂型所产生的血浆释放相似，或者与分别施用IR和调释剂型所产生的血浆释放相似；所述本发明剂型包括含有头孢菌素，或含有头孢菌素的纳米颗粒的即释组分以及至少一种含有头孢菌素或含有头孢菌素的纳米颗粒的调释组分。从而，本发明剂型尤其对头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的施用有利，所述头孢菌素的施用是被期望保持其药代动力学参数的但却存在诸多问题。
在一个实施方案中，组合物和含有该组合物的固体口服剂型以这样的方式释放头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，第一组分中的全部头孢菌素在至少一种后继组分的头孢菌素释放前释放。当第一组分含有IR组分，例如，优选头孢菌素从至少一种后继组分中的释放是延迟的，直至IR组分中所有的头孢菌素大体释放完全。如上所述，头孢菌素从至少一种后继组分中的释放可以是延迟的，通过使用修饰释放包衣和/或修饰释放基质材料。
当期望通过提供一种剂型能促进第一剂量的头孢菌素从患者体内清除以最小化患者的耐受性时，头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物从后继组分释放可延迟至含于第一组分中的全部头孢菌素完全释放出来，并且进一步延迟至从第一组分释放的至少一部分头孢菌素已经从患者体内清除。在一个实施方案中，头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物在施予组合物之后从后继组分中的释放基本上、如果不是全部的话，延迟了至少大约两小时。在另一个实施方案中，头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物在施予组合物之后从后继组分中的释放基本上，如果不是全部的话，延迟了至少大约四小时。
如下文所述，本发明还包括各种类型的调释系统，通过这些系统，头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物可以以脉冲或持续的方式递送。这些系统包括但不限于：在聚合物基质中(整体装置(monolithicdevices))的含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的纳米颗粒的膜；一个系统，其中头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有上述物质的纳米颗粒被包含在聚合物(贮库)中；以贮库和基质装置形式存在的胶态聚合颗粒或微囊(徽粒，微球或纳米颗粒)；一个系统，其中头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，或含有上述物质的纳米颗粒被包含在含有亲水的和/或可滤去的添加剂例如第二种聚合物、表面活性剂或增塑剂等的聚合物中，以得到多孔装置，或一种装置，其中头孢菌素的释放是渗透性可控的库(贮库和基质装置)；肠包衣(离子化的和在适当pH可溶的)；具有(共价)附着的非固定头孢菌素分子的(可溶性)聚合物以及释放速率可动态控制的装置：例如，渗透泵。
本发明的递送机制可以控制头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的释放速率。而一些机制将以恒定的速率释放头孢菌素，其它的将取决于例如改变成分的浓度梯度或滤去添加剂导致的多孔结构等因素作为时间的函数而改变。
用于持续释放的聚合物包衣必须是生物相容性的，并且最好是生物可降解的。天然存在的上述聚合物的例子例如Aquacoat
Figure A20071015265700351
(FMC Corporation，Food & Pharmaceutical Products Division，Philadelphia，USA)(乙基纤维素被机械地制成低于微米级别的尺寸、以水为基质的伪乳剂分散体)，还有合成聚合物例如本领域已知的聚(丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯)共聚物中的Eudragit
Figure A20071015265700352
(
Figure A20071015265700353
，Pharma，Weiterstadt.)系列。
贮库
调释的典型方法是将药物在聚合物膜或包衣中包囊或完全包纳(例如，作为药核)(即，微囊或被喷射包衣或锅包衣的药核)。
可以影响扩散过程的各种因素(例如，添加剂的影响，聚合物的功能(以及，因此渗透液的pH)，多孔性，成膜条件，等等)可容易地适用于贮库装置，并因此，聚合物的选择是研发贮库装置的重要考虑因素。因此模仿其中头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物的转运遵循溶液扩散机制的贮库(以及整体装置)的释放特征，典型地使溶液涉及Fick第二定律(不稳定状态情形；浓度依赖型流通)作为相关的限制条件。当装置含有溶解的活性剂，释放速率随着时间而呈指数下降，因为装置中药剂浓度(活性)(即，释放动力)下降(即，一级释放)。然而，如果活性剂是饱和的混悬液，那么释放动力是保持恒定的，直到装置不再饱和。或者释放速率动力学可以是吸收可控的，并且是时间的平方根的函数。
由于片芯(渗透性的)的封闭性质，比起无聚合物的薄膜，包衣片剂的转运性质可被加强，其能够建立内部渗透压，后者用于驱使药片的外渗。
研究了去离子水对用包含聚(乙二醇)(PEG)的硅酮弹性体包衣的含盐片剂的影响，还研究了水对游离薄膜的影响。发现盐从片剂中的释放是通过由包衣的水合作用形成的充满水的孔和渗透泵的混合扩散。除了在类似的游离薄膜中观察到的扩张性膨胀，KCl穿越只含有10％PEG的薄膜的转运是可以忽略的，表明多孔性对于通过跨孔扩散(trans-pore diffusion)的KCl释放是必需的。发现像圆盘形状的包衣盐片剂在去离子水中膨胀并且变成扁球形，这是内部流体静压力形成的结果：外形上的变化提供了测量所生成的力的手段。如同所期望的，渗透力随着PEG含量的增加而减少。低水平的PEG使得水可通过水合聚合物被吸收，而由于包衣溶解在高水平PEG含量(20至40％)而形成的多孔性使得压力可以被KCl流缓解。
研究了方法和方程式，通过监测(独立地)两种不同的盐(例如，KCl和NaCl)的释放得以计算渗透泵作用和跨孔扩散对盐从片剂中释放作出贡献的相对大小。在低PEG水平，渗透流较跨孔扩散增加的程度更大，因为只有低的孔数量密度生成：装载20％时，两种机制对于释放的贡献是几乎相等的。然而，液体静压力的形成减少了渗透流和渗透泵作用。当装载更高的PEG时，水合薄膜具有更多的孔并且对盐流出的抵抗力减少。因此，虽然渗透泵作用增加了(较低负荷而言)，但是跨孔扩散是主要的释放机制。渗透式释放机制也被报道用于含有水溶性核的微囊。
整体装置(Monolithic Devices)(基质装置)
整体(基质)装置可用于控制药物的释放。这可能是因为它们较贮库而言相对更容易制配，并且不存在可能由于贮库装置破裂而造成的突然性高剂量的危险。在这种装置中，活性剂以聚合物基质中的分散体形式存在，并且它们典型地由聚合物/药物混合物的压缩而形成，或由溶解或融化而形成。整体装置的剂型释放特点取决于药物在聚合物基质中的溶解度，或者在多孔性基质的情况下，在颗粒的孔网内渗透溶液中的溶解度，以及孔网的迂曲度(tortuosity)(比薄膜的渗透性更高的程度)，取决于药物是否分散在聚合物或溶解在聚合物中。对于低负荷药物(0至5％W/V)，药物以溶液扩散机制释放(不存在孔)。对于高负荷药物(5至10％W/V)，释放机制是复杂的，由于当药物流失时装置表面附近形成的空穴的存在：这些洞穴充满了来自环境的液体，增加了药物释放的速率。
通常要在基质装置(和贮库)加入增塑剂(例如，聚(乙二醇))，表面活性剂，或佐剂(即，增效成分)，作为一种增强渗透性的手段(虽然，相反地，增塑剂是过渡性的，并且只是用于协助薄膜的形成，并且因此减少了渗透性-该特性通常在聚合物涂层包衣中是更需要的)。注意到通过增加多孔性，滤去PEG作为PEG负荷的函数线性地增加了(乙基纤维素)薄膜的渗透性，然而，薄膜保持了它们的屏障特性，不允许电解质的转运。可以推出，它们的渗透性的增强是由PEG滤去而引起有效的厚度下降的结果。这可从单位面积累计渗透量相对时间和PEG负荷50％W/W时的薄膜厚度的倒数的绘图得以证明：绘图显示渗透速率和膜厚度倒数之间的线性关系，如均匀薄膜中(Fickian)溶液-扩散类型转运机制所预期的一样。图中线性区域相对于时间轴的外推在时间轴上获得正截距：减少的薄膜厚度的值向零点降低。这些变化的滞后时间是由于在试验早期两种扩散流的发生(药物流和PEG流)，也由于更通常的滞后时间过程中薄膜渗透浓度的形成。当用作渗透物时，咖啡因显示出负的滞后时间。目前对这个没有任何解释，但是注意到咖啡因在系统中显示低分配系数，并且这也同样是苯胺穿过聚乙烯膜渗透的特点，其同样显示类似的负的时间滞后。
研究了加入表面活性剂对(疏水性)基质装置的影响。表面活性剂被认为能通过三种可能的机制增加药物的释放速率：(i)增加溶解，(ii)改进的对于分散媒介而言的“可湿性”，和(iii)因表面活性剂的滤出而形成孔。对于被研究的系统(被山梨醇塑化的Eudragit
Figure A20071015265700371
RL100和RS 100，氟比洛芬作为药物，和一系列表面活性剂)，得出的结论是改进的片剂润湿度只能导致药物释放的部分改进(意味着释放是由扩散控制的，而不是溶解)，虽然Eudragit
Figure A20071015265700372
RS的效果比Eudragit
Figure A20071015265700373
RL大，而对于释放的最大影响是通过那些更易溶的表面活性剂，因为在基质中分裂的形成使得溶出介质可进入基质中。这显然与乳胶膜的研究相关，后者适合于药物包衣，因为与无表面活性剂相反，采用其可以容易地制备聚乳胶。发现了两种显示阴离子/阳离子表面活性剂和药物之间相互作用的只具有Eudragit
Figure A20071015265700381
RS的聚合物之间的不同。这归咎于聚合物上不同水平的季铵离子。
也存在由聚合物/被不含药物的聚合物包衣的药物基质复合装置。这种装置由水性Eudragit
Figure A20071015265700382
晶格形成，并被发现可通过药物从核心向外壳扩散而提供连续释放。类似的，制造含有药物的聚合物内核并被可被胃液腐蚀的外层包衣。发现药物的释放速率是线性相关的(是穿过外壳的速率限制扩散过程的函数)并且与外壳厚度成反比，而发现其中单独从核心的释放随着时间减少。
微球
制备中空微球的方法已经被描述。中空微球通过制备含有药物和聚合物的乙醇/二氯甲烷溶液而形成。在倾倒入水时，通过凝聚类的方法，乙醇快速分散了小滴表面沉淀的聚合物，获得包有溶解在二氯甲烷中的药物的硬壳颗粒，形成了含有分散的聚合物/药物/溶剂颗粒的乳剂。在扩散出外壳之后，观察到在颗粒中随后生成的气相二氯甲烷冒泡至水相的表面。在降低的压力下，中空球随后被水充满，所述水可以通过一段时间的干燥而被除去。在水中没有发现药物。高度多孔的基质类型的微球也已经被描述。基质类型的微球通过将药物和聚合物溶解于乙醇中而制备。在加水时，乙醇从乳滴中扩散而留下高度多空的颗粒。一种微球的建议性用途是用于胃部的浮动的药物递送装置。
不固定的装置(Pendent devices)
研发了一系列通过将酯连接到由水相乳剂聚合作用制备的聚(丙烯酸)酯乳胶颗粒上的方法将例如镇痛剂和抗抑郁剂等药物固定的手段。当经过离子交换树脂聚合物末端基团被转变成其强酸形式时，这些晶格可以通过酯键的水解而自身催化药物的释放。
药物被固定在聚合物上，而且单体被附着的悬垂的药物合成。制备剂型，其中将药物通过不稳定的化学键与生物相容性聚合物结合，例如采用聚酐形成具有第二聚合物(Eudragit
Figure A20071015265700383
RL)的基质，所述聚酐是从取代的酸酐制备的，所述取代的酸酐本身通过将酰氯与药物反应制备的：甲基丙烯酰氯和甲氧基苯甲酸钠盐，所述剂型在胃液的水解作用下释放药物。适合用作药物胺的载体的聚合Schiff碱的用途也已有描述。
肠膜
肠包衣由pH敏感聚合物组成。典型的聚合物是羧化的并且在低pH是与水几乎不起作用，而在高pH时聚合物离子化使其膨胀或溶解。包衣可以因此被设计用于保持在胃的酸性环境下的完好无损，保护药物不与该环境接触或保护胃不接触药，但是在偏碱性一些的肠环境中却溶解。
渗透控制装置
渗透泵类似于贮库但含有一种能通过半透膜从周围介质中吸收水的渗透剂(例如，活性剂的盐形式)。这种装置，称作基本渗透泵，已有描述。压力在该装置中生成，其使得活性剂通过具有被设计用于使溶液扩散最小化的尺寸的开孔从库中排出，同时防止液体静压力的形成，所述静压力具有减少渗透压力并改变装置尺寸的作用。由于装置的内部体积保持恒定，并且装置中存在过量的固体或饱和的液体，那么释放速率保持恒定地递送与溶剂吸取量相等的体积。
电刺激释放装置
整体装置已经使用例如施用外部电刺激引起pH变化时会膨胀的聚合电解质凝胶制备得到。通过改变施加的电流可调节释放以产生恒定或脉冲式释放特征。
水凝胶
除了它们在药物基质中的应用，水凝胶在一些生物医学应用也是有用的，例如，软的接触镜片，和各种软植入体等等。
使用含有头孢菌素的调释组合物的方法
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗遭受细菌性病症的患者的方法，包括施用治疗有效量的本发明组合物的固体口服剂型。本发明的方法的优点包括减少了常规多种IR剂型方法所需的多次给药，而同时保持了由脉冲式血浆分布曲线获得的优点或将血浆浓度水平的变化消除或最小化。该减少的投药频率在患者依从性方面是有利的，并且投药频率的减少使得本发明方法有利于通过减少卫生保健工作者在施用头孢菌素例如头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物时花费的时间来控制卫生保健成本。
除非特别说明，在下列实施例中，所有的百分比都是重量比重量。整个实施例中所用的术语“纯化水”是指通过水过滤系统而被纯化的水。应理解，实施例仅是用于阐述的目的，并且不应当被认为是限定后面权利要求范围中所定义的本发明的实质和范围。
实施例
实施例1至4提供了示例性的头孢地尼片剂。这些实施例不是用于从任何方面限制权利要求的，而是提供可以用本发明方法实施的示例性的头孢地尼片剂。这些示例性的片剂还可含有包衣剂。
实施例1
实施例2
Figure A20071015265700402
实施例3
Figure A20071015265700411
实施例4
Figure A20071015265700412
实施例5
含有头孢地尼的多微粒调释组合物
含有即释组分和含有头孢菌素的调释组分的根据本发明的多微粒调释组合物按下列方法制备。
(a)即释组分
根据表1中任一种配方制备头孢地尼溶液(50∶50外消旋混合物)。随后用例如Glatt GPCG3(Glatt，Protech Ltd.，Leicester，UK)流化床包衣设备将哌甲酯溶液包衣至独特的(nonpareil)晶粒上，直到固体重量增加达到大约16.9％的水平，以形成即释组分的IR颗粒。
表1
即释组分溶液
                        含量            ％(w/w)
成分                    (i)             (ii)
头孢地尼                13.0            13.0
聚乙二醇6000            0.5             0.5
聚乙烯吡咯烷酮          3.5
纯化水                  83.5            86.5
(b)调释组分
通过将上述实施例1(a)制得的即释颗粒用表2中描述的调释包衣溶液包衣制备含有头孢地尼的延迟释放颗粒。采用例如流化床设备，将即释颗粒包衣至不同水平直至重量增加大约30％。
表2
调释组分包衣溶液
                      含量，   ％(w/w)
成分                  (i)      (ii)  (iii)  (iv)  (v)  (vi)  (vii)  (viii)
Eudragit
Figure A20071015265700421
RS12.5       49.7     42.0   47.1  53.2  40.6  -     -      25.0
Eudragit
Figure A20071015265700422
S12.5        -        -      -     -     -     54.35 46.5   -
Eudragit
Figure A20071015265700423
L12.5        -        -      -     -     -     -     25.0
聚乙烯吡咯烷酮         -        -      -     0.35  0.3   -     -
二乙基邻苯二甲酸酯    0.5      0.5    0.6   1.35  0.6   1.3   1.1    -
柠檬酸三乙酯          -        -      -     -     -     -     -      1.25
异丙醇                39.8     33.1   37.2  45.1  33.8  44.35 49.6   46.5
丙酮                  10.0     8.3    9.3   -     8.4   -     -      -
滑石1             -        16.0   5.9   -     16.3   -    2.8    2.25
1在第(i)，(iv)，(vi)栏的配方的包衣过程中，同时应用滑石。
(c)即释和迟释颗粒的包囊
采用例如Bosch GKF 4000S封囊设备，将按照上述实施例5(a)和(b)制备的即释和迟释颗粒装入2号硬胶囊至总剂量的20mg。20mg头孢菌素的总药剂量由10mg即释组分和10mg调释组分组成。
实施例6
含有头孢地尼的多微粒调释组合物
按照本发明的含有即释组分和具有调释基质的调释组分的多微粒调释头孢菌素组合物根据表5(a)和(b)所示的配方制备。
TABLE 5(a)
100mg IR组分与100mg调释(MR)组分包囊
以获得20mg剂量的产品
                              ％(w/w)
IR组分
头孢地尼                      10
微晶纤维素                    40
乳糖                          45
聚维酮                        5
MR组分
头孢地尼                      10
微晶纤维素                    40
Eudragit
Figure A20071015265700431
RS                  45
聚维酮                        5
TABLE 5(b)
50mg IR组分与50mg调释(MR)组分包囊
以获得20mg剂量的产品
                             ％(w/w)
IR组分
头孢地尼      20
微晶纤维素    50
乳糖          28
聚维酮        2
MR组分
头孢地尼      20
微晶纤维素    50
Eudragit
Figure A20071015265700441
S   28
聚维酮        2
实施例7
该预示性实施例的目的在于描述纳米颗粒头孢菌素组合物是如何制备的。
将5％(w/w)头孢地尼的水性分散体，连同一种或多种表面稳定剂，例如羟丙基纤维素(HPC-SL)和琥珀酸二辛基酯磺酸盐(DOSS)，在10ml的NanoMill
Figure A20071015265700442
0.01室(NanoMill System，King of Prussia，PA；参见，例如，美国专利No.6,431,478)中与500微米PolyMill
Figure A20071015265700443
研磨介质(Dow Chemical Co.)(例如，以89％的介质载荷)一起碾磨。在一个示例性方法中，混合物可以在2500rpm的速度下碾磨60分钟。
碾磨之后，在去离子蒸馏水中用Horiba LA910k颗粒大小分析仪测量被碾磨的头孢地尼颗粒的颗粒大小。对于一个成功的组合物，初始平均值和/或D50碾磨的头孢地尼颗粒大小可望低于2000nm。
对于本领域技术人员显而易见的是，可以对本发明的方法和组合物进行各种变化和改动而不背离本发明的实质和保护范围。因此，本发明涵盖了本发明的这些变化和改动，只要它们在后附的权利要求及其等同内容的范围内。

Claims (30)

1.稳定的纳米颗粒组合物，其含有：(A)含有头孢菌素的颗粒，所述颗粒具有直径小于大约2000nm的有效平均颗粒大小；和(B)至少一种表面稳定剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述头孢菌素是头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药或其多晶型物，所述头孢地尼以其单一的基本上光学纯对映异构体或其对映异构体的混合物形式存在。
3.权利要求2的组合物，其中所述颗粒处于结晶相，无定形相，半结晶相，半无定形相，或其混合相。
4.权利要求2的组合物，其进一步含有一种或多种药学可接受的赋形剂，载体，或其混合物。
5.权利要求2的组合物，其中所述的表面稳定剂选自由非离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂、以及离子表面稳定剂组成的组。
6.权利要求2的组合物，含有：
(a)大约50至大约500g/kg头孢地尼；
(b)大约10至大约70g/kg羟丙甲纤维素；
(c)大约1至大约10g/kg多库酯钠；
(d)大约100至大约500g/kg蔗糖；
(e)大约1至大约40g/kg十二烷基硫酸钠；
(f)大约50至大约400g/kg乳糖一水合物；
(f)大约50至大约300g/kg硅化微晶纤维素；
(h)大约20至大约300g/kg交联聚维酮；和
(i)大约0.5至大约5g/kg硬脂酸镁。
7.权利要求6的组合物，进一步含有包衣剂。
8.权利要求2的组合物，含有：
(a)大约100至大约300g/kg头孢地尼；
(b)大约30至大约50g/kg羟丙甲纤维素；
(c)大约0.5至大约10g/kg多库酯钠；
(d)大约100至大约300g/kg蔗糖；
(e)大约1至大约30g/kg十二烷基硫酸钠；
(f)大约100至大约300g/kg乳糖一水合物；
(f)大约50至大约200g/kg硅化微晶纤维素；
(h)大约50至大约200g/kg交联聚维酮；和
(i)大约0.5至大约5g/kg硬脂酸镁。
9.权利要求8的组合物，进一步含有包衣剂。
10.权利要求2的组合物，额外含有一种或多种用于预防和治疗细菌性感染的活性化合物。
11.权利要求2的组合物，其中所述颗粒包含含有头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的贮器，所述贮器被半透膜封闭，其允许水被吸收进入所述颗粒，从而生成驱使所述头孢菌素从所述颗粒排出的压力。
12.权利要求11的组合物，其中所述贮器还包含渗透剂。
13.制备权利要求2组合物的方法，包括将含有所述头孢地尼或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的颗粒与至少一种表面稳定剂接触一段时间，该接触时间和条件足以提供含有所述头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的纳米颗粒组合物，其具有直径小于大约2000nm的有效平均颗粒大小。
14.预防和/或治疗细菌性感染的方法，包括施用根据权利要求2的组合物。
15.药物组合物，其含有包含活性剂的颗粒的第一组分和至少一种含有活性成分的颗粒的其次组分，其中至少一种所述组分含有其中头孢菌素是活性成分的颗粒并且至少一种所述组分进一步含有调释的包衣或调释的基质材料，或两者都含有，这样在口服给予患者之后，该组合物以持续、双峰或多峰形式递送活性成分。
16.权利要求15的组合物，其中所述头孢菌素是头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。
17.权利要求16的组合物，其中含有头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的颗粒包含纳米颗粒，该纳米颗粒含有所述头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。
18.权利要求16的组合物，其中含有头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的颗粒是纳米颗粒，该纳米颗粒含有所述头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物。
19.权利要求16的组合物，其中各组分含有其中活性成分是头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的颗粒。
20.权利要求16的组合物，其中所述第一组分含有即释组分并且至少一种后继组分含有调释组分。
21.权利要求16的组合物，其中含有活性成分的颗粒是可侵蚀的。
22.权利要求16的组合物，其中所述组合物进一步包含增效剂。
23.含有权利要求16的组合物的剂型。
24.权利要求23的剂型，其包含含于硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的包含活性成分的颗粒的混合物。
25.权利要求23的剂型，其中含有活性成分的颗粒是小片形式，并且胶囊包含了所述小片的混合物。
26.权利要求23的剂型，其为片剂形式。
27.权利要求23的剂型，其中所述含有头孢地尼，或其盐、其衍生物、其前药、或其多晶型物的颗粒以快速溶解的剂型提供。
28.权利要求26的剂型，其中所述片剂是速熔片。
29.预防和/或治疗细菌性感染的方法，包括施用治疗有效量的权利要求16的组合物的步骤。
30.权利要求16的组合物，其中调释的包衣含有pH依赖型聚合物包衣，用于在给予所述患者所述组合物后大约6至大约12小时的时间延迟后在所述患者体内释放活性成分的脉冲。
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