CN103637992A - 一种头孢地尼颗粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢地尼颗粒制剂及其制备方法,属药物制剂技术领域。该头孢地尼颗粒制剂中含有80~120重量份的头孢地尼晶型,所述头孢地尼晶型其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为12.1±0.2°,17.5±0.2°,19.6±0.2°,21.4±0.2°,24.7±0.2°,29.5±0.2°,31.8±0.2°处有特征吸收峰。本发明所述头孢地尼颗粒制剂由于使用头孢地尼晶型加快了在人体内的吸收,提高了生物利用度,从而提高了疗效;稳定更好,提高了单位剂量的使用效率,具有很高的经济以及社会意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用颗粒制剂及其制备方法,尤其涉及一种头孢地尼颗粒制剂及其制备方法,属药物制剂技术领域。
背景技术
自70年代头孢菌素进入中国市场以来,以抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少等优点在临床得到广泛使用。但经过多年的临床使用,细菌对第一代头孢菌素已产生普遍的耐药性,对第二代头孢菌素的耐药性也在不断的上升。临床上迫切的需要新一代的头孢菌素来代替现有的品种。于是近几年对头孢类药物研究的焦点便集中在第三、四代口服剂型头孢菌素上。并且近年来诸如扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、肺炎、腹腔、泌尿生殖道感染等疾病在全球普遍的存在,虽然已经有多种头孢类药物应用于临床,但对治疗药物的需求仍在急剧增加,使得其临床用量难以满足需要。因此,开发新型的抗生素类药物和制剂具有十分重要的意义。
第三代头孢菌素类药物头孢地尼,是在头孢克肟的基础上进行结构改造得到的。弥补了原有第三代头孢菌素对革兰阳性菌作用弱的缺点,使其成为一个真正意义上的广谱抗生素。其特点是能在治疗的第一阶段具有足够抗菌能力而避免耐药性的产生。经过多年的严格验证美国FDA公布头孢地尼能够安全有效的作用于由金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌和卡他摩拉氏菌导致的社区获得性肺炎、慢性支气管炎、急性上颌鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎和一些非复杂性的皮肤组织感染。
头孢地尼对β-内酰胺酶具有很高的稳定性,从相对降解率数值上来看,低于第一、二代头孢代表品种——头孢氨苄和头孢克罗1~2个数量级。这在临床致病菌耐药性日趋严重的今天更具有现实意义。总之这一优点与头孢地尼和细菌细胞壁上青毒素结合蛋白结合率高有关,意味着头孢地尼比以往头孢菌素品种与致病菌结合起效的比例更高。头孢地尼作为目前服用剂量最小的抗生素,与高出它几倍剂量的老品种作用相同,甚至具有更高的治愈率。
作为一种新一代的抗菌药物,头孢地尼具有服用剂量小、抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性低、安全性高、作用效果快、治愈率高等优点,因此对于患有某些炎症的疾病患者来说,头孢地尼是一个非常有希望的药物。头孢地尼生产附加值高,也将给药品生产厂家带来可观的经济效益。
近年来的研究表明,对多种抗生素耐药的细菌菌株迅速增加,人类必须加速研制新的抗生素以战胜感染性疾病。头孢地尼的上市,为临床医师增加一种治疗多种感染的新药品。为了适应临床的需要,减轻患者的用药负担,改善患者的健康状况和生活质量,因此,从安全、有效、经济和市场急需的角度说,开发第三代头孢菌素类药物头孢地尼及制剂具有十分重要的意义。目前,市场上使用的头孢地尼颗粒制剂品种较多,不同厂家的药品质量存在一定差异,给临床选择带来一定难度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种头孢地尼颗粒制剂,该颗粒制剂具有稳定性强、溶出度高等特点,为医院药品择优以及临床用药提供了好的产品。此外,本发明进一步提供该颗粒制剂的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种头孢地尼颗粒制剂,该颗粒制剂中含有40~60重量份的头孢地尼晶型、400~440重量份的木糖醇、2~4重量份的黄原胶、3~7重量份的羟丙基甲基纤维素、10~20重量份的羟丙基纤维素、3.5~3.7重量份的泊洛沙姆407、0.04~0.06重量份的胭脂红,以及80~120重量份的6%PVP-K30的75%乙醇溶液;其中,所述头孢地尼晶型其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为12.1±0.2°,17.5±0.2°,19.6±0.2°,21.4±0.2°,24.7±0.2°,29.5±0.2°,31.8±0.2°处有特征吸收峰。
上述头孢地尼颗粒制剂,所述头孢地尼晶型的差示扫描量热吸热峰分别在91.78℃±3℃、142.21℃±3℃、237.24℃±3℃。
上述头孢地尼颗粒制剂,所述头孢地尼晶型的红外吸收光谱在3413cm-1、2991cm-1、2936cm-1、2367cm-1、1573cm-1、1445cm-1、1023cm-1、645cm-1处具有特征吸收峰。
一种制备上述头孢地尼颗粒制剂的方法,包括如下步骤:
a.制备头孢地尼晶型:将头孢地尼溶解于甲基异丁基酮并温热至55~60℃,用30%的盐酸溶液调pH值至3.0~5.0后,在5分钟内加入正辛烷,将溶液在55~60℃保持20分钟,加入甲基叔丁基醚冷却析晶,过滤,57℃干燥,即得头孢地尼晶型;
b.备料:头孢地尼晶型原料过60目筛,辅料过80目筛,按处方量称取;
c.粘合剂的制备:称取处方量的胭脂红、泊洛沙姆407、加入6%PVP-K30的75%乙醇溶液中,搅拌溶解,混合均匀,所得溶液备用;
d.软材:将原辅料按等量递加的原则混合均匀,加入步骤c所得溶液,制备软材;
e.整粒:40目制粒,50℃通风干燥,40目整粒,混匀;
f.成品:半成品检验合格后,灌装,包装。
上述制备头孢地尼颗粒制剂的方法,所述头孢地尼晶型的用量与甲基异丁基酮用量的重量体积比为1g∶10~20ml。
上述制备头孢地尼颗粒制剂的方法,所述正辛烷的用量与甲基异丁基酮用量的体积比为0.03~0.07∶1。
上述制备头孢地尼颗粒制剂的方法,所述的甲基叔丁基醚的用量与甲基异丁基酮用量的体积比为5~9∶1。
上述制备头孢地尼颗粒制剂的方法,在加入甲基叔丁基醚后冷却至-10~-15℃析晶。
本发明提供了一种不同于现有技术的头孢地尼颗粒制剂,该颗粒制剂中的头孢地尼晶型杂质少,纯度高,可达99.8%以上,而且粒径较小、比表面积大、流动性好、稳定性高;在模拟上市包装条件下,在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后,各项质量检测指标无显著变化,说明该晶型比以往文献报道的晶型具有更好的质量稳定性和晶型稳定性,更进一步说明本发明所述头孢地尼晶型更有利于保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性,更适合作为原料药使用。此外,本发明所述的头孢地尼颗粒制剂由于使用头孢地尼晶型加快了在人体内的吸收,提高了生物利用度,从而提高了疗效;稳定更好,溶出效果更佳,提高了单位剂量的使用效率,为医院药品择优以及临床用药提供了好的选择,具有很高的经济以及社会意义。
附图说明
图1本发明所述头孢地尼晶型的粉末X线衍射的衍射图谱。
图2本发明所述头孢地尼晶型的粉末热重分析图谱。
图3本发明所述头孢地尼晶型的粉末红外光谱图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明。
实施例1制备头孢地尼颗粒制剂
处方:
制备方法:
a.制备头孢地尼晶型:将200g头孢地尼溶解于3000ml甲基异丁基酮并温热至57℃,用30%的盐酸溶液调pH值至4.0后,在5分钟内加入150ml正辛烷,将溶液在57℃保持20分钟,加入21000ml甲基叔丁基醚冷却至-13℃析晶,过滤,57℃干燥,即得193.8g头孢地尼晶型,收率96.9%,HPLC测定纯度为99.86%;
b.备料:头孢地尼晶型原料过60目筛,辅料过80目筛,按处方量称取;
c.粘合剂的制备:称取处方量的胭脂红、泊洛沙姆407、加入6%PVP-K30的75%乙醇溶液中,搅拌溶解,混合均匀,所得溶液备用;
d.软材:将原辅料按等量递加的原则混合均匀,加入步骤c所得溶液,制备软材;
e.整粒:40目制粒,50℃通风干燥,40目整粒,混匀;
f.成品:半成品检验合格后,灌装,包装。
数据监测:
所得头孢地尼晶型的粉末X线衍射的衍射图谱如图1。
所得头孢地尼晶型的粉末热重分析图谱如图2。
所得头孢地尼晶型的粉末红外光谱图谱如图3。
实施例2制备头孢地尼颗粒制剂
处方:
制备方法:
a.制备头孢地尼晶型:将100g头孢地尼溶解于1000ml甲基异丁基酮并温热至55℃,用30%的盐酸溶液调pH值至3.0后,在5分钟内加入30ml正辛烷,将溶液在55℃保持20分钟,加入5000ml甲基叔丁基醚冷却至-10℃析晶,过滤,55℃干燥,即得95.4g头孢地尼晶型,收率95.4%,HPLC测定纯度为99.39%;
b.备料:头孢地尼晶型原料过60目筛,辅料过80目筛,按处方量称取;
c.粘合剂的制备:称取处方量的胭脂红、泊洛沙姆407、加入6%PVP-K30的75%乙醇溶液中,搅拌溶解,混合均匀,所得溶液备用;
d.软材:将原辅料按等量递加的原则混合均匀,加入步骤c所得溶液,制备软材;
e.整粒:40目制粒,50℃通风干燥,40目整粒,混匀;
f.成品:半成品检验合格后,灌装,包装。
实施例3制备头孢地尼颗粒制剂
处方:
制备方法:
a.制备头孢地尼晶型:将150g头孢地尼溶解于3000ml甲基异丁基酮并温热至60℃,用30%的盐酸溶液调pH值至5.0后,在5分钟内加入210ml正辛烷,将溶液在60℃保持20分钟,加入27000ml甲基叔丁基醚冷却至-15℃析晶,过滤,60℃干燥,即得144.1g头孢地尼晶型,收率96.1%,HPLC测定纯度为99.53%;
b.备料:头孢地尼晶型原料过60目筛,辅料过80目筛,按处方量称取;
c.粘合剂的制备:称取处方量的胭脂红、泊洛沙姆407、加入6%PVP-K30的75%乙醇溶液中,搅拌溶解,混合均匀,所得溶液备用;
d.软材:将原辅料按等量递加的原则混合均匀,加入步骤c所得溶液,制备软材;
e.整粒:40目制粒,50℃通风干燥,40目整粒,混匀;
f.成品:半成品检验合格后,灌装,包装。
对比实施例1制备头孢地尼颗粒制剂
处方:
制备方法:
a.备料:头孢地尼晶型原料过60目筛,辅料过80目筛,按处方量称取;
b.粘合剂的制备:称取处方量的胭脂红、泊洛沙姆407、加入6%PVP-K30的75%乙醇溶液中,搅拌溶解,混合均匀,所得溶液备用;
c.软材:将原辅料按等量递加的原则混合均匀,加入步骤b所得溶液,制备软材;
d.整粒:40目制粒,50℃通风干燥,40目整粒,混匀;
e.成品:半成品检验合格后,灌装,包装。
对比试验例1本发明所述头孢地尼晶型的稳定性考察对比试验
取对比实施例1中所使用的市售头孢地尼原料作为对比样品。
根据(中国药典2010年版二部附录XIX C)相关规定对本发明的头孢地尼晶型和对比样品进行了加速试验。分别取各实施例1~3和对比样品适量,模拟上市包装,在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月,分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样,对样品性状、溶液澄清度、干燥失重、有关物质、含量等稳定性考察指标进行测定和记录,具体数据见下表1:
表1实施例1-3及对比样品的加速试验结果表
以上试验结果表明:在模拟上市包装条件下,实施例1~3及对比样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后,各项检测指标均无明显变化,均在规定范围内,说明上述样品均具有良好的稳定性。但实施例1~3样品相对于对比样品放置6个月后的有关物质和含量变化幅度更小,说明在稳定性方面,本发明头孢地尼晶型更有优势。此外,从上表数据也可看出,本发明头孢地尼晶型的有关物质(包括单个最大杂质和总杂质)低于对比样品,而含量则高于对比样品,说明本发明头孢地尼晶型杂质含量更少,纯度更高,更能保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性。
对比试验例2本发明所述头孢地尼晶型的流动性比较
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法,休止角越小,说明摩擦力越小,流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1~3和对比实施例1中所使用的市售头孢地尼原料的休止角。将待测样品倒入漏斗,使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心,形成一个圆锥体,当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料,用量角器测定休止角,测定结果见表2。
表2头孢地尼晶型的休止角测定结果
样品 | 外观 | 休止角 |
实施例1 | 白色结晶性粉末 | 29.0 |
实施例2 | 白色结晶性粉末 | 32.5 |
实施例3 | 白色结晶性粉末 | 34.8 |
对比实施例1 | 白色结晶性粘连粉末 | 44.6 |
由上表2的试验结果可看出:实施例1~3,也即本发明所述的头孢地尼晶型,其晶型颗粒的休止角小于35度,表明流动性良好,可满足生产过程中的流动性需求,适合应用于生产药物制剂及储藏运输;而对比实施例1所使用的市售头孢地尼原料的休止角大于40度,流动性较差,已无法满足生产需求,不适合用于制备药物制剂;故本发明所述的头孢地尼晶型与市售头孢地尼原料相比,其颗粒流动性更好,更能满足生产需求。
对比试验例3头本发明所述孢地尼颗粒制剂稳定性试验
(一)加速试验
取实施例1~3所得头孢地尼颗粒制剂以及对比实施例1所得头孢地尼颗粒制剂,在模拟上市包装条件下,于温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%放置,分别于第0、1、2、3、6个月取样,考察留样样品性状、干燥失重、溶出度、有关物质及头孢地尼含量的变化情况。试验结果见表3。
表3头孢地尼颗粒制剂加速试验数据
(二)长期试验
取实施例1~3所得头孢地尼颗粒制剂以及对比实施例1所得头孢地尼颗粒制剂,于温度25℃±2℃、相对湿度60±10%放置24个月,分别于0、3、6月取样,考察其性状、干燥失重、溶出度、有关物质、头孢地尼含量等考察项变化情况。试验结果见下表4。
表4头孢地尼颗粒制剂长期试验数据
(三)从表3、表4数据可以看出,本发明实施例1-3以及对比实施例1所制得的头孢地尼颗粒制剂经6个月的加速试验和6个月的长期试验考察,各项检测指标均虽在质量标准规定的范围内,但是对比实施例1的头孢地尼颗粒制剂在性状、干燥失重、有关物质等方面均较本发明实施例1-3所制得的头孢地尼颗粒制剂高出很多,含量测定甚至已接近下限,可见本发明所述的头孢地尼颗粒制剂在稳定性方面更具优越性,表明本发明所述的头孢地尼颗粒制剂质量更稳定可控,临床使用更安全有效。
上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点,本发明也可以具有其它的形式变化,如本领域技术人员所熟知,上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用,对本领域普通技术人员来说,在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例,这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种头孢地尼颗粒制剂,其特征在于,该颗粒制剂中含有40~60重量份的头孢地尼晶型、400~440重量份的木糖醇、2~4重量份的黄原胶、3~7重量份的羟丙基甲基纤维素、10~20重量份的羟丙基纤维素、3.5~3.7重量份的泊洛沙姆407、0.04~0.06重量份的胭脂红,以及80~120重量份的6%PVP~K30的75%乙醇溶液;其中,所述头孢地尼晶型其X~射线粉末衍射图在反射角2θ为12.1±0.2°,17.5±0.2°,19.6±0.2°,21.4±0.2°,24.7±0.2°,29.5±0.2°,31.8±0.2°处有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的头孢地尼颗粒制剂,其特征在于,所述头孢地尼晶型的差示扫描量热吸热峰分别在91.78℃±3℃、142.21℃±3℃、237.24℃±3℃。
3.根据权利要求2所述的头孢地尼颗粒制剂,其特征在于,所述头孢地尼晶型的红外吸收光谱在3413cm-1、2991cm-1、2936cm-1、2367cm-1、1573cm-1、1445cm-1、1023cm-1、645cm-1处具有特征吸收峰。
4.一种制备如权利要求1至3任一权利要求所述的头孢地尼颗粒制剂的方法,其特征在于,包括如下步骤:
a.制备头孢地尼晶型:将头孢地尼溶解于甲基异丁基酮并温热至55~60℃,用30%的盐酸溶液调pH值至3.0~5.0后,在5分钟内加入正辛烷,将溶液在55~60℃保持20分钟,加入甲基叔丁基醚冷却析晶,过滤,57℃干燥,即得头孢地尼晶型;
b.备料:头孢地尼晶型原料过60目筛,辅料过80目筛,按处方量称取;
c.粘合剂的制备:称取处方量的胭脂红、泊洛沙姆407、加入6%PVP~K30的75%乙醇溶液中,搅拌溶解,混合均匀,所得溶液备用;
d.软材:将原辅料按等量递加的原则混合均匀,加入步骤c所得溶液,制备软材;
e.整粒:40目制粒,50℃通风干燥,40目整粒,混匀;
f.成品:半成品检验合格后,灌装,包装。
5.根据权利要求4所述的制备头孢地尼颗粒制剂的方法,其特征在于,所述头孢地尼的用量与甲基异丁基酮用量的重量体积比为1g∶10~20ml。
6.根据权利要求5所述的制备头孢地尼颗粒制剂的方法,其特征在于,所述正辛烷的用量与甲基异丁基酮用量的体积比为0.03~0.07∶1。
7.根据权利要求5所述的制备头孢地尼颗粒制剂的方法,其特征在于,所述的甲基叔丁基醚的用量与甲基异丁基酮用量的体积比为5~9∶1。
8.根据权利要求6所述的制备头孢地尼颗粒制剂的方法,其特征在于,在加入甲基叔丁基醚后冷却至-10~-15℃析晶。
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