CN103301075A - 一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂及其制备方法。本发明所述头孢克肟组合物混悬颗粒剂药物有效成分头包括孢克肟、木糖醇、50%乙醇、黄原胶、聚丙烯酸钠和苹果香精，所述聚丙烯酸钠的重均分子量为90000-540000。本发明优选头孢克肟、木糖醇、50%乙醇、黄原胶、聚丙烯酸钠和苹果香精作为头孢克肟混悬颗粒剂的药物有效成分，相互协同作用提高头孢克肟的稳定性能和混悬性，提高患者用药的依从性，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

Description

一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂及其制备方法。

背景技术

头孢克肟（Cefixime）是一种口服的第三代头孢菌素抗生素，化学名称为（6R，7R）-7-［（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基］-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸三水合物，结构式如下：

头孢克肟具有抗菌谱广、高效、体内分布广、组织穿透性好、对β-内酰胺酶稳定等优点。对部分革兰氏阳性菌及阴性菌均具有抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌（肠球菌除外）、肺炎球菌、革兰氏阴性菌中的淋球菌、布兰汉氏球菌、大肠菌、克雷伯氏属、沙雷氏属、变形杆菌属、流感杆菌等有较强的抗菌作用。头孢克肟对各种细菌产生的β-内酰胺酶具有较强的稳定性，对产生β-内酰胺酶细菌显示优越的抗菌力。

头孢克肟的作用机制为阻止细菌细胞壁的合成，其作用点因细菌的种类而异，与青霉素结合蛋白（PBP）中的PBP1（1a，1b，1c）以及3有较高亲和性。临床上主要用于支气管炎、支气管扩张（感染时）、慢性呼吸器官疾病的继发感染；肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；胆囊炎、胆管炎；猩红热；中耳炎、副鼻窦炎等疾病的治疗。

现头孢克肟的制剂剂型的研究已发展有胶囊剂、颗粒荆、混悬剂、片剂等。文献报道，头孢克肟颗粒剂吸收较快，最大血药浓度和生物利用度均高于头孢克肟胶囊和片剂；并且颗粒可制成口味良好的制剂，更适合儿童及特殊患者的服用，方便临床用药。

由于头孢克肟原料在湿热等极端环境下不稳定，易降解，目前市场上此类产品的质量稳定性较差。另外，头孢克肟原料较难溶于水，若处方中助悬剂的种类和配比不当都可导致物理效果不好，容易出现沉淀，影响制剂的混悬性以及药效的发挥。专利CN201010176154.8公布了一种头孢克肟混悬颗粒及其制备方法，由药物活性成分、赋形剂、助悬剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、稳定剂、粘合剂、香料组成。但是过多的组分选择也成为头孢克肟稳定性不高的影响因素之一，不利于临床上的安全使用和长期存放，且其混悬性不高，有待提高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂及其制备方法，使得所述头孢克肟混悬颗粒剂能够提高头孢克肟的稳定性（如水分、标示量、有关物质等方面）以及混悬性。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂，药物有效成分包括头孢克肟、木糖醇、50%乙醇、黄原胶、聚丙烯酸钠和苹果香精，所述聚丙烯酸钠的重均分子量为90000-540000。

作为优选，所述聚丙烯酸钠的重均分子量为200000-300000。

作为优选，以重量份计，所述药物有效成分包括40-60份头孢克肟、400-550份木糖醇、60-80份50%乙醇、10-25份黄原胶、10-20份聚丙烯酸钠和1-5份苹果香精。

更优选地，所述药物有效成分包括50份头孢克肟、450份木糖醇、70份50%乙醇、10份黄原胶、10份聚丙烯酸钠和2份苹果香精。

针对现有头孢克肟混悬颗粒剂稳定性和混悬性不高的缺陷，特别是在高温、高湿等环境下的标示量、有关物质等稳定性方面，本发明经过长期深入研究，考量了各种药物有效成分之间的影响，优化了头孢克肟混悬颗粒剂的组成配方，选择头孢克肟、木糖醇、50%乙醇、黄原胶、聚丙烯酸钠和苹果香精作为药物有效成分，增强了其在高温、高湿环境下的稳定性以及提高产品的混悬性。

本发明采用的各种组分，不仅协同作用增加了头孢克肟混悬颗粒剂的稳定性，而且其各自还具有一些优势，如木糖醇能促进肝糖元合成，血糖不会上升，对肝病患者有改善肝功能和抗脂肪肝的作用，治疗乙型迁延性肝炎，乙型慢性肝炎及肝硬化有明显疗效，是肝炎并发症病人的理想辅助药物。另外，木糖醇的防龋齿特性在所有的甜味剂中效果最好，首先是木糖醇不能被口腔中产生龋齿的细菌发酵利用，抑制链球菌生长及酸的产生；其次在咀嚼木糖醇时，能促进唾液分泌，唾液多了既可以冲洗口腔、牙齿中的细菌，也可以增大唾液和龋齿斑点处碱性氨基酸及氨浓度，同时减缓口腔内PH值下降，伤害牙齿的酸性物质被中和稀释，抑制了细菌在牙齿表面的吸附，从而减少了牙齿的酸蚀，防止龋齿和减少牙斑的产生，巩固牙齿。

此外，本发明还提供一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂的制备方法，以头头孢克肟、木糖醇、50%乙醇、黄原胶、聚丙烯酸钠和苹果香精为药物有效成分，将头孢克肟和木糖醇分别过100目筛备用；称取头孢克肟、木糖醇、黄原胶和聚丙烯酸钠充分混匀，用50%乙醇制软材、16目筛湿法制粒，将颗粒在50-60℃左右鼓风干燥，干颗粒16目整粒，喷入苹果香精并将颗粒混匀即得。

作为优选，所述聚丙烯酸钠的重均分子量为200000-300000。

作为优选，以重量份计，各药物有效成分含量为：

40-60份头孢克肟、400-550份木糖醇、60-80份50%乙醇、10-25份黄原胶、10-20份聚丙烯酸钠和1-5份苹果香精。

更优选地，以重量份计，各药物有效成分含量为：

50份头孢克肟、450份木糖醇、70份50%乙醇、10份黄原胶、10份聚丙烯酸钠和2份苹果香精。

本发明将所制备的头孢克肟组合物混悬颗粒剂和CN201010176154.8专利公开的产品进行高湿高温光照试验、加速试验和长期试验，结果显示，在加速试验和长期试验时，主药标示量、水分以及有关物质等指标较稳定，与现有技术制备的对照样品相比，本发明在各方面的变化幅度均要小于对照样品的变化幅度，稳定性更强。同时，在混悬性对比试验中，本发明产品的沉降比比同期的对照样品要高。由此，本发明还提供一种由本发明制备方法制备的头孢克肟组合物混悬颗粒剂。

由以上技术方案可知，本发明优选头孢克肟、木糖醇、50%乙醇、黄原胶、聚丙烯酸钠和苹果香精作为头孢克肟混悬颗粒剂的药物有效成分，相互协同作用提高头孢克肟的稳定性能和混悬性，提高患者用药的依从性，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

具体实施方式

本发明公开了一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：制备本发明所述头孢克肟组合物混悬颗粒剂

将头孢克肟和木糖醇分别过100目筛备用；称取头孢克肟、木糖醇、黄原胶和聚丙烯酸钠充分混匀，用50%乙醇制软材、16目筛湿法制粒，将颗粒在50-60℃左右鼓风干燥，干颗粒16目整粒，喷入苹果香精并将颗粒混匀，中间品检测，分装即得。

实施例2：制备本发明所述头孢克肟组合物混悬颗粒剂

将头孢克肟和木糖醇分别过100目筛备用；称取头孢克肟、木糖醇、黄原胶和聚丙烯酸钠充分混匀，用50%乙醇制软材、16目筛湿法制粒，将颗粒在50-60℃左右鼓风干燥，干颗粒16目整粒，喷入苹果香精并将颗粒混匀，中间品检测，分装即得。

实施例3：制备本发明所述头孢克肟组合物混悬颗粒剂

将头孢克肟和木糖醇分别过100目筛备用；称取头孢克肟、木糖醇、黄原胶和聚丙烯酸钠充分混匀，用50%乙醇制软材、16目筛湿法制粒，将颗粒在50-60℃左右鼓风干燥，干颗粒16目整粒，喷入苹果香精并将颗粒混匀，中间品检测，分装即得。

实施例4：制备本发明所述头孢克肟组合物混悬颗粒剂

将头孢克肟和木糖醇分别过100目筛备用；称取头孢克肟、木糖醇、黄原胶和聚丙烯酸钠充分混匀，用50%乙醇制软材、16目筛湿法制粒，将颗粒在50-60℃左右鼓风干燥，干颗粒16目整粒，喷入苹果香精并将颗粒混匀，中间品检测，分装即得。

实施例5：产品检测结果

取本发明实施例1-4样品与CN201010176154.8专利实施例2产品（对照品1），进行产品检测，结果见表1。

表1产品检测结果

由上表可知，本发明制备的产品在未进行各种极端环境下的试验前，其稳定性、水分和溶出度等检测结果和现有对照品无明显差异，而且总杂质要低于对照品1，表明本发明制备的头孢克肟混悬颗粒剂质量符合现有的标准，部分指标优于对照品1。

实施例6：高温、高湿、光照试验

取本发明实施例4样品与CN201010176154.8专利实施例2产品（对照样品1），分别置密封洁净的容器中，进行高温、高湿、光照试验，试验条件如下：

高温：于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

高湿：在25℃分别于相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

光照：置于照度为4500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

检测结果见表2。

表2高温高湿光照试验检测结果

由表2数据可以看出，本发明实施例4产品在高温、高湿、光照条件下，在水分、溶出度、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品稳定。

实施例7：加速试验

取本发明实施例4样品与CN201010176154.8专利实施例2产品（对照样品1），分别在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表3。

表3加速试验结果

由表3数据可以看出，本发明实施例3产品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下，在水分、溶出度、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品稳定。

实施例8：长期试验

取本发明实施例4样品与CN201010176154.8专利实施例2产品（对照样品1），分别在温度为25℃，相对湿度为60%±10%的条件下放置12个月，分别于第3、6、9、12个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表4。

表4长期试验结果

由表4数据可以看出，本发明实施例4产品在温度为25℃，相对湿度为60%±10%的条件下，在水分、溶出度、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品稳定。

实施例9：混悬性对比试验

取本发明实施例4样品与CN201010176154.8专利实施例2产品（对照样品1），按照中国药典2010年版附录记载的下沉降体积比试验进行混悬性对比检查试验，结果见表5。

表5沉降体积比对比结果

由表5可知，本发明产品高于放置相同时间的对照样品1的沉降体积比，表明本发明的混悬性要较高。

实施例10：不同配方产品的稳定性对比试验

1、试验分组：

本发明实施例3

对照样品2；在实施例3的基础上不添加聚丙烯酸钠，木糖醇以蔗糖代替；

对照样品3：在实施例3的基础上不添加聚丙烯酸钠；

对照样品4：在实施例3的基础上将木糖醇以蔗糖代替；

2、高湿对比试验

取实施例3产品及对照品2、对照品3、对照品4，分别置密封洁净的容器中，在25℃，相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。试验结果见表6。

表6高湿试验结果

由表6数据可以看出，本发明实施例3产品在高温条件下，在水分、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品2-4稳定。表明未按照本发明配方组成和配比制备的产品是无法达到较高的稳定性的。

3、加速试验

取样品及对照品2、对照品3、对照品4，分别在温度为40±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表7。

表7加速试验结果

由表7数据可以看出，本发明实施例3产品在温度为40±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下，在水分、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品2-4稳定。表明未按照本发明配方组成和配比制备的产品是无法达到较高的稳定性的。

4、长期试验

取样品及对照品，在温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，分别于第3、6、9、12个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表8。

表8长期试验结果

由表8数据可以看出，本发明实施例3产品在温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的条件下，在水分、有关物质和标示量等方面均要要比对照样品2-4稳定。表明未按照本发明配方组成和配比制备的产品是无法达到较高的稳定性的。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂，其特征在于，药物有效成分包括头孢克肟、木糖醇、50%乙醇、黄原胶、聚丙烯酸钠和苹果香精，所述聚丙烯酸钠的重均分子量为90000-540000。

2.根据权利要求1所述头孢克肟组合物混悬颗粒剂，其特征在于，所述聚丙烯酸钠的重均分子量为200000-300000。

3.根据权利要求1所述头孢克肟组合物混悬颗粒剂，其特征在于，以重量份计，所述药物有效成分包括40-60份头孢克肟、400-550份木糖醇、60-80份50%乙醇、10-25份黄原胶、10-20份聚丙烯酸钠和1-5份苹果香精。

4.根据权利要求3所述头孢克肟组合物混悬颗粒剂，其特征在于，以重量份计，所述药物有效成分包括50份头孢克肟、450份木糖醇、70份50%乙醇、10份黄原胶、10份聚丙烯酸钠和2份苹果香精。

5.一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂的制备方法，其特征在于，以头孢克肟、木糖醇、50%乙醇、黄原胶、聚丙烯酸钠和苹果香精为药物有效成分，将头孢克肟和木糖醇分别过100目筛备用；称取头孢克肟、木糖醇、黄原胶和聚丙烯酸钠充分混匀，用50%乙醇制软材、16目筛湿法制粒，将颗粒在50-60℃左右鼓风干燥，干颗粒16目整粒，喷入苹果香精并将颗粒混匀即得。

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述聚丙烯酸钠的重均分子量为200000-300000。

7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各药物有效成分含量为：

40-60份头孢克肟、400-550份木糖醇、60-80份50%乙醇、10-25份黄原胶、10-20份聚丙烯酸钠和1-5份苹果香精。

8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各药物有效成分含量为：

50份头孢克肟、450份木糖醇、70份50%乙醇、10份黄原胶、10份聚丙烯酸钠和2份苹果香精。

9.权利要求5-8任意一项所述制备方法制备的头孢克肟组合物混悬颗粒剂。