CN107970215A - 一种无糖型头孢克肟颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种无糖型头孢克肟颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种无糖型头孢克肟颗粒，包括如下重量份的原料：头孢克肟400～800份；果糖5000～10000份；甘露醇800～1500份；黄原胶10～50份；无糖矫味剂10～50份。还公开了所述无糖型头孢克肟颗粒的制备方法，本发明通过先将大部分的头孢克肟与填充剂混合制备中间颗粒，提高了头孢克肟的稳定性，再将剩余头孢克肟与助悬剂混合后制成混悬液，二者混合制软材后加入剩余填充剂和粘合剂，得到的药品溶出度显著提高，还改善了产品的口感和气味。满足糖尿病患者、儿童患者及不能吞咽固体制剂的患者服用，且从根本上避免了现有方法制备的头孢克肟颗粒口感不好、溶出度差、不易保存的现象，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种无糖型头孢克肟颗粒及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无糖型头孢克肟颗粒及其制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代头孢产品，1987年在日本上市。1998年在欧洲五个发达国家中，头孢克肟已超过头孢辛酯和头孢克洛成为市场占有率最高的口服头孢菌素。1999年全世界已有超过80个国家在临床上应用头孢克肟。
公开号为CN102697736A的中国专利文献公开了头孢克肟颗粒及其制备方法，公开了含有一种头孢克肟颗粒1％～20％、稀释剂56％～95％、缓冲剂0.5％～10％、粘合剂0.5％～10％、矫味剂0.1％～5％，其中矫味剂中含有阿司帕坦，相关研究指证，阿司帕坦的危害极大，摄入含有阿司帕坦的食品会导致致癌性、脑肿瘤，孕妇服用后有出生脑残障婴儿的危险。而缓冲剂中的碳酸氢钠和碳酸钠，均需要调节pH值，在生产过程中操作不便。且稀释剂中以蔗糖为主要辅料，占总比例的56～95％，给糖尿病患者的服药带来麻烦，也给儿童患者的服药带来风险。
相对来说，糖尿病人不能吃糖是指日常饮食不能直接食用蔗糖和葡萄糖，果糖是可以吃的，果糖的分解不需要胰岛素的参与，因此有必要开发一种无糖型头孢克肟颗粒来满足这部分患者的用药要求。
此外，头孢克肟属于难溶难渗的BCS四类药物，在水中不溶，同时头孢克肟的稳定性较差，特别是在湿热条件下杂质增加非常明显，这给制剂的开发带来比较大的挑战，同时由于受技术条件及认识背景的限制，早期开发的头孢克肟制剂产品普遍质量比较低，稳定性较差，在杂质、溶出等指标上与原研产品存在较大的差距，临床使用上即表现为国内仿制开发的头孢克肟制剂不能代替原研产品。
临床上常用的头孢克肟口服制剂有片、胶囊、颗粒剂和干混悬剂。头孢克肟原料药对湿热不稳定，且难溶于水，所以在处方里加入助悬剂的量和种类对保证头孢克肟颗粒剂混悬效果有关键作用。目前市场上常见的头孢克肟颗粒，混悬性和溶出性较差、生物利用度较低。
发明内容
本发明提供了一种无糖型头孢克肟颗粒，满足糖尿病患者和儿童服用，从根本上避免了现有制备方法制备的头孢克肟颗粒口感不好、稳定性差、溶出度差、不易保存的现象，大大提高了产品的合格率。
一种无糖型头孢克肟颗粒，包括如下重量份的原料：
所述的无糖矫味剂为甜橙香精、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或多种。
本发明还公开了一种所述的无糖型头孢克肟颗粒的制备方法，包括：
(1)将头孢克肟进行气流粉碎，过筛，备用；
(2)取60～90％头孢克肟细粉与果糖、60～90％甘露醇混合均匀，通过干法制粒机制成中间颗粒；
(3)取剩余头孢克肟细粉、黄原胶和无糖矫味剂混合均匀后，加入适量水，配制成混悬液；
(4)将中间颗粒和混悬液混合均匀，制成软材后加入剩余甘露醇，最后甲醇入乙醇，经干燥得所述的无糖型头孢克肟颗粒。
头孢克肟难溶难渗，且对湿热不稳定，本发明通过先将大部分的头孢克肟与填充剂混合制备中间颗粒，提高了头孢克肟的稳定性，再将剩余头孢克肟与助悬剂混合后制成混悬液，二者混合制软材后加入剩余填充剂和粘合剂，得到的药品溶出度显著提高，还改善了产品的口感和气味。
优选地，步骤(1)中，过筛所用的筛的目数为500～600目，采用气流粉碎将头孢克肟碎成纳米细粉，由于粉碎过程无热量产生，能有效避免头孢克肟因湿热条件下粉碎导致杂质增加，经过粉碎后增加了原料药的比表面积，从而可以加快其溶出速度并提高其溶出度。但由于粉碎后物料的流动性下降，本发明将其与容易吸湿的果糖和甘露醇混合，制成中间颗粒，在保证其溶出度的前提条件下提高了原料药的流动性和稳定性。
由于黄原胶有极强的亲水性，如搅拌不充分，外层吸水膨胀成胶团，会阻止水分进入里层，从而影响作用的发挥，优选地，步骤(3)中，将物料混合均匀后分批缓促加入正在搅拌的水，搅拌速度为1000～1300r/min，在该搅拌速度下，黄原胶溶于水中形成溶胶分子，显示出很高的乳化稳定作用和高悬浮能力。
优选地，步骤(3)中，所述混悬液中，黄原胶的质量分数为0.5～1％，黄原胶溶胶分子能形成超结合带状的螺旋共聚体，构成脆弱的类似胶的网状结构，能够支持难溶的头孢克肟，对头孢克肟具有良好的悬浮作用，提高了药品中头孢克肟的含量；另外，黄原胶溶液具有低浓度高粘度的特性，不需要额外添加粘合剂。
步骤(4)中，制粒及整粒所用筛网孔径为18～24目，物料干燥温度为30～40℃，干燥时间为20～40分钟，颗粒水分控制在2％以下。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)采用气流粉碎将头孢克肟碎成纳米细粉，有效避免头孢克肟因湿热条件下粉碎导致杂质增加，加快其溶出速度并提高其溶出度；
(2)本发明将头孢克肟细粉分为两部分，一部分与易吸湿的果糖、甘露醇混合制成中间颗粒，提高了产品的流动性和稳定性，另一部分与黄原胶及无糖矫味剂混合制成混悬液，改善了头孢克肟的溶解性，混悬效果好；
(3)本发明在制成软材后加入剩余甘露醇作为颗粒的外壳，进一步改善产品的口感和稳定性；
(4)本品适合糖尿病患者、儿童患者及不能吞咽固体制剂的患者服用；且从根本上避免了现有方法制备的头孢克肟颗粒口感不好、溶出度差、不易保存的现象，制备工艺简单，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一种无糖型头孢克肟颗粒，以1000袋计，包括如下重量份的原料：
其制备包括：
(1)将头孢克肟进行气流粉碎，过500目筛，备用；
(2)取80％头孢克肟细粉与果糖、80％甘露醇混合均匀，通过干法制粒机制成中间颗粒；
(3)取剩余头孢克肟细粉、黄原胶和无糖矫味剂混合均匀后，分批加入4000g正在以1200r/min进行搅拌的纯化水中，配制成混悬液；
(4)将中间颗粒和混悬液混合均匀，制成软材后加入剩余甘露醇，最后加入1100g乙醇，搅拌均匀，摇摆过24目筛制粒，将湿颗粒置于40℃热风循环烘箱干燥20分钟至水分低于2.0％；过20目筛整粒，40目筛分细颗粒及细粉，分装即得所述的无糖型头孢克肟颗粒。
实施例2
一种无糖型头孢克肟颗粒，以1000袋计，包括如下重量份的原料：
其制备包括：
(1)将头孢克肟进行气流粉碎，过600目筛，备用；
(2)取60％头孢克肟细粉与果糖、70％甘露醇混合均匀，通过干法制粒机制成中间颗粒；
(3)取剩余头孢克肟细粉、黄原胶和无糖矫味剂混合均匀后，分批加入2000g正在以1100r/min进行搅拌的纯化水中，配制成混悬液；
(4)将中间颗粒和混悬液混合均匀，制成软材后加入剩余甘露醇，最后加入1000g乙醇，搅拌均匀，摇摆过24目筛制粒，将湿颗粒置于30℃热风循环烘箱干燥30分钟至水分低于2.0％；过20目筛整粒，40目筛分细颗粒及细粉，分装即得所述的无糖型头孢克肟颗粒。
实施例3
一种无糖型头孢克肟颗粒，以1000袋计，包括如下重量份的原料：
其制备包括：
(1)将头孢克肟进行气流粉碎，过500目筛，备用；
(2)取90％头孢克肟细粉与果糖、60％甘露醇混合均匀，通过干法制粒机制成中间颗粒；
(3)取剩余头孢克肟细粉、黄原胶和无糖矫味剂混合均匀后，分批加入3000g正在以1000r/min进行搅拌的纯化水中，配制成混悬液；
(4)将中间颗粒和混悬液混合均匀，制成软材后加入剩余甘露醇，最后加入1300g乙醇，搅拌均匀，摇摆过24目筛制粒，将湿颗粒置于30℃热风循环烘箱干燥40分钟至水分低于2.0％；过20目筛整粒，40目筛分细颗粒及细粉，分装即得所述的无糖型头孢克肟颗粒。
对比例1
与实施例1相比，区别仅在于，步骤(1)中，采用球磨机对头孢克肟进行粉碎。
对比例2
与实施例1相比，区别仅在于，将头孢克肟细粉全部用于制备中间颗粒。
对比例3
与实施例1相比，区别仅在于，将头孢克肟细粉全部用于制备混悬液。
对比例4
与实施例1相比，区别仅在于，将甘露醇全部用于制备中间颗粒。
对比例5
与实施例1相比，区别仅在于，步骤(2)中未加入甘露醇，全部甘露醇在步骤(4)中加入。
对比例6
与实施例1相比，区别仅在于，用西黄蓍胶代替黄原胶。
对比例7
一种无糖型头孢克肟颗粒，以1000袋计，包括如下重量份的原料：
其制备包括：
取头孢克肟过120目筛，蔗糖、羟丙纤维素、枸橼酸钠、枸橼酸、聚乙烯吡咯烷酮、纽甜、橙子香精、巧克力香精分别过60目筛，备用。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中配制成15％的水溶液，备用。
称取处方量的已过筛的头孢克肟、蔗糖、羟丙纤维素、枸橼酸钠、枸橼酸、纽甜、投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒。制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥。将干颗粒用10目和80目筛进行筛分整粒，并与与处方量的已过筛的橙子香精、巧克力香精一起投入混合机中混合均匀，取样检验，合格后进行分装、包装，即得成品。
将实施例1～3对比例1～7进行6个月的长期检验(中国药典2010版二部附录)，结果如表1所示：
表1
从表1的试验结果可以看出，本发明实施例1～3混悬效果好，溶出度高，有效含量及有关物质的稳定性均优于对比例，对比例1仅改变了头孢克肟的粉碎方式，导致稳定性下降，且有关物质的含量增加；对比例2将头孢克肟细粉全部用于制备中间颗粒，虽然稳定性较好，但混悬效果差，且溶出度和有效含量均下降，由此可见，将部分头孢克肟细粉用于制备混悬液有利于提高产品的混悬效果、溶出度和有效含量；与对比例2相反，对比例3由于未将头孢克肟用于制备中间颗粒，导致药品稳定性显著下降；对比例4～5说明，将甘露醇分别用于制备中间颗粒和颗粒外壳，有助于提高药品的溶出度、有效含量及稳定性；对比例6表面，将助悬剂换成西黄蓍胶后，即使采用相同的操作方法，溶解度、含量及稳定性都显著下降，由此可见，选择特定的助悬剂对得到的颗粒剂的性能影响较大。

Claims (7)

1.一种无糖型头孢克肟颗粒，其特征在于，包括如下重量份的原料：
2.根据权利要求1所述的无糖型头孢克肟颗粒，其特征在于，所述的无糖矫味剂为甜橙香精、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或多种。
3.一种根据权利要求1或2所述的无糖型头孢克肟颗粒的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将头孢克肟进行气流粉碎，过筛，备用；
(2)取60～90％头孢克肟细粉与果糖、60～90％甘露醇混合均匀，通过干法制粒机制成中间颗粒；
(3)取剩余头孢克肟细粉、黄原胶和无糖矫味剂混合均匀后，加入适量水，配制成混悬液；
(4)将中间颗粒和混悬液混合均匀，制成软材后加入剩余甘露醇，最后加入乙醇，经干燥得所述的无糖型头孢克肟颗粒。
4.根据权利要求3所述的无糖型头孢克肟颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，过筛所用的筛的目数为500～600目。
5.根据权利要求3所述的无糖型头孢克肟颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将物料混合均匀后分批缓促加入正在搅拌的水，搅拌速度为1000～1300r/min。
6.根据权利要求3所述的无糖型头孢克肟颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混悬液中，黄原胶的质量分数为0.5～1％。
7.根据权利要求3所述的无糖型头孢克肟颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，制粒及整粒所用筛网孔径为18～24目，物料干燥温度为30～40℃，干燥时间为20～40分钟，颗粒水分控制在2％以下。
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