CN112089695A - 一种头孢克肟颗粒制剂及其制备方法 - Google Patents

一种头孢克肟颗粒制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢克肟颗粒制剂，其原料按质量百分比包括：头孢克肟4.5‑5.5％，甜味剂85.5‑95％，羟丙基纤维素3‑5％，表面活性剂0.5‑2.0％，食用胶0.5‑2％。本发明公开了一种头孢克肟颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤：将头孢克肟低温微粉化至D90为120μm，依次加入甜味剂、羟丙基纤维素、表面活性剂，再加入甜味剂，接着加入食用胶水溶液制得湿软物料，然后过筛制粒，将颗粒干燥至含水量小于等于2.5％，干燥温度为40‑45℃，筛分。本发明通过控制相关制作工艺，降低杂质和聚合物含量，提高溶出效率和生物利用度，从而提升药品质量及安全性。

Description

一种头孢克肟颗粒制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种头孢克肟颗粒制剂及其制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)为口服用的第三代头孢菌素类抗生素，适用于治疗敏感菌所致的呼吸、泌尿和胆道等部位的感染。头孢克肟对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌抗菌作用强于第一代和第二代头孢菌素，但对革兰阳性球菌抗菌作用不如第一代和第二代头孢菌素。目前国家食品药品监督管理局批准的头孢克肟药品有片剂、胶囊、分散片、干混悬剂和颗粒剂等多种剂型，均为处方药。
CN107970215B公开了一种无糖型头孢克肟颗粒，包括如下重量份的原料：头孢克肟400～800份；果糖5000～10000份；甘露醇800～1500份；黄原胶10～50份；无糖矫味剂10～50份；还公开了所述无糖型头孢克肟颗粒的制备方法，本发明通过先将大部分的头孢克肟与填充剂混合制备中间颗粒，提高了头孢克肟的稳定性，再将剩余头孢克肟与助悬剂混合后制成混悬液，二者混合制软材后加入剩余填充剂和粘合剂，得到的药品溶出度显著提高，还改善了产品的口感和气味。满足糖尿病患者、儿童患者及不能吞咽固体制剂的患者服用，且从根本上避免了现有方法制备的头孢克肟颗粒口感不好、溶出度差、不易保存的现象，制备工艺简单，适合工业化生产。
而CN105534922A公开了一种头孢克肟颗粒剂及其一步制粒法，该头孢克肟颗粒剂按重量百分数计包括以下组分：头孢克肟1～20％、稀释剂56～95％、缓冲剂0.5～10％、粘合剂0.5～10％、矫味剂0.1～5％。该头孢克肟颗粒剂具有很好的质量稳定性、混悬性、含量均匀性，同时具有很好的口感，特别适合儿童及吞咽困难的人群，用药顺应性好。本发明还提供了一种头孢克肟颗粒的制备方法，使用一步制粒的制备方法，将混合、制粒、干燥在同一流化床中一步完成，操作方法简单，生产效率高，特别适合工业化生产。
但现有工艺处方在制造过程及存放过程中，有关物质及聚合物增长较快，溶出慢，生物利用度低，导致药品质量及安全性降低。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种头孢克肟颗粒制剂及其制备方法。
一种头孢克肟颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤：将头孢克肟低温微粉化至D90为120μm，依次加入甜味剂、羟丙基纤维素、表面活性剂，再加入甜味剂，接着加入食用胶水溶液制得湿软物料，然后过筛制粒，将颗粒干燥至含水量小于等于2.5％，干燥温度为40-45℃，筛分。
优选地，所述低温微粉化采用低温涡流粉碎机。
优选地，甜味剂为单糖或双糖，优选为果糖和/或蔗糖。
优选地，羟丙基纤维素粘度为15-25mPa.s。
优选地，表面活性剂为泊洛沙姆188和/或十二烷基硫酸钠。
优选地，食用胶为阿拉伯胶和/或黄原胶。
优选地，湿软物料呈手捏成团、搓之即散的状态。
优选地，采用沸腾干燥机将颗粒干燥至含水量小于等于2.5％。
优选地，所得头孢克肟颗粒制剂的总杂小于等于0.30％，而60min平均溶出率大于等于98％。
一种头孢克肟颗粒制剂，采用上述头孢克肟颗粒制剂的制备方法制得。
优选地，其原料按质量百分比包括：头孢克肟4.5-5.5％，甜味剂85.5-95％，羟丙基纤维素3-5％，表面活性剂0.5-2.0％，食用胶0.5-2％。
优选地，其原料还包括香精，表面活性剂与香精的质量比为0.5-2.0：0.1-0.5。
由于现有工艺处方在生产过程中杂质及聚合物增长较快，导致药品质量及安全性降低。本申请人通过研究发现，头孢克肟处于较高温度时，则API会失去结晶水，同时温度过高会导致杂质增长，导致制剂不稳定。
本发明采用低温涡流粉碎机，粉碎过程不发热，能保证API的稳定性，并通过筛网控制粒度，达到D90为120μm；而现有技术中采用万能粉碎机，两者粉碎原理不同，万能粉碎机在粉碎过程中机器温度会越来越高，能够达到80-90℃，温度过高会使API性质不稳定，有关物质和聚合物增长较快，聚合物是导致本药物产生过敏的主要物质，需严格控制。
同时针对湿软物料，本发明采用沸腾干燥机将颗粒干燥至含水量小于等于2.5％，干燥温度控制在40-45℃，避免后期因温度过高会导致杂质快速增长，也避免API失去结晶水，导致制剂不稳定；通过控制颗粒LOD不高于2.5％，使制剂稳定性能得到保证。
由于头孢克肟生物利用度低，BCS分类属于4类，难溶于水，溶出困难，本申请人通过将API进行微粉化，以及与表面活性剂相配合，提高溶出速度和生物利用度。
本发明具有如下有益效果：
(1)工艺可行性高，操作简单，所用设备简单；
(2)未使用价格昂贵的辅料，成本较低；
(3)所得制剂的杂质水平较低，总杂小于等于0.3％，产生关注的潜在基因毒性杂质水平较低(该杂质按照ICH M7指导原则制定的限度为2550PPM)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
一种头孢克肟颗粒制剂处方如下表所示：
Figure BDA0002754008560000041
Figure BDA0002754008560000051
上述头孢克肟颗粒制剂制备方法，包括如下步骤：
采用低温涡流粉碎机将API进行低温微粉化，蔗糖120目筛网粉碎，羟丙基纤维素过60目筛筛粉；
依次加入50％蔗糖、API、羟丙基纤维素、泊洛沙姆188和剩余蔗糖，混合30min，接着加入适量阿拉伯胶水溶液制得湿软物料，湿软物料呈手捏成团、搓之即散的状态；
采用24目筛通过摇摆式颗粒机制成颗粒，颗粒进入沸腾干燥机在40-45℃进行干燥，干燥使水份低于2.5％；
干颗粒通过18目筛进行筛分，收集通过18目筛的颗粒，未通过18目筛的颗料再次通过摇摆式颗粒机进行干整粒，再收集通过18目筛的颗粒与前面合格颗粒合并，向颗粒中加入香精混合10min，检验中间含量，进行颗粒包装。
实施例2
一种头孢克肟颗粒制剂处方如下表所示：
物料名称 处方量(mg/包) 1000包用量(g)
头孢克肟(API) 56(折干折纯) 56
蔗糖 900 900
羟丙基纤维素 41 41
泊洛沙姆188 1.5 1.5
阿拉伯胶 2 2
香精 0.5 0.5
上述头孢克肟颗粒制剂制备方法，包括如下步骤：
采用低温涡流粉碎机将API进行低温微粉化，蔗糖120目筛网粉碎，羟丙基纤维素过60目筛筛粉；
依次加入50％蔗糖、API、羟丙基纤维素、泊洛沙姆188和剩余蔗糖，混合30min，接着加入适量阿拉伯胶水溶液制得湿软物料，湿软物料呈手捏成团、搓之即散的状态；
采用24目筛通过摇摆式颗粒机制成颗粒，颗粒进入沸腾干燥机在40-45℃进行干燥，干燥使水份低于2.5％；
干颗粒通过18目筛进行筛分，收集通过18目筛的颗粒，未通过18目筛的颗料再次通过摇摆式颗粒机进行干整粒，再收集通过18目筛的颗粒与前面合格颗粒合并，向颗粒中加入香精混合10min，检验中间含量，进行颗粒包装。
实施例3
一种头孢克肟颗粒制剂处方如下表所示：
物料名称 处方量(mg/包) 1000包用量(g)
头孢克肟(API) 56(折干折纯) 56
蔗糖 904.5 904.5
羟丙基纤维素 35 35
泊洛沙姆188 2 2
阿拉伯胶 2 2
香精 0.5 0.5
上述头孢克肟颗粒制剂制备方法，包括如下步骤：
采用低温涡流粉碎机将API进行低温微粉化，蔗糖120目筛网粉碎，羟丙基纤维素过60目筛筛粉；
依次加入50％蔗糖、API、羟丙基纤维素、泊洛沙姆188和剩余蔗糖，混合30min，接着加入适量阿拉伯胶水溶液制得湿软物料，湿软物料呈手捏成团、搓之即散的状态；
采用24目筛通过摇摆式颗粒机制成颗粒，颗粒进入沸腾干燥机在40-45℃进行干燥，干燥使水份低于2.5％；
干颗粒通过18目筛进行筛分，收集通过18目筛的颗粒，未通过18目筛的颗料再次通过摇摆式颗粒机进行干整粒，再收集通过18目筛的颗粒与前面合格颗粒合并，向颗粒中加入香精混合10min，检验中间含量，进行颗粒包装。
将实施例1-3所得头孢克肟颗粒制剂进行理化检测，其结果如下：
Figure BDA0002754008560000071
针对头孢克肟生产中常见的聚合物进行检测，其结果如下：
Figure BDA0002754008560000072
Figure BDA0002754008560000081
上述“-”表示未检出，参比制剂选用日本长生堂制药株式会社生产的头孢颗粒做为参照。
由上表可知：本发明实施例所得头孢克肟颗粒制剂中聚合物和参比制剂对比相关很接近，证实本发明相关控制方法是可行的。
针对头孢克肟颗粒溶出性能进行检测，将实施例1-3所得头孢克肟颗粒制剂和上述参比制剂DG101批分别湿投胃酸模拟液(pH＝1.2盐酸溶液)中，检测60min内溶出率；其结果如下：
Figure BDA0002754008560000091
Figure BDA0002754008560000101
由上表可知：本发明实施例所得头孢克肟颗粒制剂在体外溶出略优于参比制剂，60min平均溶出可达104％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种头孢克肟颗粒制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将头孢克肟低温微粉化至D90为120μm，依次加入甜味剂、羟丙基纤维素、表面活性剂，再加入甜味剂，接着加入食用胶水溶液制得湿软物料，然后过筛制粒，将颗粒干燥至含水量小于等于2.5％，干燥温度为40-45℃，筛分。
2.根据权利要求1所述头孢克肟颗粒制剂的制备方法，其特征在于，所述低温微粉化采用低温涡流粉碎机。
3.根据权利要求1所述头孢克肟颗粒制剂的制备方法，其特征在于，甜味剂为单糖或双糖，优选为果糖和/或蔗糖。
4.根据权利要求1所述头孢克肟颗粒制剂的制备方法，其特征在于，羟丙基纤维素粘度为15-25mPa.s。
5.根据权利要求1所述头孢克肟颗粒制剂的制备方法，其特征在于，表面活性剂为泊洛沙姆188和/或十二烷基硫酸钠。
6.根据权利要求1所述头孢克肟颗粒制剂的制备方法，其特征在于，食用胶为阿拉伯胶和/或黄原胶。
7.根据权利要求1所述头孢克肟颗粒制剂的制备方法，其特征在于，所得头孢克肟颗粒制剂的总杂小于等于0.30％，而60min平均溶出率大于等于98％。
8.一种头孢克肟颗粒制剂，其特征在于，采用权利要求1-7任一项所述头孢克肟颗粒制剂的制备方法制得。
9.根据权利要求8所述头孢克肟颗粒制剂，其特征在于，其原料按质量百分比包括：头孢克肟4.5-5.5％，甜味剂85.5-95％，羟丙基纤维素3-5％，表面活性剂0.5-2.0％，食用胶0.5-2％。
10.根据权利要求8所述头孢克肟颗粒制剂，其特征在于，其原料还包括香精，表面活性剂与香精的质量比为0.5-2.0：0.1-0.5。
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