CN101816635B - 头孢菌素类混悬颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明所公开的头孢菌素类混悬颗粒，其处方组成包括药物活性成份、赋形剂、助悬剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、稳定剂、粘合剂、香料；本颗粒以头孢克肟或头孢丙烯或头孢克洛或头孢地尼为主药成份，在处方中加入了一定量的崩解剂和助悬剂，既可保证有效成份的溶出，又使溶液有很好的助悬效果。同时本发明还公开了头孢菌素类混悬颗粒的制备方法，其使用湿法制粒方法制颗粒，并应用流化床干燥方法干燥。本发明采用流化床干燥技术，与传统的烘箱干燥相比，有干燥时间短，对活性物质影响小等优点，既保证了产品质量又大大提高了生产效率。以本发明处方制得的颗粒粒度结实，可减少沸腾干燥对颗粒的破坏。

Description

头孢菌素类混悬颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备的方法，尤其涉及一种头孢菌素类混悬颗粒及其制备方法。

背景技术：

头孢菌素类，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数β内酰胺酶稳定，许多产青霉素酶和头孢菌素酶菌株仍对头孢菌素类敏感。头孢菌素类在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏阴性杆菌如流感杆菌(包括产酶株)、卡他莫拉菌(包括产酶株)、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌(包括产酶株)均具良好抗菌作用。头孢菌素类在体外对肺炎链球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌、丙二酸盐枸橼酸菌亦具抗菌活性。但需注意的是头孢菌素类对葡萄菌抗菌作用差，对铜绿假单胞菌、肠杆菌属、脆弱拟杆菌、梭菌属等无抗菌作用。

头孢菌素类是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。头孢素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素，它属于β-内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸的衍生物。头孢菌素高效、低毒、临床应用广泛，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，它不但可以破坏细菌的细胞壁，还可以在细菌的繁殖期内杀菌，而对机体几乎没有毒性。

由此可见，头孢类抗菌素以其抗菌谱广、抗菌效果强、毒性较低，过敏反应少等优点一直在医药市场占有较大的份额，将其制成具有口感好，口服吸收快，生物利用度高的颗粒剂，可更好的发挥其药效，提高患者尤其是儿童患者用药的顺从性。但因于头孢菌素类原料在湿、热条件下质量不稳定，易降解，目前市场上此类产品的质量稳定性普遍较差。另外，由于头孢类抗菌素原料较难溶于水，目前市场上该类产品通常存在混悬效果不好的问题，加入一定量水溶解后，溶液混悬效果较差而出现分层现象，服用时难以保证用药剂量而影响药效的发挥。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，研究开发出新型的头孢菌素类混悬颗粒及其制备方法，本颗粒以头孢克肟或头孢丙烯或头孢克洛或头孢地尼为主药成份，在处方中加入了一定量的崩解剂和助悬剂，既可保证有效成份的溶出，又使溶液有很好的助悬效果。本发明采用流化床干燥技术，与传统的烘箱干燥相比，有干燥时间短，对活性物质影响小等优点，既保证了产品质量又大大提高了生产效率。以本发明处方制得的颗粒粒度结实，可减少沸腾干燥过程对颗粒的破坏。

本发明解决现有技术的技术方案是：头孢菌素类混悬颗粒，其处方组成包括药物活性成份、赋形剂、助悬剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、稳定剂、粘合剂、香料；所述的药物活性成份为头孢克肟、头孢丙烯、头孢克洛、头孢地尼的任一种；赋形剂为蔗糖粉、甘露醇、糊精的任一种或二种以上；助悬剂和崩解剂均可为低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的任一种或其中二种以上；矫味剂为阿司帕坦、甜菊糖、糖精钠的任一种，着色剂为黄色素或红色素；稳定剂为依地酸二钠；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVPK₃₀)；香料为草莓香精或香橙香精液体或粉末。

作为对前述技术方案的进一步设计：上述各组份占头孢菌素类混悬颗粒的重量百分比为：头孢克肟(头孢丙烯、头孢克洛、头孢地尼)2～20％；蔗糖粉(甘露醇、糊精)60～98％；低取代羟丙纤维素(羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠)1～30％；阿司帕坦(甜菊糖、糖精钠)0.1～2％；依地酸二钠0.02～0.2％；草莓香精(香橙香精)0.02～1％；黄色素(红色素)0.03～0.05％；3～20％的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK₃₀)水溶液适量。。

上述的黄色素为柠檬黄或日落黄；红色素为胭脂红。

针对上述成分的头孢菌素类混悬颗粒，本发明同时还涉及到头孢菌素类混悬颗粒的制备方法：上述的头孢菌素类混悬颗粒使用湿法制粒方法制颗粒，应用流化床干燥方法干燥，具体制备方法如下：

(1)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中制成聚乙烯吡咯烷酮水溶液，聚乙烯吡咯烷酮占聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量百分比为3～20％；将柠檬黄、依地酸二钠(EDTA-2Na)加入水溶液中，搅拌溶解后制得聚乙烯吡咯烷酮混合溶液备用；

(2)按处方量称取头孢克肟、蔗糖、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、草莓香精，将蔗糖、头孢克肟粉碎成120目细粉，低取代羟丙纤维素、阿司帕坦分别过100目筛，然后把头孢克肟、蔗糖粉、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦混合均匀，加入上述配制好的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，均匀搅拌后制成适宜软材，制颗粒；

(3)颗粒于沸腾干燥器中，控制物料温度为60℃以下进行烘干，分别用10目及40目筛整粒；

(4)再将草莓香精加入整好的颗粒中，混合均匀，即可制备成头孢菌素类混悬颗粒。

综上所述，本发明的头孢菌素类混悬颗粒在处方中加入了一定量既可助药物活性成份溶出又有较好助悬作用的羟丙纤维素或羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂和助悬剂，既可保证药物活性成份的溶出，又使溶液有很好的助悬效果；处方中加入依地酸二钠作为稳定剂可提高产品质量的稳定性；另外，处方中使用聚乙烯吡咯烷酮(PVPK₃₀)水溶液作为粘合剂既可使制得的颗粒结实，又有助于药物活性成份的溶出。本发明以此处方制得的颗粒粒度结实，可减少沸腾干燥对颗粒的破坏。

按本发明的工艺制备的头孢菌素类混悬颗粒剂具有粒度均匀，分散快，溶出率高，混悬效果好，酸甜可口、儿童用药依从性好，质量稳定等优点。

具体实施方式：

实施例1

一种头孢菌素类混悬颗粒的制备方法，其制备步骤如下：首先，提前把聚乙烯吡咯烷酮混合溶液制备好：将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中制成聚乙烯吡咯烷酮水溶液，聚乙烯吡咯烷酮占聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量百分比为3～20％；将柠檬黄(或日落黄、胭脂红)、依地酸二钠(EDTA-2Na)加入上述溶液中，搅拌溶解后制得聚乙烯吡咯烷酮混合溶液备用。

然后，按处方量称取头孢克肟、蔗糖、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、草莓香精，将蔗糖、头孢克肟粉碎成120目细粉后与低取代羟丙纤维素、阿司帕坦等辅料混合均匀，加入上述配制好的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，搅拌均匀后制成适宜软材，制粒。

其次，把颗粒放入沸腾干燥器中60℃以下烘干，分别用10目及40目筛整粒；

最后，将草莓香精加入颗粒中，混合均匀，即可制备成头孢菌素类混悬颗粒。

实施例2

一种头孢菌素类混悬颗粒，其处方组成包括头孢克肟、蔗糖粉、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、依地酸二钠、草莓香精、柠檬黄、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK₃₀)。各成分中占头孢菌素类混悬颗粒的重量百分比为：头孢克肟3％；蔗糖粉65％；低取代羟丙纤维素30％；阿司帕坦0.5％；依地酸二钠0.02％；草莓香精粉1％；黄色素0.05％；20％聚乙烯吡咯烷酮(PVPK₃₀)溶液适量。

将上述处方按本发明实施例1所述技术生产的头孢菌素类混悬颗粒样品与现有技术的市售样品进行质量情况的对比研究，结果见表1：

表1不同厂家生产的头孢克肟颗粒质量检测结果

实施例3

本实施例2的头孢菌素类混悬颗粒，其处方组成包括头孢丙烯、甘露醇、羧甲淀粉钠、甜菊糖、依地酸二钠、草莓香精、黄色素、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK₃₀)。各成分中占头孢菌素类混悬颗粒的重量百分比为：头孢丙烯10％；蔗糖50％；甘露醇20％；羧甲淀粉钠15％；甜菊糖1％；依地酸二钠0.02％；香橙香精粉1％；黄色素0.5％；15％聚乙烯吡咯烷酮(PVPK₃₀)水溶液适量。

将本处方按本发明实施例1所述技术生产的样品与现有技术的市售样品进行质量情况的对比研究，结果是：本实施例产品较现有技术的粒度好，混悬效果好，溶出度高。质量稳定性好。60℃加速10天及40℃75％RH加速6个月检测结果显示：应用新技术产品质量较稳定，其含量及有关物质变化较小，具体数据于实施例2表数据近似。

实施例3

本实施例3的头孢菌素类混悬颗粒，其处方组成包括头孢克洛、糊精、交联羧甲基纤维素钠、糖精钠、依地酸二钠、香橙香精、胭脂红、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)。各成分中占头孢菌素类混悬颗粒的重量百分比为：头孢克洛20％；糖粉60％；糊精15％；交联羧甲基纤维素钠4％；糖精钠0.5％；依地酸二钠0.02％；香橙香精0.02％；胭脂红0.05％；10％聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)适量。

将本处方按本发明实施例1所述技术生产的样品与现有技术的市售样品进行质量情况的对比研究，结果是：本实施例产品较现有技术的粒度好，混悬效果好，溶出度高。质量稳定性好。60℃加速10天及40℃75％RH加速6个月检测结果显示：应用新技术产品质量较稳定，其含量及有关物质变化较小，具体数据于实施例2表数据近似。

实施例4

本实施例4的头孢菌素类混悬颗粒，其处方组成包括头孢地尼、蔗糖粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、依地酸二钠、草莓香精、柠檬黄、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)。各成分中占头孢菌素类混悬颗粒的重量百分比为：头孢地尼8％；蔗糖粉65％；甘露醇15％；交联羧甲基纤维素钠10％、阿司帕坦0.3％；依地酸二钠0.2％；草莓香精0.1％；黄色素0.03％；5％聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)溶液适量。

将本处方按本发明实施例1所述技术生产的样品与现有技术的市售样品进行质量情况的对比研究，结果是：本实施例产品较现有技术的粒度好，混悬效果好，溶出度高。质量稳定性好。60℃加速10天及40℃75％RH加速6个月检测结果显示：应用新技术产品质量较稳定，其含量及有关物质变化较小，具体数据于实施例2表数据近似。

Claims (2)

1.一种头孢菌素类混悬颗粒，其特征在于：

使用湿法制粒方法制颗粒，应用流化床干燥方法干燥；

处方组成为：头孢克肟3％；蔗糖粉65％；低取代羟丙纤维素30％；阿司帕坦0.5％；依地酸二钠0.02％；草莓香精粉1％；黄色素0.05％；20％聚乙烯吡咯烷酮溶液适量；由以下方法制得：

(1)提前把聚乙烯吡咯烷酮混合溶液制备好：将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中制成聚乙烯吡咯烷酮水溶液，聚乙烯吡咯烷酮占聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量百分比为3～20％；将柠檬黄、依地酸二钠加入上述溶液中，搅拌溶解后制得聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，备用；

(2)按处方量称取头孢克肟、蔗糖、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、草莓香精粉，将蔗糖、头孢克肟粉碎成120目细粉后与除香精粉外的其余辅料混合均匀，加入上述配制好的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，搅拌均匀后制成适宜软材，制粒；

(3)把颗粒放入沸腾干燥器中60℃以下烘干，分别用10目及40目筛整粒；

(4)将草莓香精粉加入颗粒中，混合均匀，即可制备成头孢菌素类混悬颗粒。

2.如权利要求1所述的头孢菌素类混悬颗粒的制备方法，其特征在于：所述的头孢菌素类混悬颗粒使用湿法制粒方法制颗粒，应用流化床干燥方法干燥，具体制备方法如下：

(1)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中制成聚乙烯吡咯烷酮水溶液，聚乙烯吡咯烷酮占聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量百分比为3～20％；将柠檬黄、依地酸二钠加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液中，搅拌溶解后制得聚乙烯吡咯烷酮混合溶液备用；

(2)按处方量称取头孢克肟、蔗糖、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、草莓香精，将蔗糖、头孢克肟碎成120目细粉，低取代羟丙纤维素、阿司帕坦分别过100目筛，然后把头孢克肟、蔗糖粉、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦混合均匀，加入上述配制好的聚乙烯吡咯烷酮混合溶液，均匀搅拌后制成适宜饮料，制颗粒；

(3)颗粒于沸腾干燥器中，控制物料温度为60℃以下进行烘干，分别用10目及40目筛整粒；

(4)再将草莓香精粉加入整好的颗粒中，混合均匀，即可制备成头孢菌素类混悬颗粒。