CN103497204B - 一种头孢地尼化合物，其分散片及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢地尼分散片及其制备方法。所述的头孢地尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。所述的头孢地尼分散片中含有：头孢地尼化合物50～100重量份，乳糖80～180重量份，二氧化硅2～8重量份，羧甲淀粉钠6～14重量份，交联聚维酮12～28重量份，硬脂酸镁0.5～2重量份。经实验检测，本发明的头孢地尼分散片稳定性优越，非常适合临床应用。

Description

一种头孢地尼化合物，其分散片及制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢地尼化合物，其分散片及制备方法。
背景技术
头孢地尼(cefdinir)，其分子式为：C14H13N5O5S2，化学名称：[6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基。
头孢地尼是日本藤泽公司在头孢克肟的基础上首创的第3代口服头孢菌素类抗菌药。该药不仅保持了对β内酰胺酶的高度稳定性，而且改善了头孢克肟等第三代头孢菌素仅对革兰阴性(G-)菌作用强，而对革兰阳性(G+)菌作用差的不足，具有抗菌谱广、疗效高、毒性低等特点。头孢地尼适用于葡萄球菌、链球菌、嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属等敏感菌引起的感染。其在国外上市多年，临床疗效好、不良反应少。临床上主要用于治疗皮肤和皮肤结构感染、儿童急性中耳炎、化脓链球菌性扁桃体炎、急性鼻窦炎、细菌性支气管炎等。头孢地尼口服后达峰时间(Tmax)约2～4h，口服300mg后的生物利用度约为21％。该药主要以原形从尿中排出，消除t1/2约为1.7h。
头孢地尼的杀菌机制为阻止细菌细胞壁的合成，对青霉素结合蛋白(PBP)1(1a,1b)、2、3的亲和力强，但对不同细菌的活性部位有所差异，其作用方式是杀菌性的，对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。目前国内上市及进口的头孢地尼制剂有分散片、胶囊、颗粒剂，而国内研究的剂型包括：普通片、分散片、干混悬剂、咀嚼片、胶囊、颗粒剂及口腔崩解片。关于头孢地尼研究也有很多专利和文献：
专利申请201210567334.8公开了一种头孢地尼晶型B的制备方法以酸式盐制备头孢地尼水合物的一个优点在于纯度较高，该方法路线中经过三次特异性析晶，所得的头孢地尼晶型B具有极高的纯度，一般可以获得纯度99.6％以上的样品。
专利申请201210583506.0“一种头孢地尼分散片及其制备方法”涉及一种头孢地尼分散片，将头孢地尼经微粉化成粒径为60～150μm的粉末后加上适宜的药用辅料，以干法制粒后直接压制成片。本发明中适宜的药用辅料是指微粉化乳糖或淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、交联聚维酮，其各组份重量比为：头孢地尼100重量份、淀粉30～100重量份，微晶纤维素80～200份，阿司帕坦5～15份，交联聚维酮8～20重量份，硬脂酸镁20～50重量份。
专利ZL02811334.9“头孢地尼结晶酸盐及用其制备头孢地尼的方法”，公开的方法为用甲酸—硫酸混合物或甲酸—甲磺酸混合物处理头孢地尼中间体。得到头孢地尼的结晶盐,并使该结晶盐在溶剂中与碱反应。
专利ZL200910014980.X一种头孢地尼化合物及其制法，具体为：向头孢地尼粗品原料中加入碱溶液，充分反应至澄清，得头孢地尼盐溶液，加活性炭吸附，过滤，或将粗品头孢地尼溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，得头孢地尼盐溶液，加活性炭吸附，过滤，然后将上述两种过滤溶液分别加入酸或固体酸式盐，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢地尼精制品。
专利申请200810151324.X提供了头孢地尼分散片及其制备方法，具体为：按头孢地尼100份计，崩解剂用量为2～60份，促崩解剂微粉硅胶的用量为0.1～45份。
由于头孢地尼不溶于水，为难溶性药物，将其制成分散片将极大提高其生物利用度，且其可直接吞服亦可用水分散后口服，服用方便，可用于吞咽困难者，提高患者依从性。故提出本发明
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种头孢地尼化合物。
本发明的第二发明目的在于提供该头孢地尼化合物的分散片。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种头孢地尼化合物，该头孢地尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。该头孢地尼晶体化合物的主粒度为325～525μm，分布宽度为255～695μm；优选主粒度为385～455μm，分布宽度为305～585μm。
本发明还涉及该头孢地尼化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将头孢地尼溶解于1～2mol/L的氢氧化钠溶液中；
(2)配制乙醇、丙酮和乙醚的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为头孢地尼粗品氢氧化钠溶液的3～8倍，优选4～6倍；
(3)将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向头孢地尼粗品氢氧化钠溶液中匀速加入有机溶剂和1～2mol/L的盐酸溶液，当溶液pH值为2.5～3.5时，停止加入盐酸，并继续加入混合有机溶剂；加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用水洗涤，真空干燥2～8小时，得到头孢地尼化合物。
其中，在步骤(2)中，混合有机溶剂中乙醇、丙酮和乙醚的体积比为3～5：1～2：1，优选3～4：2：1；
在步骤(3)中，搅拌速度为240～720转/分钟；
在步骤(3)中，混合有机溶剂加完后的降温速度为0.5～3.5℃/小时，优选1.5～2.5℃/小时。
本发明还涉及含有所述头孢地尼化合物的分散片，其中含有：头孢地尼化合物50～100重量份，乳糖80～180重量份，二氧化硅2～8重量份，羧甲淀粉钠6～14重量份，交联聚维酮12～28重量份，硬脂酸镁0.5～2重量份；优选头孢地尼50～100重量份，乳糖80～162重量份，二氧化硅3.1～6.2重量份，羧甲淀粉钠6.2～12.4重量份，交联聚维酮12～28重量份，硬脂酸镁0.9～1.9重量份。
本发明还涉及该头孢地尼分散片的制备方法，具体的步骤为：
(1)按比例称取原辅料；
(2)先将头孢地尼化合物和二氧化硅混合10～30分钟，过150目不锈钢筛网，加入混合机中，继续混合10～30分钟，依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀；
(3)中间体检验合格后，压片、包装，即得；
其中，压片的温度条件为18～26℃，相对湿度为45～55％；压片机转速为5～10rpm。
下面对本发明的内容做进一步的解释和说明：
分散片为在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。因此，本发明提出了一种头孢地尼的分散片，并对分散片中的辅料进行了优化选择。本发明的头孢地尼分散片，可直接吞服或含于口中吮服，也可加水分散后口服，口感好，使用携带方便，适用于各年龄段患者，即使在不方便取水的情况下也可按时服药。该剂型的生产对工艺和设备没有特殊要求，普通片剂生产工艺和设备就能进行生产。本发明分散片的规格优选为0.1g及0.05g，在满足成人用药剂量外，还特别针对儿童用药开发0.05g规格，避免了大规格药片不方便儿童及婴幼儿用药的问题。经试验检测，本发明的分散片不仅具有良好的崩解效果，提高了患者的依从性。
本发明通过改变头孢地尼的结晶条件，制备出一种新的头孢地尼晶体化合物，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。其中图2和图3分别为头孢地尼晶型B和晶型A的X-射线粉末衍射图(US20050137182)。经X-射线粉末衍射图对比可知，本发明为与现有技术晶型不同的新晶型。
本发明头孢地尼的熔点为171～173℃，性状为类白色结晶性粉末，无臭。本发明的头孢地尼化合物经高效液相色谱检测，其纯度可达99.96％～99.99％，总杂质0.01％～0.03％。纯度高于现有技术，非常适于临床应用。并经检测，残留溶剂在头孢地尼中未检出，说明本发明的头孢地尼化合物更加安全。该晶型经溶剂溶解后，不会发生晶型的变化。本发明通过外加声场，并对溶剂的体积、温度等条件的精细控制，得到了一种新的晶体。该晶体的粒径以及X-射线粉末衍射图与现有技术公开的不同，并且，根据对晶体的稳定性试验检测，显示本发明的头孢地尼晶体具有非常良好的稳定性，其在高温、高湿条件下均能保持成分稳定，大大高于现有技术。并且，通过对头孢地尼分散片的稳定性试验可知，本发明的头孢地尼分散片的稳定性良好，非常适合临床应用。
经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的头孢地尼主粒度为385～455μm，分布宽度为305～585μm。通过对比试验发现，在结晶过程中外加超声波得到的头孢地尼的粒径分布更加集中，即晶体的颗粒更加均匀，这可能是由于在超声波的空化作用下影响了结晶过程，促进了晶核的形成，并且使结晶的速度均匀一致，从而形成了颗粒均匀的结晶。由于本发明的头孢地尼化合物的粒径分布集中，大小适中，方便生产操作，从而收率高，可达93.7％，克服了现有技术中收率低的缺点。
附图说明：
图1为实施例1制备的化合物的X射线粉末衍射图；
图2为头孢地尼晶型B的X-射线粉末衍射图；
图3为头孢地尼晶型A的X-射线粉末衍射图。
下面结合实例对本发明进一步说明。本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制。本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。
具体实施方式
实施例1：头孢地尼化合物的制备
1.将头孢地尼100g溶解于1mol/L的氢氧化钠溶液1L中；
2.配制乙醇、丙酮和乙醚的混合有机溶剂5L，混合有机溶剂中乙醇、丙酮和乙醚的体积比为4：2：1；
3.将有机溶剂冷却至0℃，在频率为20KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边向头孢地尼粗品氢氧化钠溶液中匀速加入有机溶剂和1mol/L的盐酸溶液，搅拌速度为240转/分钟；当溶液pH值为2.5时，停止加入盐酸，并继续加入混合有机溶剂；加完后继续搅拌并降温，降温速度为1.5℃/小时，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用水洗涤，真空干燥4小时，得到头孢地尼化合物。
制备得到的头孢地尼化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的头孢地尼主粒度为385～455μm，分布宽度为305～585μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.98％；经《中国药典》2010版二部附录VIC熔点测定法中的第一法进行测定，其熔点为172℃。
实施例2：头孢地尼化合物的制备
1.将头孢地尼200g溶解于2mol/L的氢氧化钠溶液1L中；
2.配制乙醇、丙酮和乙醚的混合有机溶剂8L，混合有机溶剂中乙醇、丙酮和乙醚的体积比为3：2：1；
3.将有机溶剂冷却至5℃，在频率为25KHz、输出功率为80W的声场下，边搅拌边向头孢地尼粗品氢氧化钠溶液中匀速加入有机溶剂和2mol/L的盐酸溶液，搅拌速度为360转/分钟；当溶液pH值为2.5时，停止加入盐酸，并继续加入混合有机溶剂；加完后继续搅拌并降温，降温速度为2℃/小时，降至5℃后停止搅拌，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用水洗涤，真空干燥4小时，得到头孢地尼化合物。
制备得到的头孢地尼化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的头孢地尼主粒度为365～402μm，分布宽度为242～535μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.98％；经《中国药典》2010版二部附录VIC熔点测定法中的第一法进行测定，其熔点为172℃。
实施例3：头孢地尼分散片(规格0.05g/片)
其组成为：
制备方法为：
1.按比例称取原辅料；其中头孢地尼为实施例1或2制备得到的头孢地尼化合物；
2.先将头孢地尼化合物和二氧化硅混合15分钟，过150目不锈钢筛网，加入混合机中，继续混合10分钟，依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀；
3.中间体检验合格后，压片、包装，即得。其中压片的温度为18～26℃，相对湿度为45～55％；压片机转速为5～10rpm。
实施例4：头孢地尼分散片(规格：0.1g/片)
其组成为：
制备方法为：
1.按比例称取原辅料；其中头孢地尼为实施例1或2制备得到的头孢地尼化合物；
2.先将头孢地尼化合物和二氧化硅混合15分钟，过150目不锈钢筛网，加入混合机，继续混合10分钟，依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀；
3.中间体检验合格后，压片、包装，即得，其中压片的温度为18～26℃，相对湿度为45～55％；压片机转速为5～10rpm。
实验例1：头孢地尼影响因素实验
将本发明实施例1制备得到的头孢地尼化合物的三个批次101、102、103，模拟上市包装，进行稳定性试验。
1.高温试验
将头孢地尼化合物，置密封洁净容器中，于40℃下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
2.高湿实验
将头孢地尼化合物，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
3.强光照射试验
将头孢地尼化合物，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
试验结果如表1所示。
表1：
结果表明：本发明制备的头孢地尼化合物，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢地尼化合物也进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实验例2：头孢地尼加速实验
将本发明实施例1制备得到的头孢地尼化合物的三个批次101、102、103，模拟上市包装，进行如下稳定性考察：于40±2℃，75±5％RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表2所示。
表2：
由加速试验结果可知，本发明的头孢地尼化合物，经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化。证实本发明的头孢地尼化合物稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的头孢地尼化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实施实验例3：分散片影响因素试验
将本发明实施例1制备得到的头孢地尼化合物的三个批次101、102、103，按照实施例3的制备方法制备分散片，模拟上市包装，进行稳定性考察。
1.高温试验
将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于40℃下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
2.高湿实验
将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
3.强光照射试验
将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
试验结果如表3所示。
表3：
结果表明：本发明制备的头孢地尼化合物制备的分散片，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照的条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备的头孢地尼分散片进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实验例4：分散片的加速实验
将将本发明实施例1制备得到的头孢地尼化合物的三个批次101、102、103，按照实施例3的制备方法制备分散片，模拟上市包装，进行稳定性考察：于40±2℃，75±5％RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表4所示。
表4：
由加速试验结果可知，本发明的头孢地尼分散片经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化。证实本发明的头孢地尼化合物分散片的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢地尼分散片进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实验例5：分散片的长期试验
将本发明实施例1制备得到的头孢地尼化合物的3个批次101、102、103，按照实施例3的方法制备分散片，模拟上市包装，进行稳定性试验：置密封洁净容器中，在30±2℃，60±5％RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表5所示：
表5：
由长期试验结果可知，本发明的头孢地尼分散片经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的头孢地尼分散片的稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢地尼分散片进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实施实验例6：稳定性对比试验
对比药物的制备：
对比例1：采用市售头孢地尼原料药(浙江永宁制药股份有限公司)，按照实施例3的方法制备分散片；
对比例2：采用专利ZL200910014980.X实施例2的方法制备头孢地尼晶体，并按照本发明实施例3的方法制备分散片；
对比例3：采用专利ZL200910014980.X实施例4的方法制备头孢地尼晶体，并按照本发明实施例3的方法制备分散片；
对比例4：采用专利申请201010165920.0实施例1的方法制备头孢地尼晶体，并按照本发明实施例3的方法制备分散片；
本发明采用实施例1制备得到的头孢地尼化合物按照实施例3的方法制备分散片。
将上述药品模拟上市包装，进行如下稳定性考察：于40±2℃，75±5％RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表6所示。
表6：
由加速试验的对比试验结果可知，本发明的头孢地尼分散片在6个月内的稳定性好于现有技术。
实施实验例7：流动性比较试验
本实验例对本发明实施例1和对比例的头孢地尼化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢地尼从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢地尼堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。
对比例1：采用市售头孢地尼原料药(浙江永宁制药股份有限公司)；
对比例2：采用专利ZL200910014980.X实施例2的方法制备头孢地尼化合物；
对比例3：采用专利ZL200910014980.X实施例4的方法制备头孢地尼化合物；
对比例4：采用专利申请201010165920.0实施例1的方法制备头孢地尼化合物；
测量10次，取平均值，实验结如表7所示：
表7：头孢地尼流动性实验结果
批次 实施例1 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
θ(°) 30.2 34.5 34.2 34.5 34.6
由实验结果可知，本发明制备得到的头孢地尼化合物的流动性很好，优于现有技术，从而更方便其制剂过程中的制备。

Claims (13)

1.一种头孢地尼化合物，其特征在于，所述的头孢地尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的头孢地尼化合物，其特征在于，所述的头孢地尼晶体化合物的主粒度为325～525μm，分布宽度为255～695μm。
3.根据权利要求2所述的头孢地尼化合物，其特征在于，所述的头孢地尼晶体化合物的主粒度为385～455μm，分布宽度为305～585μm。
4.一种如权利要求1所述的头孢地尼化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将头孢地尼溶解于1～2mol/L的氢氧化钠溶液中；
(2)配制乙醇、丙酮和乙醚的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为头孢地尼粗品氢氧化钠溶液的3～8倍；混合有机溶剂中乙醇、丙酮和乙醚的体积比为3～5：1～2：1；
(3)将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向头孢地尼粗品氢氧化钠溶液中匀速加入有机溶剂和1～2mol/L的盐酸溶液，当溶液pH值为2.5～3.5时，停止加入盐酸，并继续加入混合有机溶剂；加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用水洗涤，真空干燥2～8小时，得到头孢地尼化合物。
5.根据权利要求4所述的头孢地尼化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，混合有机溶剂的体积为头孢地尼粗品氢氧化钠溶液的4～6倍。
6.根据权利要求4所述的头孢地尼化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，混合有机溶剂中乙醇、丙酮和乙醚的体积比为3～4：2：1。
7.根据权利要求4所述的头孢地尼化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，搅拌速度为240～720转/分钟。
8.根据权利要求4所述的头孢地尼化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，混合有机溶剂加完后的降温速度为0.5～3.5℃/小时。
9.根据权利要求8所述的头孢地尼化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，混合有机溶剂加完后的降温速度为1.5～2.5℃/小时。
10.一种含有权利要求1所述的头孢地尼化合物的分散片，其特征在于，所述的头孢地尼分散片中含有：头孢地尼化合物50～100重量份，乳糖80～180重量份，二氧化硅2～8重量份，羧甲淀粉钠6～14重量份，交联聚维酮12～28重量份，硬脂酸镁0.5～2重量份。
11.根据权利要求10所述的分散片，其特征在于，所述的头孢地尼分散片中含有：头孢地尼50～100重量份，乳糖80～162重量份，二氧化硅3.1～6.2重量份，羧甲淀粉钠6.2～12.4重量份，交联聚维酮12～28重量份，硬脂酸镁0.9～1.9重量份。
12.根据权利要求10所述的分散片，其特征在于，制备头孢地尼分散片的步骤为：
(1)按比例称取原辅料；
(2)先将头孢地尼化合物和二氧化硅混合10～30分钟，过150目不锈钢筛网，加入混合机中，继续混合10～30分钟，依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀；
(3)中间体检验合格后，压片、包装，即得。
13.根据权利要求12所述的分散片，其特征在于，压片的温度条件为18～26℃，相对湿度为45～55％；压片机转速为5～10rpm。
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