CN1282458C - 头孢羟氨苄干混悬及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种头孢羟氨苄干混悬及制备方法，属医药技术领域，用于解决提高头孢羟氨苄水溶性和生物利用度的问题。它由主药头孢羟氨苄和辅料组成，各主、辅料按重量单位计在处方总量中的含量如下：头孢羟氨苄80-120，包合剂16-60，水溶性填充剂440-520，崩解剂55-70，助悬剂5-10，粘合剂30-45。本发明产品具有药物溶解度和生物利用度高，化学稳定性好，口感佳、服用方便、患者依从性强等特点。本发明制成干混悬剂型，可以在胃肠道内广泛分布，吸收点增多，吸收更加充分，而且降低了药物对胃肠道的局部刺激。

Description

头孢羟氨苄干混悬及制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗菌素口服制剂及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

头孢羟氨苄是第一代口服头孢菌素，为广谱抗菌素。对金葡菌及各种链球菌和厌氧球菌均有高度抗菌活性，对某些肠杆菌作用也很强。其杀菌作用机制是通过抑制细菌细胞壁的形成来实现的。本品低毒，吸收良好，抗菌作用持久，作用时间长。主要用于治疗呼吸道感染、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染、消化道感染等，疗效显著，不良反应少而轻，多以胃肠反映为主。头孢羟氨苄在国内外应用非常广泛，已在多个国家批准上市。目前头孢羟氨苄制剂有片剂、分散片、胶囊、颗粒等剂型，从剂型上来看，颗粒剂型口服后无崩解过程，迅速分解后具有较大的比表面积，因此药物的溶出、吸收和奏效较快。但由于头孢羟氨苄有一种令人不愉快的特殊气味，制成颗粒剂冲泡时因气味的原因而使患者服用有一定困难，尤其儿童和老人依从性更差。同时头孢羟氨苄颗粒易吸潮，稳定性较差，不溶于水，因此制成颗粒剂，在冲泡过程中存在损失含量、生物利用度较低的缺点。而片剂、胶囊剂型服用后需崩解过程，药效奏效慢。综上所述，头孢羟氨苄的现有剂型不能满足临床需要，急需开发更先进的剂型。

发明内容

本发明的目的是克服已有制剂存在的问题而提供一种稳定性好、口感好、水溶性和生物利用度高、服用方便的头孢羟氨苄干混悬及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种头孢羟氨苄干混悬，它包括主药头孢羟氨苄和辅料，各主、辅料按重量单位计为：

头孢羟氨苄             80-120

包合剂                 16-60

水溶性填充剂           440-520

崩解剂                 55-70

助悬剂                 5-10

粘合剂                 30-45

所述包合剂选自环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精中的一种或其组合；所述水溶性填充剂选用山梨醇、蔗糖、甘露醇或其它利于水分渗透到药物制剂中的物质的一种或两种以上的组合；所述崩解剂选用羧甲淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲淀粉钠中一种或两种以上的混合物；所述助悬剂选用聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、桃胶中的一种或两种树胶组合；所述粘合剂选用乙醇或聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。

上述头孢羟氨苄干混悬，所述主、辅药按重量单位计的优选配方为：

头孢羟氨苄            90-110

包合剂                20-50

水溶性填充剂          450-500

崩解剂                58-68

助悬剂                6-9

粘合剂                35-40

其中，水溶性填充剂优选蔗糖、甘露醇的组合物；崩解剂优选羧甲淀粉钠；助悬剂优选黄原胶；粘合剂优选60％乙醇。

上述头孢羟氨苄干混悬，所述辅药中加入5-5.3重量单位的矫味剂，所述矫味剂选用一种或多种食用香料或食用甜素的组合物。

上述头孢羟氨苄干混悬，所述辅药中加入0.2-0.3重量单位的着色剂，着色剂选用一种或多种其食用色素的组合物。

上述头孢羟氨苄干混悬的制备方法，它按如下步骤进行：

a.制备包合物：将上述配方中头孢羟氨苄、包合剂加水研磨，真空干燥，过120目筛；

b.主辅药混合：将上述配方中水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，将制备的包合物、水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂按处方量混合，充分搅拌均匀；

c.添加矫味剂、着色剂：取处方量矫味剂、着色剂置乙醇中溶解，搅拌加入上述混合好的主辅料中，制得软材；

d.制粒、包装：20目筛制粒，55-60℃烘干，18目筛整粒，装复合膜袋或瓶。

利用本发明制得的头孢羟氨苄干混悬，因在辅料中加入包合剂，使其与主药形成包合物，利用包合物特有的优势，有效地提高了药物的溶解度、生物利用度和化学稳定性，同时在助悬剂和矫味剂的协同作用下还可以很好地掩饰头孢羟氨苄的不良气味。本发明与普通颗粒制剂比较，具有口感佳，服用方便，患者依从性强，尤其更适于儿童和老人服用等特点。此外，本发明制成干混悬剂型，可以在胃肠道内广泛分布，吸收点增多，吸收更加充分，而且还降低了药物对胃肠道的局部刺激。

本发明具有良好的稳定性，其测试结果如下：

(1)影响因素试验：

条件	时间(天)	性状	沉降体积比	有关物质	含量(％)
						光照	0510	淡黄色颗粒淡黄色颗粒淡黄色颗粒	0.990.980.99	合格合格合格	100.0299.7699.47
高温60℃	510	淡黄色颗粒淡黄色颗粒	0.990.99	合格合格	99.5899.38

(2)高湿状况下与颗粒剂稳定性的比较

剂型	条件	时间(天)	性状	沉降体积比	有关物质	含量(％)
							干混悬	高湿RH75％	510	淡黄色颗粒淡黄色颗粒	0.990.99	合格合格	99.6999.57
颗粒	高湿RH92.5％	510	淡黄色颗粒，有粘连，呈团块状，一触即散淡黄色颗粒，有粘连，呈团块状，一触即散	0.980.99	合格合格	99.6399.52

以上两个实验的结果表明，本品在高温5天、10天，光照条件下5天和10天外观没有明显改变，高湿5天、10天，对照物颗粒有粘连，呈团块状，一触即散，说明颗粒较易吸水，稳定性较差。

具体实施方式

本发明在辅料中加入的包合剂，被称为分子胶囊，它可在分子水平上包容各种活性成分并赋予其新的理化特性。头孢羟氨苄制成干混悬后存在水溶性差、生物利用度低、胃肠刺激大、不良气味大的缺陷，而采用本发明所述包合剂后，恰好解决了上述问题，从而可增加水溶性、增加生物利用度、改善稳定性、缓和刺激，并可更好地掩饰成份中的不良气味。

根据干混悬剂的剂型特点，助悬剂的选择至关重要，如果选择不合适，在冲泡过程中会产生分层现象，因此我们对助悬剂进行了筛选。

按照中国药典有关要求，以沉降体积比为主要检测指标，依据国家药典提供的检测方法(用塞量筒取供试品50ml，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按公式“沉降体积比＝H/H0”进行计算)对助悬剂进行了筛选，结果如下：

            助悬剂种类及用量选择表

处方	1	2	3	4
					头孢羟氨苄	1.25g	1.25g	1.25g	1.25g

黄原胶	-------	-------	120mg	100mg
					羧甲基纤维素钠	600mg	-------	-------	-------
聚乙烯吡咯烷酮	-------	5g	-------	-------
					加水量	50ml	50ml	50ml	50ml
外观及口感	冷却时为胶冻状，外观较差，除主要外，无其它不良口味	口感较差，有不良味道	较粘稠无味	粘稠度较好，除主药外，无其它不良口味
					沉降体积比	0.91	0.80	1.00	0.99

从上表可以看出黄原胶为最好的助悬剂，剂量选用处方4的含量为宜。

以下提供几个实施例。

实施例1：

	组分	重量
			主药包合剂水溶性填充剂崩解剂助悬剂矫味剂着色剂粘合剂	头孢羟氨苄环糊精蔗糖甘露醇羧甲淀粉钠黄原胶糖精钠菠萝香精栀子黄60％乙醇	100g48g240g240g64g8g0.32g4.8g0.24g40ml

将头孢羟氨苄、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，真空40℃干燥，粉碎，过120目筛；水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，备用。按处方量的称取头孢羟氨苄、蔗糖和甘露醇、羧甲淀粉钠、黄原胶混合，搅拌30分钟以上，混合均匀。将处方量的糖精钠、菠萝香精和栀子黄置60％乙醇中溶解，为粘合剂，制软材。20目筛制粒，55-60℃烘干；18目筛整粒。装复合膜袋或瓶。

实施例2：

	组分	重量
			主药包合剂水溶性填充剂	头孢羟氨苄羟丙基β-环糊精蔗糖	90g35g220g

崩解剂助悬剂粘合剂

木糖醇羧甲淀粉钠聚乙烯吡咯烷酮60％乙醇

220g57g7.6g35ml

将头孢羟氨苄、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，真空40℃干燥，粉碎，过120目筛；水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，备用。按处方量的称取头孢羟氨苄、蔗糖和木糖醇、羧甲淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮混合，搅拌30分钟以上，混合均匀。60％乙醇搅拌加入上述混合好的主辅料中，制得软材；20目筛制粒，55-60℃烘干；18目筛整粒。装复合膜袋或瓶。

实施例3：

	组分	重量
			主药包合剂水溶性填充剂崩解剂助悬剂粘合剂	头孢羟氨苄羟丙基β-环糊精木糖醇甘露醇羧甲淀粉钠桃胶10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液	80g27g250g250g58g6.6g32ml

将原辅料分别过筛，头孢羟氨苄过120目筛；甘露醇和木糖醇、羧甲淀粉钠、桃胶分别过100目筛，备用。按处方量的称取头孢羟氨苄、甘露醇和木糖醇、羧甲淀粉钠、桃胶混合，搅拌30分钟以上，混合均匀。10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液搅拌加入上述混合好的主辅料中，制得软材。20目筛制粒，55-60℃烘干；18目筛整粒。装复合膜袋或瓶。

实施例4：

	组分	重量
			主药包合剂水溶性填充剂崩解剂助悬剂矫味剂	头孢羟氨苄β-环糊精蔗糖甘露醇低取代羟丙基纤维素西黄芪胶糖精钠	120g60g300g220g55g8.5g0.34g

着色剂粘合剂

菠萝香精栀子黄60％乙醇

5g0.26g45ml

将头孢羟氨苄、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，填空40℃干燥，粉碎，过120目筛；水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，备用。按处方量的称取头孢羟氨苄、蔗糖和甘露醇、低取代羟丙基纤维素、西黄芪胶混合，搅拌30分钟以上，混合均匀。将处方量的糖精钠、菠萝香精和栀子黄置60％乙醇中溶解，为粘合剂，制软材。20目筛制粒，55-60℃烘干；18目筛整粒。装复合膜袋或瓶。

实施例5：

	组分	重量
			主药包合剂水溶性填充剂崩解剂助悬剂粘合剂	头孢羟氨苄环糊精蔗糖甘露醇羧甲淀粉钠黄原胶60％乙醇	80g16g220g220g70g10g40ml

将头孢羟氨苄、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，真空40℃干燥，粉碎，过120目筛；水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，备用。按处方量的称取头孢羟氨苄、蔗糖和甘露醇、羧甲淀粉钠、黄原胶混合，搅拌30分钟以上，混合均匀。60％乙醇搅拌加入上述混合好的主辅料中，制软材。20目筛制粒，55-60℃烘干；18目筛整粒。装复合膜袋或瓶。

实施例6：

	组分	重量
			主药包合剂水溶性填充剂崩解剂助悬剂粘合剂	头孢羟氨苄环糊精蔗糖甘露醇羧甲淀粉钠黄原胶60％乙醇	110g50g225g225g58g8g40ml

将头孢羟氨苄、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，真空40℃干燥，粉碎，过120目筛；水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，备用。按处方量的称取头孢羟氨苄、蔗糖和甘露醇、羧甲淀粉钠、黄原胶混合，搅拌30分钟以上，混合均匀。60％乙醇搅拌加入上述混合好的主辅料中，制软材。20目筛制粒，55-60℃烘干；18目筛整粒。装复合膜袋或瓶。

本发明产品可采用袋装或瓶装，冲水后可以直接服用，本品在酸中稳定，不受食物影响，推荐餐后服用。儿童推荐剂量一般为30mg/kg/天，每12小时服用一次，成人常用剂量为每日1-2g，一次或两次服用。

Claims (5)

1.一种头孢羟氨苄干混悬剂，它包括主药头孢羟氨苄和可药用辅料，其特征在于：所述各主药、辅料按重量单位计为：

头孢羟氨苄          80-120

包合剂              16-60

水溶性填充剂        440-520

崩解剂              55-70

助悬剂              5-10

粘合剂              30-45

所述包合剂选自环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精中的一种或其组合；所述水溶性填充剂选用山梨醇、蔗糖、甘露醇中的一种或其组合；所述崩解剂选用羧甲淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲淀粉钠中一种或两种以上的混合物；所述助悬剂选用聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、桃胶中的一种或两种树胶组合；所述粘合剂选用乙醇或聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。

2.根据权利要求1所述的头孢羟氨苄干混悬剂，其特征在于：所述主药、辅料按重量单位计的优选配方为：

头孢羟氨苄           90-110，

包合剂               20-40

水溶性填充剂         450-500，

崩解剂               58-68，

助悬剂               6-9，

粘合剂               35-40；

其中，水溶性填充剂优选蔗糖、甘露醇的组合物；崩解剂优选羧甲淀粉钠；助悬剂优选黄原胶；粘合剂优选60％乙醇。

3.根据权利要求2所述的头孢羟氨苄干混悬剂，其特征在于：所述辅料中加入5-5.3重量单位的矫味剂，所述矫味剂选用一种或多种食用香料或食用甜素的组合物。

4.根据权利要求3所述的头孢羟氨苄干混悬剂，其特征在于：所述辅料中加入0.2-0.3重量单位的着色剂，着色剂选用一种或多种食用色素的组合物。

5.根据权利要求1或2或3或4所述的头孢羟氨苄干混悬剂的制备方法，其特征在于：它按如下步骤进行：

a.制备包合物：将配方中头孢羟氨苄、包合剂加水研磨，真空干燥，过120目筛；

b.主药、辅料混合：将配方中水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，将制备的包合物、水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂按处方量混合，充分搅拌均匀；

c.添加矫味剂、着色剂、粘合剂：取处方量矫味剂、着色剂置粘合剂中溶解，所述粘合剂选用乙醇或聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液；搅拌加入上述混合好的主辅料中，制得软材；

d.制粒、包装：20目筛制粒，55-60℃烘干，18目筛整粒，装复合膜袋或瓶。