FI72647C - Foerfarande foer framstaellning av ett pulver, som kan rekonstitueras genom tillsats av vatten foer erhaollande av en farmaceutisk suspension av bacampicillinsyraadditionssaltmikrokapslar i ett vattensuspensionmedium. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett pulver, som kan rekonstitueras genom tillsats av vatten foer erhaollande av en farmaceutisk suspension av bacampicillinsyraadditionssaltmikrokapslar i ett vattensuspensionmedium. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72647C FI72647C FI812574A FI812574A FI72647C FI 72647 C FI72647 C FI 72647C FI 812574 A FI812574 A FI 812574A FI 812574 A FI812574 A FI 812574A FI 72647 C FI72647 C FI 72647C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- suspension
- ett
- acid addition
- microcapsules
- bacampicillin
- Prior art date
Links
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 title claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 claims description 14
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 claims description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 13
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 20
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 13
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 6
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 3
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 3
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- -1 e.g. Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 72647
Menetelmä jauheen valmistamiseksi, mikä vettä lisäämällä on rekonstituoitavissa bakampisilliinihappoadditiosuola-mikrokapselien farmaseuttiseksi suspensioksi vesisuspensio-välineessä 5
Keksintö koskee menetelmää jauheen valmistamiseksi, mikä vettä lisäämällä on rekonstituoitavissa bakampisillii-nihappoadditiosuolamikrokapselien farmaseuttiseksi suspensioksi vesisuspensiovälineessä.
10 D-(-)-alfa-aminobentsyylipensilliinia (ampisilliinia) on laajasti käytetty bakteerinvastaisena aineena, erityisesti pediatriassa laajan tehokirjon ja suun kautta antoon soveltuvuuden ansiosta. Suun kautta annettuna bakampisillii-ni eli ampisilliinin 1'-etoksikarbonyylioksietyyliesteri 15 aiheuttaa veressä suuremman ampisilliinipitoisuuden kuin ampisilliini itse Zks. US-patenttijulkaisu 3 873 521 ja Bodin et ai.. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8 (1975) 5, 518-252J. Bakampisilliini vapaana emäksenä on hankalaa valmistaa, se on pysymätön ja veteen liukenematon 20 ja siten, sen anto suun kautta on mahdotonta. Bakampisillii-nin farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, kuten hydrokloridisuolat, ovat yleensä vesiliukoisia. Tällaisilla vesiliukoisilla happoadditiosuoloilla on valitettavasti vastenmielinen maku ja siten tuote ei sovi pediatriseen 25 käyttöön.
Tavanomaiset maunpeittämismenettelyt, kuten makeutta-mis- ja makuaineiden lisääminen, eivät riittävästi pysty peittämään bakampisilliinin happoadditiosuolojen voimakasta makua. Erääss tekniikan tason menettelyssä bakampisilliini-30 hydrokloridi on mikrokapseloitu päällystämällä etyylisellu-loosalla ja mikrokapselit sekä kiinteät välitysaineosat on suljettu annospussiin. Pussin sisältö sekoitetaan veteen, jolloin saadaan laimea kerta-annossuspensio, jonka pH on n. 5. Vaikka tämä niellään välittömästi rekonstituution 35 jälkeen, bakampisilliinihydrokloridin voimakas maku on havaittavissa ja tämä voi lapsipotilaalle olla erittäin vas- 2 72647 tenmielinen. Makuongelman vuoksi tämän tekniikan tason rekonstruoidun suspension käyttö moniannosantoon ei ole toteuttavissa .
Lääkeiaineita voidaan tunnetusti mikrokapseloida maun 5 peittämiseksi päällystämällä ne etyyliselluloosan ja hydrok-sipropyyliselluloosan seoksella. Tarvittaessa mikrokapselit voidaan rekonstituoida suspensiona. Mutta tekniikan tasolla ei tälle eikä muullekaan päällystysmenetelmälle ole esitetty menestyksellistä sovellutusta, jonka avulla voitaisiin valio mistaa bakampisilliinin happoadditiosuolan hyvän makuinen ja hyvän hyötyosuuden omaava suspensio.
Käsiteltävänä olevan keksinnön kohteena on valmistaa bakampisilliinin happoadditiosuolan vesipitoinen, suun kautta annettava formulaatti, jonka 1) hyötyosuus on parantunut, 15 so. tehoaine imeytyy nopeasti ja tehokkaasti suolistosta, 2) maittava maku tekee sen sopivaksi pediatriseen käyttöön ja 3) pysyvyys on tyydyttävä, mikä mahdollistaa vesipitoisen formulaatin annon rekonstituution jälkeen potilaalle monina annoksina useiden päivien aikana tehon, maittavan maun ja 20 hyötyosuuden säilyessä lähes täysin.
Keksinnön yllä mainittu ja muut kohteet saavutetaan keksinnön mukaisesti valmistetulla uudella jauheella, joka vettä lisäämällä on rekonstituoitavissa bakampisilliinihap-poadditiosuolan mikrokapselien farmaseuttiseksi suspensiok-25 si vesisuspensioväliaineessa, jolloin mainittu jauhe muodostuu bakampisilliinihappoadditiosuolan mikrokapselien ja useiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suspensiovälitys-aineosien seoksesta, mainitut mikrokapselit muodostuvat bakampisilliinin farmaseuttisesti hyväksyttävästä, vesiliu-30 koisesta happoadditiosuolasta muodostuvaa ytimestä ja tämän päällysteestä, joka pääasiassa muodostuu pääkomponenttina etyyliselluloosan ja pienempänä komponenttina hydroksipro-pyyliselluloosan seoksesta, mainittu välitysaine on sellainen, että vesisuspensioväliaineen pH mainitussa rekonsti-35 tuoidussa farmaseuttisessa suspensiossa on vähintään 6,9, ja mainitussa päällysteessä etyyliselluloosan ja hydroksi- 3 72647 propyyliselluloosan painosuhde on noin 1,5:1 - noin 2:1, mikä mahdollistaa mainitun farmaseuttisen suspension pysyvyytenä vähintään 85-%:isen tehonsäilymisen 14 vuorokauden kuluttua n. 3°C:ssa ja aikaansaa veren seerumissa ampisillii-5 nin keskimääräisen maksimipitoisuuden vähintään 6 /ug/ml annettuna suun kautta aikuisille ihmisille.
Rekonstituoidun farmaseuttisen suspension ominaisuuksien so. höytyosuuden, maun peittymisen ja pysyvyyden yhdistelmä toteutuu vain, jos suspensioväliaineen pH-arvon 10 kriittinen rajavaatimus on täytetty.
Koostumuksen kaupallinen jakelu voi tapahtua kuivan jauheen muodossa, so. muodossa, jonka farmaseutti vettä lisäämällä rekonstituoi uudeksi suspensioksi annettavaksi useina annoksina suun kautta. Mikrokapselit kostuvat ja 15 suspendoituvat helposti. Tämän jälkeen potilas voi kotona säilyttää uutta suspensiota tavallisessa kotitalousjääkaapissa (so. n. 5°C:ssa) ja määräaikoina nauttia sitä suun kautta n. kahteen viikkoon saakka potilaan lääkärin ohjeiden mukaan. Suspensiota on tietenkin ravisteltava hyvin 20 ennen jokaista suun kautta nautittavaa annosta. Tyypillisesti rekonstituoitu vesisuspensio sisältää n. 100 - n.
200 mg bakampisilliinihappoadditiosuolaa viidessä ml:ssa suspensiota. Haluttaessa yllä mainittu kuivajauhe voidaan myös myydä potilaalle esim. annospusseissa rekonstituoita-25 vaksi vedellä yhdeksi suun kautta annettavaksi annokseksi. Rekonstituoidut suspensiot yhden annoksen antoa varten ovat tyypillisesti laimeampia kuin moninkertaiseen annostukseen tarkoitetut suspensiot. Moniannosformulaatti on tietenkin mukavuussyistä suositeltava.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle rekonstituoitavaksi tarkoitetun kuivajauheen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) päällystetään suuri määrä bakampisilliinin farmaseuttisesti hyväksyttävän, vesiliukoisen happoadditiosuolan 35 hiukkasia päällysteellä, joka pääasiassa muodostuu pääkom-ponenttina etyyliselluloosan ja pienempänä komponenttina 4 72647 hydroksipropyyliselluloosan seoksesta, jolloin muodostuu suuri määrä mainittuja mikrokapseleita, ja b) sekoitetaan keskenään mainittuja mikrokapseleita ja useita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suspensiovälitys-5 aineosia, jolloin väliaineosat ovat sellaisia, että vesi- sus.pensLoväliaineen pH rekonstruoidussa farmaseuttisessa suspensiossa on vähintään 6,9 ja etyyliselluloosan ja hydroksipropyyliselluloosan painosuhde päällysteessä on n. 1,5:1 - n. 2:1, jolloin farmaseuttisen 10 suspension pysyvyys ilmenee vähintään 85-%:isena tehonsäi-lymisenä 14 vuorokauden kuluttua n. 3°C:ssa ja jolloin saavutetaan veriseerumin bakampisilliiin keskimääräinen maksi-mipitoisuus vähintään n. 6 yug/ml sen aikuisille ihmisille suun kautta annon jälkeen. Rekonstituoitavaksi tarkoitetun 15 jauheen pysyvyys huoneen lämpötilassa on hyvä erityisesti siinä tapauksessa, että bakampisilliinihappoadditiosuolan mikrokapselit ja mainitun jauheen muut komponentit on kuivattu huolellisesti kosteuden poistamiseksi.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävillä" happoadditiosuo-20 loilla tarkoitetaan annettavina määrinä myrkyttömiä suoloja. Menetelmässä käyttökelpoisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin ja vesiliukoisiin bakampisilliinihappoadditiosuoloihin kuuluvat esim. hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, sitraatti-, tartraatti- ja raaleaattisuola.
25 Käsiteltävänä olevassa keksinnössä käytettävät bakam- pisilliinihappoadditiosuolan mikrokapselit valmistetaan mieluiten ilmasuspensiopäällystysmenetelmän avulla, joka on julkistettu US-patenttijulkaisuissa 3 117 027, 3 196 827, 3 241 520 ja 3 253 944. Tässä menetelmässä bakampisilliini-30 happoadditiosuolajauhe leijutetaan kerroksena, johon suihkutetaan etyyliselluloosan ja täyteaineksen liuos tai suspensio haihtuvassa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa. Suihkutuksen muodostamat pienet pisarat laskeutuvat bakampisilliinihappoadditiosuolajauheelle ja liuotin haih-35 tuu ja näin bakampisilliinihappoadditiosuolajauheen muodostamalle ytimelle muodostuu vähitellen päällyste. Leijute- 5 72647 tun bakampisilliinihappoadditiosuolajauheen hiukkaskoko sekä päällysteen ja mainitun bakampisilliinihappoadditiosuo-lajauheen painosuhde määräävät mikrokapselien lopullisen koon. Ennen päällystämistään bakampisilliinihappoadditio-5 suola hienonnetaan kokoon mieluiten alle 60 meshiä. Käytettäessä täyteaineksena hydroksipropyyliselluloosaa ja haihtuvana orgaanisena liuottimena asetonia bakampisilliini-happoadditiosuolajauhe mieluiten leijutetaan kosteutetulla, 30-50°C:11a ilmalla.
10 Suositeltava päällystemäärä on n. 25 - n. 100 paino-% happoadditiosuolaytimen painosta laskettuna. Käytettäessä päällystemäärää alle n. 25 paino-%, on rekonstituoitaessa laimennettava paljon maittavan maun säilyttämiseksi. Pääl-lystemäärän enemmän kuin n. 100 paino-% käyttö ei ole ta-15 loudellisista syistä suositeltavaa päällysteaineosien kalleuden vuoksi. Mikrokapselien suositeltava hiukkaskoko on alle n. 420 mikronia (so. mikrokapselit menevät 40 meshin seulan läpi). Käytettäessä hydroksipropyyliselluloosaa täyteaineksena, polymeeripäällysteen erityisen suositeltava 20 määrä on n. 43 - n. 67 paino-%, erityisesti n. 54 paino-% bakampisilliinihappoadditiosuolaytimen painosta laskettuna. Käsiteltävänä olevassa keksinnössä käytettävän suositeltavan etyyliselluloosalaadun viskositeetti on 10 cP ja sillä saavutetaan suuri konsentraatio liuotettaessa asetoniin, 25 joka ilmasuspensiopäällystemenetelmässä on suositeltava liuotin. Suositeltavan hydroksipropyyliselluloosalaadun mo-lekyylipaino on n. 60 000. Sopiviin etyyliselluloosalaatui-hin kuuluu kauppanimellä Ethocel (Dow Chemical Co., Midland, Michigan) myytävä laatu ja sopiviin hydroksipropyylisellu-30 loosalaatuihin kuuluu kauppanimellä Klucel (Hercules Chemical Co., Wilmington, Delaware) myytävä laatu.
Kriittinen muuttuja käsiteltävänä olevan keksinnön menestyksellisen toteuttamisen kannalta on mikrokapselit päällystävän etyyliselluloosan ja täyteaineksen painosuh-35 de. Niinpä kun täyteaineksena on hydroksipropyyliselluloo-sa, on havaittu, että päällysteessä on etyyliselluloosan ja 6 72647 hydroksipropyyliselluloosan painosuhde pidettävä alueella n. 1,5:1 - n. 2:1 rekonstituoidun suun kautta annettavan suspension haluttujen ominaisuuksien säilyttämiseksi. Tämän suhteen pienentäminen alle n. 1,5:1 tekee maunpeittämiskyvyn 5 marginaaliseksi ja potilas saattaa vieroksua lääkettä ja suhteen kohottaminen yli n. 2:1 vähentää lääkeaineen hyöty-osuutta suun kautta annon jälkeen.
Bakampisilliinihappoadditiosuolan mikrokapselien suspen-doimiseksi vedellä suoritetun rekonstituution jälkeen riittä-10 vä välitysaineviskositeetti saavutetaan tavallisesti lisäämällä välitysaineeseen kumeja, kuten ksantaanikumia. Kriittinen näkökohta on, että suspensioväliaineen pH rekonstituution jälkeen on vähintään 6,9. Jos suspensioväliaineen pH on pienempi, maunpeittämiskyky on havaittu riittämättö-15 mäksi. Rekonstituoidun suspension haluttu pH voidaan saavuttaa puskuriaineilla, kuten natriumbikarbonaatilla. Käsiteltävänä olevan keksinnön erityisen yllättävänä tunnusmerkkinä on rekonstituoidun suspension hyvä pysyvyys, mikä mahdollistaa moninkertaisten annosten suun kautta annon, vaik-20 ka vesisuspensioväliaineen pH huomattavasti ylittää arvon, jossa bakampisilliinin pysyvyysongelmien tiedetään alkavan vesiväliaineessa.
Sanonnalla "farmaseuttisesti hyväksyttävä" vesisuspen-sioväliaine tarkoitetaan väliainetta, joka annettuina an-25 noksina on myrkytön. Tällaisen väliaineen pH on yleensä alle n. 9 ja se muodostuu aineista, joiden tiedetään ko. käytössä olevan turvallisia. Aineiden lisäksi, joita lisätään viskositeetin ja pH:n säätämiseksi, suspensioväliaine voi sisältää muita lääkkeenvalmistusasiantuntijän tuntemia aine-30 osia, kuten suspension stabilointiaineita, sokereita, keinotekoisia makeuttamisaineita, makuaineita, säilöntäaineita ja hienojakoisia aineksia, kuten titaanidioksidia mikro-kapselien ulkonäön peittämiseksi. Suspensioväliaineen suositeltava pH-alue on n. 7,2 -n. 8,2.
35 Keksintö toimii ilmeisesti seuraavalla tavalla. Kun mikrokapselit on suspendoitu vesiväliaineeseen, vesiliu- 7 72647 koinen täyteaines, so. hydorksipropyyliselluloosa, uuttuu päällysteestä ja jäljelle jää lukuisia tehoaineytimen vesi-väliaineeseen yhdistäviä huokosia. Mutta kun bakampisillii-nihappoadditiosuola alkaa diffundoitua näistä huokosista, 5 sen uloin rintama joutuu suspensioväliaineen pH-alueelle (vähintään 6,9) ja muuttuu veteen liukenemattomaksi vapaaksi emäkseksi. Tämän tehoaineksen, joka mainituissa huokosissa muuttuu vapaaksi emäkseksi, uskotaan tukkivan huokoset estäen lähes täysin tehoaineen uuttumisen huokosten kautta. 10 Siten rekonstituoitu suspensio on hyvänmakuinen ja tehoaine ei joudu pH-alueelle, jolla saattaa esiintyä pysyvyysongel-mia. Potilaan suussakaan ei tapahdu tehoaineen merkittävää uuttumista sen joutuessa ohimenevästi suun neutraalilla tai lievästi happamalle pH-alueelle. Kun suspensio on niel-15 ty, se joutuu ruoansulatuskanavan happamampiin osiin, joiden happamuus muuttaa mikrokapselien päällysteen huokosissa olevan bakampisilliinin vapaan emäksen muodon takaisin vesiliukoiseksi happoadditiosuolaksi. Sitten bakampisilliinin vesiliukoinen happoadditiosuola virtaa ytimestä mikrokapse-20 Iin päällysteen huokosten kautta ja tarjoaa potilaalle suuren hyötyosuuden.
Vastaava mekanismi näyttää toimivan käytettäessä vettä läpäisevää täyteainesta, esim. maissitärkkelystä, riippumatta siitä, liukeneeko tällainen täyteaines lähes täysin 25 veteen vai ei. Ennen rekonstituutiota vedellä vettä läpäisevä täyteaines muodostaa päällysteessä huokosverkoston. Vedellä rekonstituution jälkeen tehoaineen vapaan emäksen muoto tukkii nämä huokoset estäen lähes täysin uuttumisen huokosten kautta. Suspension nielemisen jälkeen bakampisil-30 liinihappoadditiosuola virtaa yllä kuvatulla tavalla huokosten kautta.
Farmaseuttisten suspensioiden hyötyosuus, maunpeittä-miskyky ja pysyvyys testattiin. Hyötyosuus voidaan määrittää mittaamalla määrävälein ihmis- tai eläinkohteiden ve-35 renseerumin keskimääräiset ampisilliinipitoisuudet suun kautta annon jälkeen. Verenseerumin ampisilliinin maksimi- 8 72647 pitoisuudet ihmisessä mitattiin tavallisesti n. 30 - n. 60 minuuttia suspension suun kautta annon jälkeen. Määritettäessä mikrokapselipäällysteen muuttujien vaikutusta hyötyosuu-teen in vivo havaittiin, että hyötyosuustulokset ihmisellä 5 korreloituvat hyvin in vitro -testiin, jossa määritettiin prosentteina bakampisilliinihappoadditiosuolan määrä, joka vapautui 15-60 minuutin kuluttua tunnetusta määrästä veteen suspendoituja mikrokapseleita kiertopullovakiolaitteessa 37°C:ssa. Veden, johon mikrokapselit suspendoitiin, tasa-10 paino-pH oli n. 5,5, joka on suunnilleen sama arvo kuin suoliston pöhjukaissuolialueella eli suolen lähinnä mahalaukkua olevalla alueella.
Maunpeittämiskyky voidaan määrittää käyttämällä eri henkilöistä koottua makuarvosteluraatia. Rekonstituoidun 15 formulaatin ja rekonstituoitavan kuivajauheen pysyvyys voidaan mitata asiantuntijoiden tuntemien vakiomenetelmien avulla.
Eri henkilöiden muodostaman makuarvosteluraadin arviointi 20 Arvioitavan suspension näytteitä annettiin kymmenelle aikuiselle, jotka toimivat makuarvosteluraatina. Arvostelijoita pyydettiin arvioimaan suspension maku pisteyttämällä yhdestä yhdeksään seuraavan asteikon mukaan: 9 = erittäin hyvä, 8 = hyvin hyvä, 7 = kohtalaisen hyvä, 6 = hienoksel-25 taan hyvä, 5 = ei hyvän- eikä pahanmakuinen, 4 = hienoksel-taan pahanmakuinen, 3 = kohtalaisen pahanmakuinen, 2 = hyvin pahanmakuinen ja 1 = erittäin pahanmakuinen. Arvostelijoiden antamien pisteiden summa jaettiin arvostelijoiden lukumäärällä makuarvioinnin keskiarvon saamiseksi. Maku-30 pisteytystä 5,0 tai suurempaa pidettiin hyväksyttävänä.
Yllä kuvatussa menettelyssä saatiin seuraavat tulokset :
Suspension valmis- Makupisteytyksen tusesimerkin nro_keskiarvo_ 35 3 5,4a 5 5,7b 7 6, lb 9 72647 aMaun arviointi suoritettiin viisi minuuttia rekonstituu-tion jälkeen uMaun arviointi suoritettiin 30 minuuttia rekonstituution jälkeen 5 Hyötyosuus suun kautta annon jälkeen a) 21 terveelle mieshenkilölle, ikä 19-35 vuotta ja paino 63,6 - 90,8 kg, annettiin kullekin suun kautta 10 ml esimerkin 5 suspensiota ja sitten 170 g vettä. Annostus tapahtui 30 minuuttia rekonstituution jälkeen. Jokaisesta hen- 10 kilöstä otettiin verinäytteitä 0, 20, 40, 60, 80, 120, 240, 360 ja 480 minuuttia annostuksen jälkeen. Veren hyytymisen jälkeen seerumi erotettiin nopeasti jokaisesta näytteestä ja säilytettiin -20°C:ssa siksi, kunnes seerumin ampisillii-nipitoisuus määritettiin mikrobiologisen automatisoidun 15 agardiffuusiomenetelmän avulla. 21 henkilön seerumin ampi-silliinin keskimääräinen maksimipitoisuus oli 6,7 /ug/ml 40 minuuttia annostuksen jälkeen. Vertailutestissä 400 mg:n bakampisilliinihydrokloriditableteilla saatiin seerumin ampisilliinin keskimääräiseksi maksimipitoisuudeksi 5,8 20 Aig/ml 40 minuuttia annostuksen jälkeen.
b) Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti suun kautta annettava suspensio, joss tehoaineena oli 400 mg bakampi-silliinihydrokloridia 30 ml kohti lisättyä vettä, esimerkissä 2 valmistetusta rekonstituoitavasta kuivajauheesta.
25 Samalla tavoin kuin edellisessä testissä kahdella ryhmällä, jotka käsittivät kahdeksan aikuista mieshenkilöä, saatiin seerumin ampisilliinin keskimääräiseksi maksimpi-toisuudeksi 6,9 /ug/ml 43 minuuttia sen jälkeen, kun mainittua vasta rekonstituoitua vesisuspensiota oli annettu an-30 nos, joka sisälsi 400 mg bakampisilliinihydrokloridia, verrattuna seerumin ampisilliinin keskimääräiseen maksimipi-toisuuteen 6,4 /ug/ml 60 minuuttia sen jälkeen, kun oli annettu 400 mg:n bakampisilliinihydrokloriditabletti.
c) Samalla tavoin kuin edellisessä testeissä seitse-35 mällä pienellä lapsella saatiin seerumin ampisilliinin keskimääräiseksi maksimipitoisuudeksi 14,4 /ug/ml 60 minuuttia 10 72647 sen jälkeen, kun esimerkin 5 suspensiota oli annettu annos, joka sisälsi 28 mg bakampisilliinihydrokloridia kiloa kohti kohteen kehonpainoa. Tämä erinomainen tulos antoi aiheen olettaa, että pediatrisessa käytössä on mahdollista saavut-5 taa seerumin suuria ampisilliinipitoisuuksia laimeammilla suspensioilla, esim. esimerkin 7 suspensiolla, jolloin tehoaineen hyötyosuus kasvaa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 10 Bakampisilliinihydrokloridimikrokapselien valmistus
Valmistettiin liuos, joka sisälsi 48 g/1 etyylisel-luloosaa (N.F., 10 cP) ja 32 g/1 hydroksipropyyliselluloo-saa (F.C.C., mp. = 60 000, Klucel EF) lopun ollessa asetonia (N.F.). Sitten liuos suodatettiin juustoharson läpi. Bakam-15 pisilliinihydrokloridijauhe (seulottu 50 meshin seulan läpi, 940 g) suspendoitiin Wurster-ilmasuspensiopäällystimen ra-keistuskammiossa kosteutetulla ilmalla 32°C:ssa ja jauheelle suihkutettiin yllä kuvattua suodatettua liuosta, kunnes bakampisilliinihydrokloridin hiukkasille oli muodostunut 20 35 paino-%:inen päällyste bakampisilliinihydrokloridin pai nosta laskettuna. Mainittu päällyste sisälsi etyylisellu-loosaa ja hydroksipropyyliselluloosaa painosuhteessa 1,5:1. Sitten muodostuneet mikrokapselit seulottiin 40 meshin seulan läpi. Mikrokapselit (663 g) kuivattiin vakuumissa neljä 25 tuntia 35°C:ssa ja vielä 16 tuntia vakuumissa ilman lämpöä. Esimerkki 2
Rekonstituoitavan kuivajauheen valmistus Seuraavia kiintoaineosia sekoitettiin 30 minuuttia V-sekoittimessa: 30 natriumbikarbonaattia (U.S.P.) 31,4 g mannitolia (U.S.P.) 334,5 g natriumkarboksimetyyliselluloosaa (U.S.P.) 31,4 g ksantaanikumia (N.F.) 62,7 g titaanidioksidia (U.S.P.) 62,7 g 35 puristuvaa sokeria (N.F.) 2 194,0 g villikirsikkamakuainetta (elintarvikelaatu, keinotekoinen, sumutuskuivattu) 55,0 g natriumbentsoaattia (U.S.P.) 31,4 g 11 72647
Muodostunut seos seulottiin 40 meshin seulan läpi, sekoitettiin uudelleen 15 minuuttia V-sekoittimessa ja sekoitettiin sitten 10 minuuttia V-sekoittimessa 158,8 g:n kera esimerkissä 1 valmistettuja bakampisilliinihydroklori-5 dimikrokapseleita. Tämän kuivajauheen pysyvyys ilmeni 85-%:isena tehonsäilymisenä kuuden viikon kuluttua 50°C:ssa.
Esimerkki 3
Suun kautta annettavan suspension valmistus
Esimerkissä 2 valmistettuun kuivajauheeseen lisättiin 10 vettä ja seosta ravisteltiin voimakkaasti käsin suun kautta annettavan vesisuspension saamiseksi, jossa tehoaineena oli 300 mg bakampisilliinihydrokloridia 10 ml kohti lisättyä vettä. Tämän suspension pH oli 7,6 ja pysyvyys ilmeni 15 89-%:isena tehonsäilymisenä 14 vuorokauden kuluttua 5°C:ssa.
Esimerkki 4
Rekonstituoitavan kuivajauheen valmistus
Seuraavat kiintoaineosat punnittiin ja sekoitettiin 30 minuuttia V-sekoittimessa 16 tunnin erikseen kuivaamisen 20 jälkeen 50°C:ssa Stokes-kourukuivaimessa: natriumbikarbonaattia (U.S.P.) 77,5 g mannitolia (U.S.P.) 837,5 g natriumkarboksimetyyliselluloosaa (U.S.P.) 25,0 g ksantaanikumia (N.F.) 50,0 g 25 titaanidioksidia (U.S.P.) 157,5 g puristuvaa sokeria (N.F.) 5 480,0 g natriumsakkariinia (N,F.) 25,0 g
Seos syötettiin Fitzpatrick-jauhimen läpi kokkareiden poistamiseksi. Sekoitettiin 30 minuuttia V-sekoittimes-30 sa muodostunutta ainesta sekä 199,0 g villikirsikkamakuai-netta (elintarvikelaatu, keinotekoinen, sumutuskuivattu) ja 872,0 g bakampisilliinihydrokloridimikrokapseleita, joiden päällysteenä oli 35 paino-% etyyliselluloosan ja hydrok-sipropyyliselluloosan seosta (painosuhde 1,5:1). Nämä mik-35 rokapselit oli valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Muodostunut seos kuivattiin kaksi tuntia vakuumissa 50°C:ssa.
12 72647 Tämän rekonstituoitavan kuivajauheen pysyvyys ilmeni 97-%:isena tehonsäilymisenä 12 viikon kuluttua 50°C:ssa.
Esimerkki 5
Suun kautta annettavan suspension valmistus 5 Samalla tavoin kuin esimerkissä 3 valmistettiin suun kautta annettava vesisuspensio esimerkissä 4 valmistetusta rekonstituoitavasta kuivajauheesta. Tämän suspension tehoaineena oli 200 mg bakampisilliinihydrokloridia 5 ml kohti suspensiota, sen pH oli 7,4 ja pysyvyys ilmeni 95-%:isena 10 tehonsäliymisenä 14 vuorokauden kuluttua 3 - 5,5°C:ssa.
Esimerkki 6
Rekonstituoitavan kuivajauheen valmistus
Samalla tavoin kuin esimerkissä 4 valmistettiin seu-raavista aineosista koostuva seos: 15 bakampisilliinihydrokloridimikrokapseleita, jioden päällysteenä oli 35 paino-% etyyli-selluloosan ja hydroksipropyyliselluloosan seosta (painosuhde 1,5:1), mikrokapselit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla ta-20 valla 3 864,0 g natriumbikarbonaattia (U.S.P.) 739,3 g mannitolia (U.S.P.) 3 580,0 g natriumkarboksimetyyliselluloosaa (U.S.P.) 107,0 g ksantaanikumia (N.F.) 214,0 g 25 titaanidioksidia (U.S.P.) 614,1 g puristuvaa sokeria (N.F.) 23 460,0 g natriumsakkariinia (N.F.) 107,0 g villikirsikkamakuainetta (elintarvikelaatu, keinotekoinen, sumutuskuivattu) 882,4 g 30 Esimerkki 7
Suun kautta annettavan suspension valmistus
Samalla tavoin kuin esimerkissä 3 valmistettiin suun kautta annettava vesisuspensio esimerkissä 6 valmistetusta rekonstituoitavasta kuivajauheesta. Tämän suspension teho-35 aineena oli 125 mg bakampisilliinihydrokoridia 5 ml kohti suspensiota, sen pH oli 7,3 ja pysyvyys ilmeni 94-%:isena tehonsäilymisenä 14 vuorokauden kuluttua 3 - 5,5°C:ssa.
Claims (4)
1. Menetelmä jauheen valmistamiseksi, mikä vettä lisäämällä on rekonstituoitavissa bakampisilliinihappoadditiosuo-5 lamikrokapselien farmaseuttiseksi suspensioksi vesisuspensio-välineessä, tunnettu siitä, että a) päällystetään suuri määrä bakampisilliinin farmaseuttisesti hyväksyttävän, vesiliukoisen happoadditiosuolan hiukkasia päällysteellä, joka pääasiassa muodostuu pääkompo- 10 nenttina etyyliselluloosan ja pienempänä komponenttina hydroksipropyyliselluloosan seoksesta, jolloin muodostuu suuri määrä mainittuja mikrokapseleita, ja b) sekoitetaan keskenään mainittuja mikrokapseleita ja useita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suspensiovälitys- 15 aineosia, jolloin välitysaineosat ovat sellaisia, että vesi-suspensioväliaineen pH rekonstituoidussa farmaseuttisessa suspensiossa on vähintään 6,9 ja etyyliselluloosan ja hydroksipropyyliselluloosan painosuhde päällysteessä on n. 1,5:1 - n. 2:1, jolloin farmaseuttisen 20 suspension pysyvyys ilmenee vähintään 85-%:isena tehonsäi-lymisenä 14 vuorokauden kuluttua n. 3°C:ssa ja jolloin saavutetaan veriseerumin bakampisilliinin keskimääräinen maksi-mipitoisuus vähintään n. 6 /ug/ml sen aikuisille ihmisille suun kautta annon jälkeen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että bakampisilliinin happoadditiosuola on bakampisilliinihydrokloridia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että välitysaineosat ovat sellaisia, että 30 vesisuspensioväliaineen pH farmaseuttisessa suspensiossa on n. 7,2 -n. 8,2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällysteen paino on n. 25 - n. 100 % bakampisilliinihappoadditiosuolaytimen painosta laskettuna.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/180,537 US4321253A (en) | 1980-08-22 | 1980-08-22 | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
| US18053780 | 1980-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812574L FI812574L (fi) | 1982-02-23 |
| FI72647B FI72647B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72647C true FI72647C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=22660812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812574A FI72647C (fi) | 1980-08-22 | 1981-08-20 | Foerfarande foer framstaellning av ett pulver, som kan rekonstitueras genom tillsats av vatten foer erhaollande av en farmaceutisk suspension av bacampicillinsyraadditionssaltmikrokapslar i ett vattensuspensionmedium. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4321253A (fi) |
| JP (1) | JPS5775986A (fi) |
| KR (1) | KR860000513B1 (fi) |
| AR (1) | AR227201A1 (fi) |
| AT (1) | AT370994B (fi) |
| AU (1) | AU529965B2 (fi) |
| BE (1) | BE890028A (fi) |
| BG (1) | BG42000A3 (fi) |
| CA (1) | CA1137414A (fi) |
| CH (1) | CH650674A5 (fi) |
| CS (1) | CS225845B2 (fi) |
| DD (1) | DD201644A5 (fi) |
| DE (1) | DE3132614C2 (fi) |
| DK (1) | DK158971C (fi) |
| DZ (1) | DZ315A1 (fi) |
| ES (1) | ES8303091A1 (fi) |
| FI (1) | FI72647C (fi) |
| FR (1) | FR2488798A1 (fi) |
| GB (1) | GB2082539B (fi) |
| GR (1) | GR74983B (fi) |
| HK (1) | HK43786A (fi) |
| HU (1) | HU188679B (fi) |
| IE (1) | IE51506B1 (fi) |
| IL (1) | IL63617A (fi) |
| IN (1) | IN156538B (fi) |
| IT (1) | IT1138161B (fi) |
| KE (1) | KE3626A (fi) |
| LU (1) | LU83572A1 (fi) |
| MX (1) | MX5731A (fi) |
| MY (1) | MY8600597A (fi) |
| NL (1) | NL191978C (fi) |
| NO (1) | NO154821C (fi) |
| NZ (1) | NZ198106A (fi) |
| PH (1) | PH17125A (fi) |
| PL (1) | PL232141A1 (fi) |
| PT (1) | PT73555B (fi) |
| RO (1) | RO82679B (fi) |
| SE (1) | SE448819B (fi) |
| SU (1) | SU1364226A3 (fi) |
| YU (1) | YU43985B (fi) |
| ZA (1) | ZA815793B (fi) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH647676A5 (fr) * | 1978-12-22 | 1985-02-15 | Donald E Panoz | Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation. |
| SE8103843L (sv) * | 1981-06-18 | 1982-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Farmaceutisk mixtur |
| US4994260A (en) * | 1982-05-28 | 1991-02-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Pharmaceutical mixture |
| SE8203953D0 (sv) * | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Astra Laekemedel Ab | Pharmaceutical mixture |
| US4508702A (en) * | 1982-06-14 | 1985-04-02 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release aspirin |
| EP0111560A4 (en) * | 1982-06-14 | 1987-02-03 | Key Pharma | Sustained release aspirin. |
| US4634587A (en) * | 1982-07-09 | 1987-01-06 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release quinidine dosage form |
| EP0113373B1 (en) * | 1982-07-09 | 1991-08-28 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release quinidine dosage form |
| AU569277B2 (en) * | 1983-03-03 | 1988-01-28 | Dow Chemical Company, The | Aqueuos dispersion of water-insoluble organophilic cellulose ether for sustained release of active agents |
| US4555399A (en) * | 1983-11-18 | 1985-11-26 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Aspirin tablet |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| SE8405611D0 (sv) * | 1984-11-09 | 1984-11-09 | Astra Laekemedel Ab | Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| US4853229A (en) * | 1987-10-26 | 1989-08-01 | Alza Corporation | Method for adminstering tiny pills |
| US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| ES2099438T3 (es) * | 1992-04-30 | 1997-05-16 | Schering Corp | Polvo seco y estable de cefalosporina hidratada para formulacion de suspension oral. |
| US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
| US6270804B1 (en) * | 1998-04-03 | 2001-08-07 | Biovail Technologies Ltd. | Sachet formulations |
| IN191482B (fi) * | 1999-03-19 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| JP4711478B2 (ja) * | 1999-08-13 | 2011-06-29 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 味がマスクされた薬物 |
| US20050037086A1 (en) * | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
| BR0016555A (pt) | 1999-12-23 | 2002-09-17 | Pfizer Prod Inc | Composições farmacêuticas que proporcionam concentrações acrescidas de droga |
| EP1118333A1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-07-25 | Eurand International S.P.A. | Compositions with enhanced oral bioavailability |
| WO2001080826A2 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Taste masking coating composition |
| US6551617B1 (en) | 2000-04-20 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Taste masking coating composition |
| US20040142475A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-07-22 | Barman Shikha P. | Delivery systems for bioactive agents |
| FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| EP1390015A1 (en) * | 2001-05-31 | 2004-02-25 | Cima Labs Inc. | Taste-masking of highly water-soluble drugs |
| KR20030015655A (ko) * | 2001-08-17 | 2003-02-25 | 한미약품공업 주식회사 | 항암제의 경구흡수율을 증가시키는 인단계 화합물의결정성 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적조성물 |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| JP4698950B2 (ja) * | 2002-04-09 | 2011-06-08 | フラメル・テクノロジー | アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| FR2842735B1 (fr) * | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
| FR2885526B1 (fr) * | 2005-05-13 | 2007-07-27 | Flamel Technologies Sa | Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons |
| CN108601796B (zh) * | 2015-10-13 | 2020-03-03 | 技术防卫株式会社 | 胃肠道粘膜保护组合物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549746A (en) * | 1967-11-02 | 1970-12-22 | Bristol Myers Co | Antibiotic composition |
| US3873521A (en) * | 1970-09-17 | 1975-03-25 | Astra Laekemedel Ab | Esters of {60 -amino penicillins |
| ZA718014B (en) | 1970-12-23 | 1972-08-30 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US4016254A (en) * | 1972-05-19 | 1977-04-05 | Beecham Group Limited | Pharmaceutical formulations |
| GB1455296A (en) * | 1973-05-24 | 1976-11-10 | Beecham Group Ltd | Veterinary treatment |
| GB1479655A (en) | 1974-03-08 | 1977-07-13 | Beecham Group Ltd | Antibiotic preparations |
| US4127647A (en) * | 1975-04-08 | 1978-11-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids |
| JPS5840529B2 (ja) * | 1975-09-29 | 1983-09-06 | 明治製菓株式会社 | ケイコウヨウセイザイノセイホウ |
| GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
| ZA793934B (en) * | 1978-08-04 | 1980-07-30 | Beecham Group Ltd | Powders |
| JPS57105316A (en) * | 1980-12-23 | 1982-06-30 | Hitachi Cable Ltd | Method of fitting heat-shrinkable tube |
-
1980
- 1980-08-22 US US06/180,537 patent/US4321253A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-23 IN IN405/DEL/81A patent/IN156538B/en unknown
- 1981-07-08 RO RO104817A patent/RO82679B/ro unknown
- 1981-07-08 DZ DZ816254A patent/DZ315A1/fr active
- 1981-07-09 SU SU813310057A patent/SU1364226A3/ru active
- 1981-07-09 HU HU812005A patent/HU188679B/hu unknown
- 1981-07-10 CS CS815334A patent/CS225845B2/cs unknown
- 1981-07-10 PL PL23214181A patent/PL232141A1/xx unknown
- 1981-07-10 BG BG052867A patent/BG42000A3/xx unknown
- 1981-08-05 GB GB8123977A patent/GB2082539B/en not_active Expired
- 1981-08-14 CH CH5277/81A patent/CH650674A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-18 DE DE3132614A patent/DE3132614C2/de not_active Expired
- 1981-08-19 CA CA000384168A patent/CA1137414A/en not_active Expired
- 1981-08-19 AT AT0362781A patent/AT370994B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-19 AR AR286473A patent/AR227201A1/es active
- 1981-08-19 GR GR65819A patent/GR74983B/el unknown
- 1981-08-20 IT IT23587/81A patent/IT1138161B/it active
- 1981-08-20 IL IL63617A patent/IL63617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 PH PH26070A patent/PH17125A/en unknown
- 1981-08-20 FI FI812574A patent/FI72647C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 LU LU83572A patent/LU83572A1/fr unknown
- 1981-08-20 NZ NZ198106A patent/NZ198106A/xx unknown
- 1981-08-20 IE IE1911/81A patent/IE51506B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 DD DD81232705A patent/DD201644A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 BE BE0/205725A patent/BE890028A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 YU YU2017/81A patent/YU43985B/xx unknown
- 1981-08-21 ES ES504905A patent/ES8303091A1/es not_active Expired
- 1981-08-21 JP JP56131418A patent/JPS5775986A/ja active Granted
- 1981-08-21 ZA ZA815793A patent/ZA815793B/xx unknown
- 1981-08-21 FR FR8116074A patent/FR2488798A1/fr active Granted
- 1981-08-21 SE SE8104974A patent/SE448819B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 NO NO812827A patent/NO154821C/no unknown
- 1981-08-21 NL NL8103902A patent/NL191978C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 AU AU74416/81A patent/AU529965B2/en not_active Expired
- 1981-08-21 PT PT73555A patent/PT73555B/pt unknown
- 1981-08-21 DK DK372181A patent/DK158971C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 KR KR1019810003057A patent/KR860000513B1/ko not_active Expired
- 1981-08-24 MX MX573181A patent/MX5731A/es unknown
-
1986
- 1986-04-04 KE KE3626A patent/KE3626A/xx unknown
- 1986-06-09 HK HK437/86A patent/HK43786A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY597/86A patent/MY8600597A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72647C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett pulver, som kan rekonstitueras genom tillsats av vatten foer erhaollande av en farmaceutisk suspension av bacampicillinsyraadditionssaltmikrokapslar i ett vattensuspensionmedium. | |
| JP7216055B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| KR0166064B1 (ko) | 회전 과립화 및 맛 은폐용 피막의 형성에 의한 저작성 약제학적 정제의 제조방법 | |
| AU639334B2 (en) | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals | |
| US20070196472A1 (en) | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| JPH08503482A (ja) | 部分水素添加植物油で被覆されたシメチジン顆粒剤 | |
| HU224922B1 (en) | Antibacterial composition of cefditoren pivoxil for oral administration | |
| EP2741750A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime | |
| SK74396A3 (en) | Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions | |
| US20040241235A1 (en) | Granules and granules coated with a masked taste | |
| US20150072014A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Sodium Picosulfate, Magnesium Oxide and Citric Acid | |
| HU206630B (en) | Process for producing tablettes and granulate containing mesna as active component | |
| US20210154145A1 (en) | Easy-to-take granular preparation and method for producing same | |
| US20210077451A1 (en) | A stable oral pharmaceutical composition of ferric citrate | |
| CN101756982B (zh) | 一种改善口感且稳定的青蒿琥酯复方药物组合物 | |
| WO2004096175A2 (en) | Taste masked microcapsules and processes for their preparation | |
| EP2808019B1 (en) | Improved nitazoxanide composition and preparation method thereof | |
| US20240307360A1 (en) | Oral dispersible film of mitragynine | |
| EP1051969A1 (en) | Coated antibiotic granules | |
| HK1068059B (zh) | 被掩味的包衣颗粒和粒状物 | |
| WO2017153821A1 (en) | Resinates of tofacitinib for taste masking |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |