CS225845B2 - The production of the improved pharmaceutical agent in powder form - Google Patents
The production of the improved pharmaceutical agent in powder form Download PDFInfo
- Publication number
- CS225845B2 CS225845B2 CS815334A CS533481A CS225845B2 CS 225845 B2 CS225845 B2 CS 225845B2 CS 815334 A CS815334 A CS 815334A CS 533481 A CS533481 A CS 533481A CS 225845 B2 CS225845 B2 CS 225845B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- suspension
- coating
- acid addition
- water
- addition salt
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 31
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 14
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 239000008239 natural water Substances 0.000 claims 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 abstract description 3
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- -1 flavorings Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 2
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 2
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100288133 Mus musculus Klk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby suspenze ediční soli bacampicilinu s kyselinami ve formě mikrokepslí pro perorální použití, zvláště v pediatrii.
D-(-)-elfa-Aminobenzylpenicilín (empicilin) má široké použití jako antibakteriální látka, zvláště v dětském lékařství pro Široké spektrum účinnosti a vhodnost perorálního podání. V případě, že se podává bacampilin, to jest 1'-etoxykarbonyloxyetylester ampicilinu, je možno dosáhnout vyšších hledin ampicilinu v krvi než při podání samotného empicilinu při perorálním podání, jak bylo popsáno v US patentu č. 3 873 521 a v publikaci Bodin a delv ší, Antimicrobial Agents end Chemotherepy, 8 (5), str. 518 až 525 (1975). Volný becampicilin se však obtížně připravuje, je nestálý a nerozpustný ve vodě, takže perorální podání volné látky nepadá v úvahu. Jeho adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska, například adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou, jsou obvykle ve vodě rozpustné. Tyto ve vodě rozpustné adiční soli s kyselinami však obvykle mají nepříjemnou chul, takže nejsou vhodné pro podání v dětském lékařství.
Nepříjemnou chul edičních solí bacampilinu s kyselinami není možno zastřít běžným způsobem, například použitím sladidel a chulových látek. Je již známo vyrobit mikrokapsle becampicilinhydrochloridu tak, že se tato látka opatří povlakem etylcelulózy a mikrokapsle se smísí s pevným nosičem do větší kapsle. Obsah této kapsle se pak smísí s vodou ze vzniku suspenze, jejíž pH je přibližně 5 a která obsahuje jednotlivou dávku této látky. Po polknutí takto rekonstituované mikrosuspenze však znovu vzniká pachul po bacampicilinhydrochloridu, která znemožňuje podání léku zejména u dětí. Z tohoto důvodu bylo upuštěno od podávání většího počtu jednotlivých dávek v této formě.
Je známo, že léky je možno zprecovet do raitaOkepslí tak, že se směsí etylcelulózy a hycdroxyjPOppycelulózy a pak se mikrokapsle rekonstituují jako suspenze. V případě, edičních solí bacwnmpcClinu věak nebylo možno tímto způsobem dosáhnout stálé suspenze, která by měla přijatelnou chuť a zároveň dobrou biologickou přístupnost účinné látky.
Vynález sC klade ze úkol navrhnout způsob výroby takové formy ediční soli bacampcciCnu s kyselinou pro perorální podání, která by splňovala požadavek ·
1. dobré biologické přístupnossi, to jest rychlého a účinného vstřebávání účinné látky ze zežívecí soustavy,
2. chuti, která by nevylučovala podání v dětském lékařství a
3. dostatečné stálosti, tak, aby bylo možno po rekonnsitucl podat sloučeninu nemocnému po řadu dnů bez podstatné ztráty účinnosti při zachování přijatelné chuti a biologické přístupnosti účinné.látky.
Tsnto problém byl způsobem podle vynálezu vyřešen tak, že byl získán nový práškovitý produkt, schopný rekonstituce ve vodě za vzniku suspenze ediční soli bacшnmScClCnu s kyselinami ve formě ιΟΙο^ι^^! jako vodné suspenze, přičemž práěek je směsí ediční soli becшapSiClinu s kyselinou ve formě mi]eeΌkkast:í a řady pomocxných látek, přičemž mikTOkapsle sestávají z jádra, · které je tvořeno ve vodě rozpustnou adiční solí iacammSiClinu s kyselinou a z povlaku, který sestává, převážně z etylcelulózy a z malého podílu z farmaceutického hlediska přijatelného, ve vodě rozpustného nebo pro vodu prostupného plnldla, pH vodné suspenze po rekonstituci je alespoň 8,9 e hnoonootní poměr etylcelulózy k plnidlu v povleku je takový, že sL suspenze uchovává stálost 14 dní při teplotě 3 °C tak, že po této době má alespoň 85% původní účinek e po jejím perorální m po^i^i^zí dospělému je možno dosáhnout hladiny ei^^Unu v . krvi alespoň 6 oiiersgreíů/tnl. Tímto způsobem je tedy možno získat smísením prášku s vodou přijatelnou farmaceutickou suspenzi ve vodě.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby zlepšeného farmaceutického prostředku . .ve . formě prášku, schopného rekonstituce přidáním vody za vzniku ' vodného prostředku pro perorální podání s obsahem ediční' soli bacшnmScClCnu . s kyselinou ve formě miicrokkasSlí se zlepšenou biologickou d^ι^at,^]^I^c^sSJÍ, přijatelnou chutí a dobrou stálostí, vyžmou jící se tím, že se
a) povlékaeí částice z farmaceutického hlediska přijatelné, ve vodě rozpustné adiční solí bacw^pScClinu a kyselinou povlakem, který sestává ze směsi etylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v hooOnosnnío potěru 1,5:1 ež 2:1 za vzniku οΙΙο^ο^Η a
b) tyto m^ikroki^i^i^^^e se smísí se součástmi z farmaceutického. hlediska přijatelného suspenzního prostředí, přičemž se užije prostředí zaruč^ícího pH vodné suspenze po rekonstituci 6,9 ež 9 a hmmtnost povlaku je 25 ež 100 hmoonnotních % jádře tvořeného ediční solí bacampScClCnu s kyselinou.
PlnCdlem může týt kromě hydroxyртotyllclulózy, popřípadě nízce tub8tiUuované s obsahem hydroxy^ropylových skupin 7 až 14 hmoonootních %, také meeylcelulóze, hydrtxyprspylmeeylcelulóze, s<oly®tylengllkol, sθlyVLnylelkshol, kerboxymítylL!clulóza, solyvVnylpslroSidon, želetine, arabská guma a kukuřičný škrob.
Velmi žádoucí kombinace vlastností v rekonstruované farmaceutické suspenzi podle vynálezu, to je biologická přístupnost, přijatelná chuť a stálost je dosažena pouze v tom případě, že se dosáhne shora uvedeného pH suspenze. Mimoto musí spadat poměr etllceLulózl a plnLdla v povlaku do specifického rozmezí, které závvsí na pěnidle, které bylo k povlékání pouužto.
Při výrobě suspenze podle vynálezu se uiŽLje nováho prášku, který je možno rekonstituovet přidáním vody ne farmaceutickou suspenzi edičních solí bacamiciLLinu s kyselinami ve formě miLkroapplí, suspenze mimoto obsahuje další běžné pomocné látky, miiarokapsie sestávají z jádra, kterým je z farmaceutického hlediska - přijatelná ve vodě rozpustná adiční sůl bacammicciinu s kyselinou p z povlaku, tvořeného snOsí etylcelulózy p hyfrooqnprooplcelulózy v hmotnostním poměru 1,5:1 až 2:1, pomocné látky se užijí tak, že pH rekonstituované suspenze je alespoň 6,9, přičemž výsledná suspenze se získá pouhým smísením nového prášku s vodou. ,
Prostředek podle vynálezu může tyt běžně dodáván ve formě suchého prášku, určeného k rekonnsituci v lékárně, přidáním vody za vzniku nové suspenze pro opakované per orální podání. ^^okop^e se snadno smáčí p uváděj v suspenoz. Takto získanou suspenzi je pak možno skladovat v bytě nemocného v běžné lednici při teplotě 5 °C přibližně 2 týdny, aniž by došlo ke ztrátě účinnoU. je třeba před odebráním - jedno Hivá dávky důkladně protřepit. Rekoontituovpoá vodná suspenze obvykle obsahuje 10 ež 200 mg ediční sol! bacpopícilinu s kyselinou v 5 ml suspenze. Shora uvedený puchý prášek je popřípadě také možno rozdělit například do ' sáčků k rekonnsituci ve vodě po jednotlivých per orálních dávlaách. Teto rekonstiuuoraná suspenze pro jednotlivé podání bude obvykle zředěnOěŠí. Obvykle však bude výhodné vytvořit nejednou suspenzi pro větší počet perorálních dávek.
Suchý prášek pro rekonotituci je možno připravit tak, že se smísí ediční sůl baopmopiiliou s kyselinou ve formě [π^ο^ορ^Ι s ostatními složkami rekonstituované suspenze způsobem, známým ve farmaceutickém průmmslu. Prášek pro rekonntituci mé - dobrou stálost při teplotě místnooti, zejména v případě, že oiLαrokαpile s obsahem ediční soli bacammicciinu s kyselinou i ostatní složky prášku byly předběžně pečlivě usušeny.
Pod pojmem z farmaceutického hlediska přijatelné - ediční soli s kyselinami se rozumí ty soli, které jsou netoxické v užívaných dávkách. Ve vodě rozpustné ediční soli bacenopiilinu s kyselinami, kterých je možno užít při provádění způsobu podle vynálezu,- jsou například h^<d^(^^c^ll^x^r.dy, hydrobromidy, sírany, citrčosoy, vionany p jeblečoeoy.
MitaOkapple s obsahem edičních - solí bacernmpcciinu podle vynálezu se s výhodou vyrábí povlékáním v proudu vzduchu, například způsobem podle Wu^ere, který byl - popsán - v US patentech č. 3 117 027, 3 196 827, 3 241 520 p 3 253 944. Při provádění tohoto způsobu se ediční sůl bacammicciinu s kyselinou ve formě prášku uloží do-fluidizačoí vrstvy p ne -tuto vrstvu se stříká suspenze nebo roztok etylcelulózy p plnidle v těkavém organickém rozpouštědle, například - acetonu. №lá kapky tohoto postřiku se ukládapí ne ediční sůl - beeemopcilinu s kyselinou ve formě prášku p rozpouštědlo se odsiřuje, čímž vzniká na . jádrech prášku . výsledný povlak. Konečný rozměr πϋ^οίορ^ί je stanoven rozměrem částic prášku ediční soli bacammpeciinu s kyselinou ve fluidizeční vrstvě p ^о^оаго· poměre· povlaku p prášku ediční soli bacammicciinu s kyselinou. AAdční sůl bacammicciinu s kyselinou se obvykle při povlékání drtí np prášek, o rozměru menším než 0,250 mm. V případě, že se jako pinidlo užije hydroxyproiplcelulóze p jako těkavé orgain.cké rozpouštědlo aceton, ukládá se a&Lční sůl bacpmppcilinu s kyselinou do fluidizeční vrstvy při p^užtí ' zvlhčeného vzduchu o teplotě 30 pž 50 °C.
Výhodné mnntžtví povlaku je 25 až 100 %, vztaženo np hrnoonopt ediční soli s kyselinou. V případě, že - se povlek užije v mno^ív! menším než 25 lιвoOnottnícl %, je zapotřebí rekonnsituci- provádět při vysokém zředění, aby bylo možno - dosáhnout přijatelné chuti. Při pouužtí povleku v omooství více než 100 lmoOnootních % není výhodné z ekonomických důvodů, protože v tomto - případě velice stoupapí náklady op povlak. Výhodný rozměr mikrokapplí je méně než 420 -mOiarometrů, to znamená, že oiiarokapple projdou sítem o rozměru ok 0,420 mm. V případě, že se jeko ploidlo pouužje h^(d^(^5^x^ypooplccel^]^<^Í^i9, je zvláště výhodrým. mmoostvím polymer^ho povlaku 43 až 67 hmotnootních %, zvláště 54 - hmoonootních %, vztežeoo op hodnost jádra, tvořeného ediční solí teceomicciinu s kyselinou. Výhodným typem etylcelulózy pro - poiužtí při provádění způsobu podle vynálezu je etylcelulóza o viskositě 10 Pas, kterou je možno rozpust! ve vysoké v acetonovém roztoku při povlékání shora uvedeným způsobem pončoí vzduchu.
, 225845
Výhodný typ hytooJxiHOpylcelulózy má molekulovou hmotnost 60 000. Vhodným typem hydroxypOpylcelulózy jsou například běžně dodávané prostředky ethocel (Dow ChemÍMl Co., Mdland, McCdgen a v případě hycdi^ť^^^j^yyooyycel^i^lózy klucel (HerctU.es ChhnOcal Cc., WlcOnnton, ' Delawre).
Kritickou veličinou při provádění způsobu podle vynálezu je Ηοο^ο^η! poměr ct^crCulózy k plnCdlu - v povlaku oikrokapple. V případě, že plnCdleo je_h^<d!^<^3q^ipooplcee^c^u.ó:^a, je bezpodmínečně zapotřebí udržet ho oOt notní poměr etlCceCuCÓzl k . hy(d*opχlyopplc·rulóz· v povlaku v rozmezí 1,5:1 až - 2:1 Λ udržení požadovaných vlastností rekonstituovaná suspenze pro per orální V případě, že se tento poměr sníží ne 1,5:1, dosáhne se sCce zlepšení chrti, avěek toto zlepšení už . není dokonnlé, při stoupnut.! poměru nad 2:1 se snižuje biologické přístupnost účinná látky po peroráCnío po<^fá^í.
Aby bylo možno dosáhnout suspenze atdLční soli b^(^i^n^m^cCC.Cnu s kyselinou ve formě oikrotepslí po oekonnsituei ve - vodě, upravuje se obvykle viskosita přidáním pryže, například xenthenové pryže. . Po oekonnsituei má hýl pH suspenze alespoň 6,9. .V případě,'že suspenze má nižší pH, výsledná chul není uspokooivá. Požadovaně pH rektn8tCtuovaοá suspenze je možno udržet použitím pufru, například hyάrogennUlCčiteοtc sodného. Je zvláště překvvapuící, že sC-rekonstituovaná suspenze uchovává ' dobrou stálost, takže je možno jC pouuít pro opakovaná perorální podání C v tom případě, že hodnota pH vodná suspenze je vysoko nad hodnotou, při níž je stálost baeaioieciinu ve vpdlnéo prostředí velmi molá.
Pod pojmem z faroaceutCckéht hlediska přijatelné farmaceutické vodné suspenze se rozumí prostředí, které je netoxické v podávaných dávkách. Takové prostředí má obvykle pH nižěí než 9 a obsahuje látku, které je bezpečné pro předpokládaná použií. Kromě složek k řízení viskožity a pH může toto prostředí obsahovat dááší složky, v oboru známé, jako stabilizátory suspenze, cukry, umílá sladidle, chulové látky, konzervační prostředky a další oatteOáli, například kysličník ΜΛιο^Ι^ k zastření vzhledu Výhodné rozmezí pH je 7,2 až 8,2.
Přestože by vynález neměl být omezen žádným způsobem, je mechanismus účinku s nějvětší pravděpodobn^sí takový, že v případě, že jsou pple uvedeny v suspenzi ve vodném prostředí, vymyje se ve vodě rozpustné plnidlo, například hydrouorypooplcclulóze z povlaku r tío vznikne řrdr párů, které spojují účinnou složku jádra s vodným prostředím. Avšak v případě, že ediční sůl bacamoУcelCοu r kyselinou počne difundovat směrem ven, - způsobí pH suspenze, která je.alespoň 6,9, převedení této soli ne ve vtdě nerozpustnou volnou látku. 'Tato volná látka pravděpodobně ucpe vzniklé póry r nedovol další vymývání účinné látky z jádra. Z tohoto důvodu je chul rekonstituovaná suspenze přijatelná a účinná látka není vystavena pH, při němž by mohlo docházet k problOmům vzhledem ke stálosti. Ani v ústech nemocného nemůže dojít vzhledem k neutrálnímu pH k vymyli účinné látky. Po polknu! se suspenze dostane do kyselejšího prostředí, avšak v tomto případě se volný b^t^^o^j^i^cciio v pórech převede zpět na ve vodě rozpustnou ad.ční sůl s kyselinou. Tato ve vodě rozpustná adiční sůl - tec8moicClCοu ae tak dostává z jádra a je biologicky přístupná pro nemocného.
Obdobným mechaniomem se rozpouští - oikOkapple pravděpodobně i v případě, že plni-dleo, prostuptým pro vodu, je například kukuřičný škrob. Nezzáeží na tom, zde je pl^dlo rozpustné ve vodě. Toto p^idlo vytvoří sil pprů, po oekonnsituei ve vodě však opět volná látka ucpe tyto póry, takže nedochází k podstatnějšímu vymývání účinné látky z jádra ^lLta^<^<^^p^sS.e. Po polknutí suspenze se v kyselém prostředí dostává ediční - sůl tecamoicciinu s kyselinou z jádra sítí pórů a její biologická přístupnost je opět vysoká.
FerooceaUické suspenze, vyrobené způsobem podle vynálezu, byly zkoumány ne svoji biologickou přístupnost, chul a stálost. Biologickou přístupnost je možno stanovit mířením průměrná hladiny eop^cHou v krevním séru u lidí nebo u zvířat periodicky po perorálnío podání. MxXmOání hladiny v krevním séru se v případě ao0icelCnu u - lidí dosáhne v rozmezí 30 až 60 oinut po peroráCnío podání suspenze podle vynálezu.
225845Při sledování vlivu podávání mitaOkepslí na ' biologickou přístupnost in vivo bylo prokázáno, že biologická přístupnost u lidí je v souladu s testy in vitro, kde procento ediční soli bacampicClinu s kyselinou, uvolněnou ' po 15 až 60 minutách z ρί^ο^^^Η ve vodné suspenzi se pPří při teplotě 37 °C v rotujícím zařízení. Bylo užito pH 5,5, což je přibližná hodnota pH ve dvanáctníku, který se nacIházX těsně za žaludkem.
Chuťové zkoušky byly provedeny ne velkém počtu nemocných. Stálost rekonstituované suspenze je možno měřit standardním způsobem.
Vynááez bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Způsob výroby piik?okeaslí bacammicdinhydrochloridu
Připraví se roztok s obsahem 48 g/litr etylcelulózy (N. F. 10 Pas), 32 g/litr hydroxypr o pyl. celulózy (F. C. C, molekulová hmotnnst 60 000, Klu cel EF) p acetonu (N. F). Roztok se pak zfiltruje ·přes tkaninu. Pak se prásek bacammicciinhydrochloridu v mnnožtví 940 g, prosetý sítem o rozměrech ok 0,297 mm uvede v suspenzi v granulačním zařízení ve Wiusterově přístroji při pouUití zvlhčeného vzduchu o teplotě 32 °C, postřik se provádí shora uvedeným zfittovaným roztokem tak dlouho, až je hmoonost povleku 35 %, vztaženo na hmoonost bacaamicciinhydrochloridu. · Tento povlak obsahuje etylcelulózu p hydroJXřjpOopycelulózu v hmotnostním poměru 1,5:1. Výsledné miiOOkkpsle se nechají prooít sítem o rozměru ok 0,420 mm. Získá se 663 g pile:·oteaslí, které se suš:! 4 hodiny ve vakuu při 35 °C a pak 16 hodin ve vakuu bez pouužtí tepla.
Příklad 2
Výroba suchého prášku pro rekonnHtuci
Po dobu 30 minut se mísí v mísícím zařízení následnicí pevné složky:
Složkag hydrogennuiičitan sodný USP31,4 рррпПЮ USP334,5 sodná sůl karboxymmeyycclulózy USP31,4 xanthanová pryž NF62,7 kysličník titaničitý USP62,7 lisovatelný cukr NF 2 194,0 příchul divokých tiešní (potravinářská jakost, sušená rozprašováním) ·55,0 benzoát sodný USP31,4
Výsledná směs se nechá prooít sítem o průměru ok 0,420 mm, pak se znovu mísí 15 minut p pak ještě 10 minut v mísícím zařízení · spolu se 158,8 g bacampicdinhydrochloridu ve formě piie?otepвlC, připravených způsobem podle příkladu 1. Tento · prášek si udržuje po 6 týdnech při teplotě 50 °C ještě 85 % své účinunoH.
Příklad 3
Výroba suspenze pro perorální podání
Suchý prášek, připravený způsobem podle příkladu 2 se smísí s vodou a směs se enerrgicky míchá ručně za vzniku vodné suspenze pro perorální podání s obsahem 200 pg bacampicciinlydrochltridu ne 10 ml vody. Suspenze má pH 7,6 a po 14 dnech skladování při teplotě 5 °C si uchovává ještě 89 % původní účinnosti.
Příklad 4
Způsob výroby suchého prášku pro rekonstituci
Následující pevné složky se neváží a 30 minut mísí v mísícím zařízení po předběžném odděleném suěení 16 hodin při teplotě 50 °C v Stokesově sušicím zařízení:
| Složke | g |
| hydrogenuhličitan sodný USP | 77,5 |
| mennitol USP | 837,5 |
| sodná sůl kerboxymetylcelulózy USP | 25,0 |
| xenthanová pryž NF | 50,0 |
| kysličník ti táni čitý USP | 157,5 |
| lisovetelný cukr NF | 5 460,0 |
| sodná sůl sacherinu NF | 25,0 |
Směs se рек nechá projit Fitzpetrickovým mlýnem к odstranění případných hrudek· Výsledný materiál se 30 minut mísí v mísícím zeřízení se 199,0 g příchuti divokých třešní v potravinářské jakosti, sušené rozstřikováním e 872,0 g bacampicilinhydrochloridu s povlakem, tvořícím 35 hmotnostních %, vztaženo na množství úěinné látky e tvořeným směsí etylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v hmotnostním poměru 1,5:1* Mikrókepsle se připravují obdobným způsobem, jako v příkladu 1· Výsledná směs se suší 2 hodiny při teplotě 50 °C ve vekuu.
Prášek je stálý, po rekonstituci si uchovává 12 týdnů při teplotě 50 °C ještě 97 % původní účinnosti.
Příklad 5
Výroba suspenze pro perorální podání
Způsobem podle příkladu 3 se ze suchého prášku, určeného pro rekonstituci a získaného způsobem podle příkladu 4, vytvoří vodná suspenze pro perorální podání. Tato suspenze obsahuje 200 mg bacampicilinhydrochloridu v 5 ml suspenze, ná pH 7,4 a po 14 dnech skladování při teplotě 3 až 5,5 °C si uchovává ještě 95 % původní účinnosti.
Příklad 6
Výroba suchého prášku pro rekonstituci
Obdobným způsobem jako v příkladu 4 se připraví směs z následujících složek:
| Složko | g |
| mikrokepsle bacampicilinhydrochloridu s 35 hmot. % povlaku etylcelulózy a hydroxypropylcelulozy v hmotnostním poměru 1,5:1 podle příkladu 1 | 3 864,0 |
| hydrogenuhličitan sodný USP | 739,3 |
| maimitol USP | 3 580,0 |
| sodná sůl kerboxymetylcelulósy USP | 107,0 |
| xenthamová pryž NF | 214,0 |
| kysličník titáničitý USP | 67411 |
| lisovetelný cukr NF | 23 460,0 |
| sodná sůl sacherinu NF | 107,0 |
| příchul divokých třešní, potravinářská jakost, sušená rozprašováním | 882,4 |
Příklad 7
Výroba suspenze pro perorální podání
Způsobem obdobným jako v příkladu 3 se připraví ze suchého prášku, určeného pro rekonstituci a připraveného podle příkladu 6 vodná ' suspenze. pro parorální podání. Teto suspenze obsahuje 125 mg bacamppcClinhytoochloridu v 5 ml, má pH 7,3 - a po 14 dnech při teplotě 3 až 5,5 °C mé ještě 94 % původní účinnosti.
Příklad 8
Chulové vyhodnocení
Vzorky suspenze, které pP18 být vyhodnocena, byly podány 10 dospělým. Doopplí byli vyzváni, eby oboodnoili chul suspenze podle následující stupnLce 1 až 9:
- výjimečně chutná
- velmi chutné
- středně chutná
- pPIo chutná
- indiferentní chul
- slabě nepříeemná
- mírně nepříjemná
- velmi nepříjemná
- výjimečně nepříeemná
Celkový počet získaných bodů byl dělen počtem osobk získání průměrného hodnocení. Hodnocení 5,0 nebo vyšší bylo pokládáno za přijatelné.
Shora uvedeným způsobem hodnocení byly získány výsledky, uvedené v následující tabulce:
| Suspenze podle příkladu | Průměrně hodnocení |
| 3 | 5,4® |
| 5 | 5,7b |
| 7 | 6,1b |
- chulová ohodnocení bylo provedeno 5 minut po rekonstituci
- chulové ohodnocení bylo provddeno 30 minut po rekonstituci
Příklad 9
Biologická přístupnost po poro^lním podání zdravých mladých mužů ve věku 19 až 35 let o hpoSnnsti 70 až 100 kg obdrželo perorálně 10 ml suspenze z příkladu 5 a pak . 150 ml vody. Hodnoceni bylo prováděno tak, že suspenze byla podávána 30 minnut po rekonstituci a krevní - vzorky po podání byly odebírány po 0, 20, 40, 60, 80. 120, 240, 360 a 480 minutách. Po sražení bylo krevní sérum z každého vzorku rychle odděleno e skladováno při teplotě -20 °C až do zjištění hlediny вppPiilinu automaticky mikrobiologickým způsobem difúzí na. agaru. Průměrná рох1!^п1 hladina aepPiilinu v séru pro 21 osob byle 6,7 pikrogrepů/pl ze 40 minut po podání. Srovnávací pokus byl prováděn ' při podání 400 mg baceními cilinhydOchloridu ve formě tablet, při tomto způsobu podání bylo dosaženo průměrné maximální hladiny ampicilinu v krevním séru 5,8 mikrogramů/inl ze 40 minut po podání.
Příklad 10
Bmlogiikl přístupnost po perorllním podání
Obdobným způsobem jako v příkladu 3 byle připravena ze suchého prlšku, určeného pro rekonsSituci a získaného způsobem podle příkladu 2 vodnl suspenze pro perorální podání s obsahem 400 mg bacampicciinhydrochloridu v· 30 ml vody.
Obdobným způsobem jako v příkladu 2 byl prováděn pokus se dvěma skupinami po 8 dospělých oožích, byly získány průměrné maximální hladiny amp^i^nu v séru 6,9 mikrogremů/ol po 43 oinutlch po podání při podání čerstvě rekonstituované vodné suspenze s obsahem 400 pg bseappicilinhyifroebloudu, kdežto při podlní 400 pg bBcappieClinhyfroehloridu ve formě tablet bylo po 60 minutích po podílní dosaženo průměrné paaimPlní hladiny amppcilinu v krevním séru 6,4 mikrogramů/ml.
Příklad 1I
Biologickl přístupnost po perorllníp podání
Obdobným způsobem jeko v příkladu 9 byl proveden test se 7 velmi molými nebo molými dětmi, přičemž bylo dosaženo průměrné peaipPlní hladiny app^ci^u v krevním séru 14,4 mikrogremů/ml po 60 oinutlch po podání při použití suspenze z př. 5 s obsahem 28 pg ^οθρρΙΗΜοhy&rocbloridu/kg hmoonooti dítěte. Tento výsledek je velmi dobrý a bylo proto uvažovlno o poožoosí dosažení vysokých hladin ^^ppccC.íou v krevním séru v dětském lékařství i při pou&tí zředě^jší suspenze např. z příkladu 7, čímž se doslhne také zle ptaného celkového vyústí účinné složky.
Claims (4)
1. Způsob výroby zlepšeného farmaceutického prostředku ve formě prlšku, schopného rekonstituce při-dlním vody ze vzniku vodného prostředku pro per orální podání s obsahem ediční soli b^c^i^i^p^ocii^nu s kyselinou ve formě ο^ο^θΐ^ί se zleptanou biologickou dostupnosí, přijatelnou chutí a dobrou stllostí, vyznnčujjcí se tip, že se
a) povlékejí částice z farmaceutického hlediska přijatelné, ve vodě rozpustné ediční soli bacampiodinu s kyselinou povlakem, který sestlvl ze smási jtylcelulózy a hy(droxypropilcelulózy v hmotnostním poměru 1,5:1 až 2:1 ze vzniku оНегока·»!! a
b) tyto piikrokepsle se soísí se součlstoi z farmaceutického hlediska přijatelného suspenzního prostředí, přičemž se užije prostředí zaručujícího pH vodné suspenze po rekonnsituci 6,9 až 9 a hmotnost povlaku je 25 ež 100 hmotnnstních % jédre tvořeného ediční solí bθcampicClinu s kyselinou
2. Způsobem podle bodu 1, vyznnačujcí se tío, že se jako ediční soli bacampicdinu s kyselinou užije bвcampicClCnhyάrschlorldu.
3. Způsob podle bodu 4, vyz^a^ící se tío<ž· se složky suspenzního prostředí volí k zajištění pH vodného suspenzního prostředí ve výsledné farmaceutické suspenzi v rozmezí
7,2 až 8,2.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že hmot, poměr etylcelulózy k hydroxypropylceluloze v povleku se pohybuje v rozmezí 1,5:1 a hmotnost povleku je 54 % hmotnosti jádra, sestávajícího z ediční soli bacarnmicClinu s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/180,537 US4321253A (en) | 1980-08-22 | 1980-08-22 | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225845B2 true CS225845B2 (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=22660812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815334A CS225845B2 (en) | 1980-08-22 | 1981-07-10 | The production of the improved pharmaceutical agent in powder form |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4321253A (cs) |
| JP (1) | JPS5775986A (cs) |
| KR (1) | KR860000513B1 (cs) |
| AR (1) | AR227201A1 (cs) |
| AT (1) | AT370994B (cs) |
| AU (1) | AU529965B2 (cs) |
| BE (1) | BE890028A (cs) |
| BG (1) | BG42000A3 (cs) |
| CA (1) | CA1137414A (cs) |
| CH (1) | CH650674A5 (cs) |
| CS (1) | CS225845B2 (cs) |
| DD (1) | DD201644A5 (cs) |
| DE (1) | DE3132614C2 (cs) |
| DK (1) | DK158971C (cs) |
| DZ (1) | DZ315A1 (cs) |
| ES (1) | ES8303091A1 (cs) |
| FI (1) | FI72647C (cs) |
| FR (1) | FR2488798A1 (cs) |
| GB (1) | GB2082539B (cs) |
| GR (1) | GR74983B (cs) |
| HK (1) | HK43786A (cs) |
| HU (1) | HU188679B (cs) |
| IE (1) | IE51506B1 (cs) |
| IL (1) | IL63617A (cs) |
| IN (1) | IN156538B (cs) |
| IT (1) | IT1138161B (cs) |
| KE (1) | KE3626A (cs) |
| LU (1) | LU83572A1 (cs) |
| MX (1) | MX5731A (cs) |
| MY (1) | MY8600597A (cs) |
| NL (1) | NL191978C (cs) |
| NO (1) | NO154821C (cs) |
| NZ (1) | NZ198106A (cs) |
| PH (1) | PH17125A (cs) |
| PL (1) | PL232141A1 (cs) |
| PT (1) | PT73555B (cs) |
| RO (1) | RO82679B (cs) |
| SE (1) | SE448819B (cs) |
| SU (1) | SU1364226A3 (cs) |
| YU (1) | YU43985B (cs) |
| ZA (1) | ZA815793B (cs) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2950977A1 (de) * | 1978-12-22 | 1980-07-10 | Donald E Panoz | Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| SE8103843L (sv) * | 1981-06-18 | 1982-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Farmaceutisk mixtur |
| US4994260A (en) * | 1982-05-28 | 1991-02-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Pharmaceutical mixture |
| SE8203953D0 (sv) * | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Astra Laekemedel Ab | Pharmaceutical mixture |
| US4508702A (en) * | 1982-06-14 | 1985-04-02 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release aspirin |
| WO1984000004A1 (en) * | 1982-06-14 | 1984-01-05 | Key Pharma | Sustained release aspirin |
| DE3382392D1 (de) * | 1982-07-09 | 1991-10-02 | Key Pharma | Dosierungsart zur dauerhaften verabreichung von chinidin. |
| US4634587A (en) * | 1982-07-09 | 1987-01-06 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release quinidine dosage form |
| AU569277B2 (en) * | 1983-03-03 | 1988-01-28 | Dow Chemical Company, The | Aqueuos dispersion of water-insoluble organophilic cellulose ether for sustained release of active agents |
| US4555399A (en) * | 1983-11-18 | 1985-11-26 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Aspirin tablet |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| SE8405611D0 (sv) * | 1984-11-09 | 1984-11-09 | Astra Laekemedel Ab | Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| US4853229A (en) * | 1987-10-26 | 1989-08-01 | Alza Corporation | Method for adminstering tiny pills |
| US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| CA2134467A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Donald Johnson | Stable hydrated cephalosporin dry powder for oral suspension formulation |
| US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
| US6270804B1 (en) * | 1998-04-03 | 2001-08-07 | Biovail Technologies Ltd. | Sachet formulations |
| IN191482B (cs) * | 1999-03-19 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| JP4711478B2 (ja) * | 1999-08-13 | 2011-06-29 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 味がマスクされた薬物 |
| US20050037086A1 (en) * | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
| DZ3227A1 (fr) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Prod Inc | Compositions pharmaceutiques fournissant des concentrations de medicaments ameliorees |
| EP1118333A1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-07-25 | Eurand International S.P.A. | Compositions with enhanced oral bioavailability |
| AU2001257107A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Taste masking coating composition |
| US6551617B1 (en) | 2000-04-20 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Taste masking coating composition |
| US20040142475A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-07-22 | Barman Shikha P. | Delivery systems for bioactive agents |
| FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| WO2002096392A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cima Labs Inc. | Taste-masking of highly water-soluble drugs |
| KR20030015655A (ko) * | 2001-08-17 | 2003-02-25 | 한미약품공업 주식회사 | 항암제의 경구흡수율을 증가시키는 인단계 화합물의결정성 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적조성물 |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| JP4698950B2 (ja) * | 2002-04-09 | 2011-06-08 | フラメル・テクノロジー | アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 |
| JP4732696B2 (ja) | 2002-04-09 | 2011-07-27 | フラメル・テクノロジー | 活性成分の改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 |
| FR2842735B1 (fr) * | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
| FR2885526B1 (fr) * | 2005-05-13 | 2007-07-27 | Flamel Technologies Sa | Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons |
| WO2017065189A1 (ja) * | 2015-10-13 | 2017-04-20 | テクノガード株式会社 | 胃腸管粘膜保護組成物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549746A (en) * | 1967-11-02 | 1970-12-22 | Bristol Myers Co | Antibiotic composition |
| US3873521A (en) * | 1970-09-17 | 1975-03-25 | Astra Laekemedel Ab | Esters of {60 -amino penicillins |
| ZA718014B (en) | 1970-12-23 | 1972-08-30 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US4016254A (en) * | 1972-05-19 | 1977-04-05 | Beecham Group Limited | Pharmaceutical formulations |
| GB1455296A (en) * | 1973-05-24 | 1976-11-10 | Beecham Group Ltd | Veterinary treatment |
| GB1479655A (en) | 1974-03-08 | 1977-07-13 | Beecham Group Ltd | Antibiotic preparations |
| US4127647A (en) * | 1975-04-08 | 1978-11-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids |
| JPS5840529B2 (ja) * | 1975-09-29 | 1983-09-06 | 明治製菓株式会社 | ケイコウヨウセイザイノセイホウ |
| GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
| ZA793934B (en) * | 1978-08-04 | 1980-07-30 | Beecham Group Ltd | Powders |
| JPS57105316A (en) * | 1980-12-23 | 1982-06-30 | Hitachi Cable Ltd | Method of fitting heat-shrinkable tube |
-
1980
- 1980-08-22 US US06/180,537 patent/US4321253A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-23 IN IN405/DEL/81A patent/IN156538B/en unknown
- 1981-07-08 RO RO104817A patent/RO82679B/ro unknown
- 1981-07-08 DZ DZ816254A patent/DZ315A1/fr active
- 1981-07-09 SU SU813310057A patent/SU1364226A3/ru active
- 1981-07-09 HU HU812005A patent/HU188679B/hu unknown
- 1981-07-10 BG BG052867A patent/BG42000A3/xx unknown
- 1981-07-10 CS CS815334A patent/CS225845B2/cs unknown
- 1981-07-10 PL PL23214181A patent/PL232141A1/xx unknown
- 1981-08-05 GB GB8123977A patent/GB2082539B/en not_active Expired
- 1981-08-14 CH CH5277/81A patent/CH650674A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-18 DE DE3132614A patent/DE3132614C2/de not_active Expired
- 1981-08-19 GR GR65819A patent/GR74983B/el unknown
- 1981-08-19 CA CA000384168A patent/CA1137414A/en not_active Expired
- 1981-08-19 AR AR286473A patent/AR227201A1/es active
- 1981-08-19 AT AT0362781A patent/AT370994B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 FI FI812574A patent/FI72647C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 DD DD81232705A patent/DD201644A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 PH PH26070A patent/PH17125A/en unknown
- 1981-08-20 NZ NZ198106A patent/NZ198106A/xx unknown
- 1981-08-20 LU LU83572A patent/LU83572A1/fr unknown
- 1981-08-20 IT IT23587/81A patent/IT1138161B/it active
- 1981-08-20 BE BE0/205725A patent/BE890028A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 IL IL63617A patent/IL63617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-20 YU YU2017/81A patent/YU43985B/xx unknown
- 1981-08-20 IE IE1911/81A patent/IE51506B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 FR FR8116074A patent/FR2488798A1/fr active Granted
- 1981-08-21 NO NO812827A patent/NO154821C/no unknown
- 1981-08-21 SE SE8104974A patent/SE448819B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 PT PT73555A patent/PT73555B/pt unknown
- 1981-08-21 KR KR1019810003057A patent/KR860000513B1/ko not_active Expired
- 1981-08-21 DK DK372181A patent/DK158971C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 ES ES504905A patent/ES8303091A1/es not_active Expired
- 1981-08-21 ZA ZA815793A patent/ZA815793B/xx unknown
- 1981-08-21 AU AU74416/81A patent/AU529965B2/en not_active Expired
- 1981-08-21 JP JP56131418A patent/JPS5775986A/ja active Granted
- 1981-08-21 NL NL8103902A patent/NL191978C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-24 MX MX573181A patent/MX5731A/es unknown
-
1986
- 1986-04-04 KE KE3626A patent/KE3626A/xx unknown
- 1986-06-09 HK HK437/86A patent/HK43786A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY597/86A patent/MY8600597A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS225845B2 (en) | The production of the improved pharmaceutical agent in powder form | |
| HU227971B1 (en) | Tramadol multiple unit formulations and process for producing them | |
| HU229044B1 (hu) | Fenofibrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás elõállításukra | |
| JP2002531508A (ja) | 微小粉末エプレレノン構成物 | |
| JPH0122245B2 (cs) | ||
| HU196708B (en) | Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system | |
| HUE035013T2 (en) | Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me | |
| JP2003055203A (ja) | ユビキノン含有製剤 | |
| EP3419671B1 (en) | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose | |
| HU224922B1 (en) | Antibacterial composition of cefditoren pivoxil for oral administration | |
| US8460702B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0620730B1 (en) | Prolamine coatings for taste-masking orally-administrable medicaments | |
| US20150072014A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Sodium Picosulfate, Magnesium Oxide and Citric Acid | |
| EP3782650A1 (en) | Easy-to-take granular preparation, and method for producing same | |
| CZ277593A3 (en) | Pharmaceutical preparation for peroral administration | |
| JPH0549650B2 (cs) | ||
| Jethara | Patented Pharmaceutical Reconstitutable Sustained Release Suspension | |
| EP1051969A1 (en) | Coated antibiotic granules | |
| CS227308B2 (cs) | Způsob výroby farmaceutického prostředku |