CZ283428B6

CZ283428B6 - Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporin vhodný pro orální aplikaci ve formě suspenze

Info

Publication number: CZ283428B6
Application number: CZ942636A
Authority: CZ
Inventors: Donald A. Johnson; Lorraine Wearley; Rebecca Galeos; Joel A. Sequeira
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1992-04-30
Filing date: 1993-04-30
Publication date: 1998-04-15
Also published as: SK131194A3; UA27899C2; EP0642344A1; HU215958B; DE69309052T2; FI945081A; CZ263694A3; KR950701224A; AU4115293A; JPH07506366A; CA2134467A1; DK0642344T3; HU9403108D0; EP0642344B1; JP3378004B2; RU94046038A; NZ252433A; EE03039B1; ATE150310T1; AU674516B2

Abstract

Popisované řešení se týká suchého hydratovaného cefalosporinu, například ceftibutenu majícího 7 až 14 % hmot. vody, ve formě práškového prostředku použitelného jako farmaceutický prostředek v podobě orálně užívané suspenze, jakož i způsobu přípravy tohoto suchého práškového prostředku. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká stabilního práškového prostředku, tvořeného hydratovaným cefalosporinem, tedy di- nebo trihydrátem ceftibutenu, který je vhodný pro použití jako farmaceutický prostředek ve formě orálně užívané suspenze k léčení bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

U. S. patent 4,634,697 popisuje ceftibuten jako (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)4-karboxykrotonamido]-8-oxo-5-thia^l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylovou kyselinu, cefalosporinové antimikrobiální činidlo, účinné proti široké škále gram-negativních a některým gram-pozitivním bakteriím. U. S. patenty 4,933,443 a 4,812,561 ukazují, že ceftibuten je stabilní v krystalické formě di- nebo trihydrátu a že farmaceuticky účinné množství di- nebo trihydrátu může být zabudováno do speciálně uzavřených kapslí z tvrdé želatiny pro orální podávání. Přetrvává však požadavek na suchou práškovou formu ceftibutenu, vhodnou pro orální podávání ve formě suspenze ve vodě. To vyžaduje jednoduchý účinný proces přípravy takového stabilního suchého práškového ceftibutenu, majícího prodlouženou skladovatelnost při teplotách rovných nebo nižších než 25 °C.

Podstata vynálezu

Popisovaný vynález se týká způsobu přípravy suchého hydratovaného práškového cefalosporinového prostředku, odolného vůči oxidaci vzduchem a dehydrataci a vhodného k přípravě vodné suspenze, použitelné jako orálně aplikovatelný produkt, přičemž proces zahrnuje smíchání hydratovaného cefalosporinu nebo jeho farmaceuticky nezávadné soli ve formě suchého prášku za pokojové teploty a vlhkosti se suchými farmaceuticky nezávadnými přísadami, vybranými ze skupiny, zahrnující neiontová povrchově aktivní činidla, suspenzní činidla, zahušťovadla, činidla působící neprůhlednost, konzervační prostředky a sladidla tak, že vznikne suchá směs, a dále pře nesení této směsi do uzavíratelné skladovací nádoby, neprostupné pro dopadající viditelné záření, a uchovávání v atmosféře, neobsahující více než 5 % objemových kyslíku.

Popisovaný vynález se také týká suchého hydratovaného práškového ceftibutenového prostředku, vhodného k tomu, aby s farmaceuticky nezávadným nosičem tvořil farmaceutický prostředek ve formě stabilní suspenze pro orální podávání, která zahrnuje:

(1) antibakteriálně účinné množství hydratovaného ceftibutenu, obsahující 7 až 14% hmotnostních vody;

(2) účinné množství neiontového povrchově aktivního činidla;

(3) účinné množství odpěňovadla;

(4) množství zahušťovadla, účinné pro zahuštění suspenze v její formě, vhodné pro orální podávání, přičemž zahušťovadlo je vybráno ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý a alespoň jeden křemičitan hořečnato-hlinitý, směs krystalické celulózy a karboxymethylceiulózy v poměru 6:1 až 10:1 hmotnostních dílů, a xanthanové pryskyřice;

(5) účinné množství činidla, působícího neprůhlednost;

- 1 CZ 283428 B6 (6) vhodné množství sladidla nebo sladícího prostředku.

Popisovaný vynález se dále týká stabilního suchého hydratovaného práškového cefitibutenového prostředku, vhodného pro orální podávání ve formě suspenze ve vodě, který obsahuje:

Složka	mg/g
(1) hydratovaný cefitibuten, obsahující 7 až 14,5 % hmotnostních vody (2) polysorbát 80 (3) simethikon (4) xanthanová pryskyřice (5) oxid křemičitý (6) oxid titaničitý (7) konzervační prostředek, rozpustný ve vodě (8) zchutňovadlo s ovocnou příchutí (9) sladidlo nebo sladící prostředek	65 až 150 0,30 až 0,50 0,60 až 1,0 12 až 20 8 až 12 14 až 22 3 až 9 3až5 množství do 1 g

V přednostně používaném provedení se popisovaný vynález také týká stabilního suchého hydratovaného práškového cefitibutenového prostředku, vhodného pro orální podávání ve formě suspenze ve vodě, který obsahuje:

Složka mg/g

(1) hydratovaný cefitibuten, obsahující 7 až 14,5 % hmotnostních vody (2) polysorbát 80 (3) simethikon (4) xanthanová pryskyřice (5) oxid křemičitý (6) oxid titaničitý (7) konzervační prostředek, rozpustný ve vodě (8) zchutňovadlo s ovocnou příchutí v mikrokapslích (9) sladidlo nebo sladící prostředek

72-144 0,40 0,80 16 10 18 4-8 3-4 množství do 1 g

Popis obrázku

Jediný připojený obrázek znázorňuje v časovém průběhu vliv změny úrovně kyslíku, obsaženého ve volném prostoru nad prostředkem, obsahujícím suchý práškový trihydrát ceftibutenu, na stabilitu tohoto prostředku.

Podrobný popis vynálezu

Hydratovaný cefitibuten, použitý v popisovaném vynálezu, je ve formě dihydrátu nebo trihydrátu, obsahujícího 7 až 14 % hmotnostních, s výhodou 8 až 12,5 % hmotnostních vody. Cefitibuten je nejstálejší jako trihydrát, obsahující dva mol krystalické vody a jeden mol vázané vody na mol ceftibutenu. Bylo zjištěno, že dehydratace urychluje rozklad a nerozpustnost.

Zjistili jsme, že smíchání hydratovaného ceftibutenu, obsahujícího 7 až 14 % hmotnostních vody, s výhodou trihydrátu ceftibutenu, v suchém stavu s vybranými farmaceuticky nezávadnými složkami podle popisovaného vynálezu má za následek vytvoření suchého prášku, v němž kritický obsah vody trihydrátu ceftibutenu zůstává v podstatě nezměněn. Cefitibuten se rychle rozkládá na vzduchu, kteiý obsahuje 20 % kyslíku. Suchý práškový prostředek, obsahující

-2CZ 283428 B6 trihydrát ceftibutenu podle popisovaného vynálezu a skladovaný při 25 °C v normální atmosféře, má extrapolovanou trvanlivost 18 měsíců. Jak je ukázáno na obrázku, extrapolovaná trvanlivost přednostně užívaného suchého práškového prostředku, obsahujícího trihydrát ceftibutenu podle popisovaného vynálezu, při 25 °C je téměř 35 měsíců, pokud volný prostor ve skladovací nádobě nad suchým práškovým prostředkem, obsahujícím trihydrát ceftibutenu, obsahuje 5 % objemových kyslíku, a více než 45 měsíců, pokud tento volný prostor obsahuje 0,5% objemových kyslíku.

Suchý práškový prostředek, obsahující trihydrát ceftibutenu podle popisovaného vynálezu, je obvykle smíchán s vodou jako farmaceuticky nezávadným nosičem, s výhodou se sterilovanou vodou, přičemž vzniká suspenze, vhodná pro orální podávání, která je odolná vůči sedimentaci po velmi dlouhou dobu. Přednostně užívaný suchý práškový prostředek, obsahující trihydrát ceftibutenu podle popisovaného vynálezu, může být smíchán se sterilovanou vodou tak, že utvoří suspenzi, odolnou proti sedimentaci alespoň 3 hodiny, s výhodou 24 hodin, a odolnou vůči rozkladu alespoň 2 týdny, pokud je ve volném prostoru nad prostředkem vzduch, obsahující 20 % objemových kyslíku. Obvykle je suchý práškový trihydrát ceftibutenu skladován v nádobách neprostupných pro světlo, přičemž volný prostor nad práškem je tvořen dusíkem, neobsahujícím více než 5 % objemových kyslíku, a při teplotách 2 až 25 °C.

Neiontové povrchově aktivní látky, použitelné v popisovaném vynálezu, zahrnují polyoxyalkylenové sloučeniny, například monoestery polyethylenglykolu s mastnými kyselinami, částečné estery mastných kyselin a polyhydrických alkoholů, nebo anhydridy těchto alkoholů, esterifikované polyalkylenoxidy. Zvláště vhodnými látkami jsou sorbitan monolaurát-(ethylenoxid)₂o, analogické sloučeniny, obsahující kyselinu palmitovou nebo olejovou a propylenglykol monostearát-(ethylenoxid)₂5. Odborníci na farmaceutické prostředky rozeznají řadu dalších farmaceuticky nezávadných neiontových povrchově aktivních látek jakož i další přísady, vyjmenované dále v popisovaném vynálezu. Přednostně využívaným neiontovým povrchově aktivním prostředkem je Polysorbát 80, dodávaný firmou ICI Americas pod obchodním jménem Tween 80 a pozůstávající ze směsi oleátových esterů sorbitolu a jeho anhydridů a obsahující převážně monoester, kondenzovaný s přibližně 20 mol ethylenoxidu.

Zahušťovadla, vhodná pro použití v popisovaném vynálezu, zahrnují oxid křemičitý a alespoň jednu látku ze skupiny, zahrnující křemičitan hořečnato-hlinitý a směs mikrokrystalické celulózy a karboxymethylcelulózy ve váhovém poměru 6:1 až 10:1, a dále xanthanovou pryskyřici. Vhodné je použití 2 až 4 % hmotnostních směsi oxidu křemičitého axanthanové pryskyřice ve váhovém poměru 1:1,3 až 1:2, přičemž přednostně je použito hmotnostního poměru 1:1,6.

Konzervační činidla, rozpustná ve vodě a použitá v popisovaném vynálezu, zahrnují benzoát sodný, citrát sodný a benzalkonium chlorid, jakož i další farmaceuticky nezávadná konzervační činidla, rozpustná ve vodě. Přednostně se používá jako konzervační činidlo benzoát sodný.

Odpěňovadla, vhodná pro použití podle popisovaného vynálezu, jsou komerčně dostupná činidla, vhodná pro podobné účely a zahrnující methylované lineární siloxanové polymery s konci, blokovanými trimethylsiloxylovými skupinami, jako jsou dimethikon a simethikon, jakož i směsi dimethikonu s průměrnou délkou řetězce 200 až 250 dimethylsiloxanových jednotek se silikagelem.

Činidla, způsobující neprůhlednost, použitelná podle popisovaného vynálezu, zahrnují farmaceuticky nezávadné oxidy kovů, zvláště oxid titaničitý.

Sladidla, vhodná pro použití podle popisovaného vynálezu, zahrnují cukry jako je fruktóza, glukóza, maltóza nebo laktóza, jakož i nekalorická sladidla, jako je aspartam, který může být použit sám nebo v kombinacích s jiným nekalorickým nebo nízkokalorickým sladidlem, o němž je známo, že jeho sladící účinky jsou synergické s aspartamem, jako je sacharin, acesulfam,

-3 CZ 283428 B6 thaumatin, chalkon, cyklamát, stevoisid, a podobně. Tyto sladící prostředky jsou levnější a udělují potravinám uspokojivou sladkost bez příchuti. Tyto sladící prostředky obvykle obsahují 50 % hmotnostních každého sladidla. Protože sladící prostředky jsou sladší než sám aspartam, jsou zapotřebí v menších množstvích než aspartam samotný při použití mražených dietních dezertů podle popisovaného vynálezu.

Plnidla, používaná v aspartamových složených sladících prostředcích podle popisovaného vynálezu jsou cukerné látky, které nejsou metabolizovány a nepřispívají k chuti, přičemž vhodnou cukernou látkou je polydextróza, která v kapalném či pevném stavu dodává 1 kalorii na gram. Může být použita sama nebo v kombinaci s malým množstvím cukerných alkoholů, jako je mannitol, xylitol a podobně. Tyto cukerné alkoholy přispívají ke sladkosti a jsou obvykle metabolizovány. Sorbitol může být použit v kombinaci s polydextrózou podle popisovaného vynálezu, pokud je sladícím prostředkem kombinace aspartamu a činidel, působících jako synergická sladidla a vyjmenovaných výše. Malá množství cukrů, jako je kukuřičný syrup, fhiktóza, dextróza nebo glukóza, přispívají také ke sladkosti a mohou být také přítomna.

Funkcí plnidel je vytvořit v ústech strukturu a senzorické pocity, obvykle vyvolané sacharózou, fřuktózou, sorbitolem, nebo v případě nemléčných moučníků rostlinným nebo živočišným tukem, nebo medem.

Jiné materiály, které mohou být použity jako plnidla nebo plnidlové prostředky, jsou karboxymethylcelulóza (CMC) nebo karboxytheylcelulóza (CEC), které jsou dodávány jako mikrokrystalická celulóza Avicel (obchodní název) firmou FMC Corporation, Philadelphia, Pa.

Přestože výše uvedená plnidla jsou přednostně používána v kombinaci s polydextrózou, mohou být použita samotná nebo ve směsích v suchých práškových prostředcích podle popisovaného vynálezu. Sladidlo a plnidlo může být přidáno k prostředku ve formě, v jaké je právě k dispozici, ve formě krystalických částic nebo může být ve formě kapslí tak, aby se vytvořil sypký prášek.

Ovocná zchutňovadla, používaná podle popisovaného vynálezu, jsou ve formě mikrokapslí chuťových ovocných látek, které chrání zchutňovadlo proti rozkladu a/nebo oxidaci a proti interakci s dalšími složkami suchých práškových prostředků podle popisovaného vynálezu. Přednostně jsou používána zchutňovadla s ovocnou příchutí ve formě mikrokapslí s maltodextrinem.

Přednostně používané provedení prostředku, obsahujícího suchý práškový trihydrát ceftibutenu, je uvedeno níže:

Složka	18 mg/ml (mg/g)	36 mg/ml (mg/g)
trihydrát ceftibutenu	72,0	144,0
polysorbát 80 NF	0,4	0,4
simethikon USP	0,8	0,8
xanthanová praskyřice NF	16,0	16,0
oxid křemičitý Ph. Eur./NF	10,0	10,0
oxid titaničitý USP	18,0	18,0
benzoát sodný NF	8,0	4,0
třešňová příchuť přírodní a umělá
(v mikrokapslích)	3,66	3,66
sacharóza NF v množství do	1 g	1 g

Suché práškové prostředky podle popisovaného vynálezu mohou být plněny do 60-ml lahviček v množstvích 5, 7,5 nebo 15 g, nebo do 120-ml lahviček po 25 nebo 35 g. Po přidání určeného

-4CZ 283428 B6 množství přednostně používaného farmaceutického nosiče, tedy sterilované vody, poskytne výsledný farmaceutický prostředek 18 mg/ml nebo 36 mg/ml trihydrátu ceftibutenu.

Množství hydratovaného ceftibutenu v navážce se mění podle jeho obsahu vody a podle účinnosti výrobní šarže ceftibutenu, přičemž jeho nastavení se provádí nastavením množství sladidla, například sacharózy. Nadstandardní dávka hydratovaného ceftibutenu může činit 8 %.

Antibakteriálně účinné množství přednostně užívaného trihydrátu ceftibutenu je obvykle 4,0 až 13,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou 9 mg/kg tělesné hmotnosti. Přesné dávkování je samozřejmě ponecháno na ošetřujícím lékaři a závisí na tělesné hmotnosti, věku, pohlaví a tělesném stavu pacienta a na závažnosti bakteriální infekce. Přednostně užívaný farmaceutický prostředek ve formě orálně užívané suspenze ve vodě je s výhodou podáván jednou nebo dvakrát denně.

Vývoj prostředku

Léčivá látka trihydrát ceftibutenu je poměrně stálá v kombinaci s přednostně užívaným sladidlem, tedy sacharózou, například cukrářskou sacharózou 6x bez škrobu, hlavní složkou suchého práškového prostředku podle popisovaného vynálezu. Protože trihydrát ceftibutenu je nestabilní v kombinaci s třešňovou příchutí, používá se pro finální výrobek forma třešňové příchuti v mikrokapslích s maltodextrinem.

Během vývoje prostředku bylo vyzkoušeno několik suspenzních činidel, která zahrnovala veegum, polyvinylpyrrolidon (PVP), mikrokrystalickou celulózu (Avicel RC 591) a xanthanovou pryskyřici. Tabulka 1 ukazuje, že xanthanová pryskyřice byla jasně nejlepší během testování prostředku. Xanthanová pryskyřice, přednostně používané zahušťovadlo, usnadňuje tvorbu suspenze s minimálním mícháním poté, co byla k prostředku přidána voda, zabraňuje rychlé sedimentaci a spékání částic suspenze.

Tabulka 1 Vliv suspenzního činidla na suspenzi trihydrátu ceftibutenu

Suspenzní činidlo	Pozorovaný vliv na suspenzi
2 % křemičitan hořečnato-hlinitý	uspokojivá suspenze
3 % křemičitan hořečnato-hlinitý	příliš hustá suspenze
5 % křemičitan hořečnato-hlinitý, 0,05 % CMC**	příliš hustá suspenze
polyvinylpyrrolidon (1 % Kollidon 90,5 % Kollidon CL-M)*	pění a sedimentuje, obtížně se resuspenduje
2 % mikrokrystalická celulóza, 0,3 % CMC**	uspokojivá suspenze
0,7 % mikrokrystalická celulóza, 0,3 % CMC**	odděluje se, resuspendování teprve prudkým třepáním
0,5 % xanthanová pryskyřice	velmi dobrá suspenze

*polyvinylpyrrolidon, ** karboxymethylcelulóza

-5CZ 283428 B6

Způsob výroby

Přednostně užívaný způsob výroby je smíchání složek za sucha. Požadavky na vlhkost u suchého práškového prostředku, obsahujícího trihydrát cefitibutenu s obsahem 7 až 14 % hmotnostních vody, jsou také důležitým aspektem, neboť dehydratovaný ceftibutenový prostředek vykazuje nižší stabilitu ve srovnání s přednostně užívaným di- nebo trihydrátem. Smíchání složek za sucha přináší menší možnost dehydratace trihydrátu cefitibutenu než granulace, která by zahrnovala sušení jako jeden z kroků. Smíchání složek za sucha bylo proto vybráno jako způsob výroby.

Následující způsob výroby může být použit pro přednostně užívané dávky 18 mg/ml (72 mg/g) a 36 mg/ml (144 mg/g) suchého práškového prostředku, obsahujícího trihydrát cefitibutenu podle popisovaného vynálezu:

1. Sacharóza byla namleta na vhodný rozměr částic ve vhodném mlýně (Turbo Sieve nebo Fitzmill) a převedena do vhodného homogenizátoru (planetový nebo dvoubřitový mixér).

2. Do odděleného vhodného homogenizátoru byla přidána xanthanová pryskyřice a za míchání byl pomalu přidáván polysorbát 80 a simethikon. Byla také přidána část sacharózy a směs byla homogenizována 5 min.

3. Oxid křemičitý, benzoát sodný a oxid titaničitý byly protlačeny sítem o hustotě 30 mesh (nebo ekvivalentní) a smíchány s dalším dílem mletého cukru.

4. Materiál, získaný v kroku 3, byl přidán ke směsi, získané v kroku 2, a vše bylo homogenizováno s částí cukru 10 min.

5. Směs, získaná v kroku 4, byla přidána k cukru z kroku 1. Byl přidán trihydrát ceftibutenu a směs homogenizována nejméně 20 min.

6. Vsádka byla prosáta přes Turbo sieve za použití síta č. 2 (nebo ekvivalentního mlecího síta) a vrácena zpět do homogenizátoru.

7. Byla připravena směs s třešňovou příchutí, přidána ke směsi v homogenizátoru a homogenizována nejméně 20 min.

8. Směs byla pak uchovávána ve vhodných skladovacích kontejnerech až do okamžiku balení.

9. Potřebné množství prášku bylo plněno do vhodných nádob v atmosféře s kontrolovaným obsahem kyslíku < 5 % objemových.

Byl zvolen způsob balení, který ochrání výrobek před extrémními hodnotami vlhkosti, dopadajícího záření viditelného světla a před kyslíkem. Na základě údajů o chemické a fyzikální stabilitě zahrnovaly složky obalu, vybrané pro suché práškové prostředky, obsahující trihydrát cefitibutenu podle popisovaného vynálezu, lahvičku z hnědého skla, vybavenou příslušným uzávěrem. Takové vhodné uzávěry zahrnují (1) gumové zátky se zalemovaným pláštěm z hliníkové fólie, a (2) uzávěr, pozůstávající z dvousložkového šroubovacího kloboučku z umělé hmoty s těsněním z voskované směsi buničiny a polyethylenu, a tlakově citlivého vnitřního těsnění, pozůstávajícího z vrstev lepicí pásky/vinylu/hliníkové fólie/papíru. V přednostně užívaných provedeních popisovaného vynálezu jsou suché práškové prostředky, obsahující trihydrát cefitibutenu, uchovávány v hnědých skleněných nádobách, majících patřičné uzávěry, přičemž je v nich prostor nad prostředkem naplněn inertní atmosférou, jako je dusík, obsahující méně než 5 % objemových kyslíku, s výhodou 0,5 % objemových kyslíku, přičemž uzavřené

-6CZ 283428 B6 nádoby, neprostupné pro dopadající záření, například pro viditelné světlo, jsou skladovány při teplotách 2 až 25 °C v tmavém prostoru. Je dávána přednost skladování při teplotách 2 až 8 °C.

Následující velkoobjemová várka byla vyrobena podle postupu výroby, podrobně popsaného výše.

Tabulka 2

Složka³ Typická várka (g/300kg)

	18 mg/ml	36 mg/ml
trihydrát ceftibutenu	21 600**	43 200**
polysorbát 80 Ph. Eur./USP	120	120
simethikon USP	240	240
xanthanová pryskyřice NF	4 800	4 800
oxid křemičitý Ph. Eur./NF	3 000	3 000
oxid titaničitý Ph. Eur/USP	5 400	5 400
benzoát sodný Ph. Eur/NF	2 400	1 200
třešňová příchuť přírodní a umělá
(v mikrokapslích)	1 098	1 098
sacharóza Ph. Eur/NF v množství do	300 kg	300 kg

³ v případech, kde jsou uvedeny dva lékopisy, složka vyhovuje oběma * koncentrace prostředku po jeho rekonstituci s potřebným množstvím vody ** množství ceftibutenu, přidaného do vsádky, závisí na účinnosti výrobní šarže. Nastavení vhodné koncentrace se provádí změnou množství přidávané sacharózy. Nadstandardní množství účinné látky může dosáhnout 8 %.

Rychlost sedimentace/homogenita suspenze

Bylo provedeno měření sedimentace s cílem stanovit homogenitu trihydrátu ceftibutenu ve vodné suspenzi po rekonstituování. Lahvička práškového trihydrátu ceftibutenu pro orální podávání byla rekonstituována přídavkem vody a prudkým protřepáním 5 minut nebo méně. Ve stanovených intervalech byly z lahvičky odebírány 10 g vzorky tak, že byly vylévány bez třepání. V každém vzorku byla stanovena koncentrace ceftibutenu. Tabulka 3 ukazuje, že trihydrát ceftibutenu je rovnoměrně rozptýlen v celém objemu suspenze i po 180 minutách (3 hodinách) na vzduchu, obsahujícím 20 % objemových kyslíku. Dokonce po 24 hodinách došlo pouze k nepatrné 2 % změně v koncentraci trihydrátu ceftibutenu na vzduchu, obsahujícím 20 % objemových kyslíku (viz tabulku 3 níže).

-7CZ 283428 B6

Tabulka 3 Homogenita/rychlost sedimentace po rekonstituci při 25 °C v prostoru, naplněném obyčejným vzduchem

Doba po Koncentrace ceftibutenu (mg/ml) rekonstituci

	vzorek na počátku (18 mg/ml)*	vzorek po 17-měsíčním skladování při teplotě místnosti (36 mg/ml) **
0	18,6	32,9
2	18,7	32,8
5	18,6	32,7
10	18,7	32,9
20	18,7	32,2
30	18,6	32,8
60	18,5	32,3
180	18,5	32,8
24 hodin	18,2	33,1

* vzorek připraven bezprostředně před testem ** vzorek skladován 17 měsíců při teplotě místnosti (25 °C)

Stabilita rekonstituované suspenze

Ztráta účinnosti ceftibutenu byla velmi malá, jestliže suchý práškový prostředek podle popisovaného vynálezu byl skladován ve formě vodné suspenze v atmosféře, obsahující méně než 5 % objemových kyslíku při teplotě 2 až 8 °C po dobu 2 týdnů. Vliv každé složky na chemickou stabilitu rekonstituované suspenze byl stanoven po 2 týdnech skladování při teplotě místnosti za použití Plackettova-Burmanova statistického postupu. Tabulka 4 ukazuje, že za přítomnosti simethikonu a/nebo oxidu titaničitého v prostředku byly průměrné hodnoty, získané v testech (vyjádřené v mg/g) pro prostředky, obsahující tyto složky, statisticky průkazně vyšší než hodnoty pro prostředky, neobsahující tyto složky. Kromě toho byly hodnoty pro rozkladné produkty statisticky průkazně nižší pro prostředky, obsahující tyto složky než pro prostředky, v nichž tyto složky chyběly.

Tabulka 4

Složka Rozdíl mezi hodnotou v přítomnosti a nepřítomnosti složky

	v průměrné účinnosti (mg/g)	v průměrné hladině produktů rozpadu (mg/g)
simethikon	7,7	0,67
oxid titaničitý	2,0	0,53

Obrázek znázorňuje vliv změny hladiny kyslíku v % objemových, obsaženého ve volném prostoru v hnědých nádobách, obsahujících přednostně užívaný prostředek, obsahující trihydrát ceftibutenu, uvedený v tabulce 2 při 25 °C. Nádobky byly hnědé, aby chránily ceftibuten před možným rozkladem vlivem světla. Na vodorovné ose x je čas v měsících, rostoucí zleva doprava, zatímco na svislé ose y je vynesena stabilita cefti butenu v procentech počátečního množství trihydrátu ceftibutenu při 25 °C. Nádobky byly částečně naplněny prostředkem, obsahujícím

-8CZ 283428 B6 trihydrát ceftibutenu, uvedeným v tabulce 2, s různými množstvími kyslíku, a uzavřeny gumovými zátkami s překryvnými olemovanými plášti z hliníkové fólie.

Obrázek ukazuje 3 křivky. Křivka, procházející plnými trojúhelníky (Á), ukazuje stabilitu prostředku, obsahujícího trihydrát ceftibutenu, popsaného v tabulce 2, uchovávaného po určitý čas v hnědých lahvičkách, jejichž volný prostor obsahoval 20 % objemových kyslíku při 25 °C, křivka, procházející plnými kolečky (·), ukazuje stabilitu prostředku, obsahujícího trihydrát ceftibutenu, popsaného v tabulce 2, uchovávaného po určitý čas v hnědých lahvičkách, jejichž volný prostor obsahoval 5 % objemových kyslíku a 95 °C dusíku při 25 °C, a křivka, procházející prázdnými kolečky (O), ukazuje stabilitu prostředku, obsahujícího trihydrát ceftibutenu, popsaného v tabulce 2 a uchovávaného po určitý čas v hnědých lahvičkách, jejichž volný prostor obsahoval dusík, obsahující 0,5 % objemových kyslíku při 25 °C. Obrázek ukazuje, že prostředek, obsahující trihydrát ceftibutenu, popsaný v tabulce 2, uchovávaný po určitý čas v hnědých lahvičkách, jejichž volný prostor obsahuje 5 % objemových kyslíku nebo méně, vykazuje signifikantně sníženou rychlost rozkladu ve srovnání s prostředkem, uchovávaným pod normálním vzduchem, obsahujícím 25 % objemových kyslíku.

Průmyslová využitelnost

Stabilní práškový prostředek, tvořený hydratovaným cefalosporinem, připravený způsobem podle popisovaného vynálezu, je vhodný pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě orálně užívané suspenze k léčení bakteriálních infekcí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporinový prostředek, vhodný pro vytvoření farmaceutického prostředku smícháním s farmaceuticky nezávadným nosičem, přičemž tento prostředek je ve formě stabilní suspenze, vhodné pro orální podávání, vyznačující se t í m , že obsahuje (a) 65 až 150 mg/g prostředku hydratovaného ceftibutenu, obsahujícího 7 až 14 % hmotnostních vody;

(b) 0,3 až 0,5 mg/g prostředku neiontového povrchově aktivního činidla;

(c) 0,6 až 1,0 mg/g prostředku odpěňovadla;

(d) 20 až 32 mg/g prostředku zahušťovadla, účinného pro zahuštění suspenze a vybraného ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý a alespoň jeden křemičitan hořečnato-hlinitý, směs mikrokrystalické celulózy a karboxymethylcelulózy v poměru hmotnostních dílů 6:1 až 10:1, a xanthanovou pryskyřici;

(e) 14 až 22 mg/g prostředku činidla, působícího neprůhlednost;

(f) zbytek do 1 g prostředku tvoří sladidla nebo sladící prostředky.

2. Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporinový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

-9CZ 283428 B6

Složka mg/g (a) hydratovaný ceftibuten, obsahující 7 až 14 % hmotnostních vody, 65 až 150 (b) mono-9-oktadecenoát poly(oxy-l ,2-ethandiyl)- sorbitanové deriváty, 0,30 až 0,50 (c) směs polydimethylsiloxanu s průměrnou délkou řetězce 200 až 350 dimethylsiloxanových jednotek a oxidu křemičitého, 0,60 až 1,0 (d) xanthanová pryskyřice, 12 až 20 (e) oxid křemičitý, 8 až 12 (f) oxid titaničitý, 14 až 22 (g) konzervační činidlo, rozpustné ve vodě, 3 až 19 (h) zchutňovadlo s ovocnou příchutí, 3 až 5 (i) sladidlo nebo sladící prostředek, množství do 1 g. 3. Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporinový prostředek podle nároku vyznačující se tím, že obsahuje; Složka mg/g (a) hydratovaný ceftibuten, obsahující 7 až 14 % hmotnostních vody, 72-144 (b) mono-9-oktadecenoát poly(oxy-l,2-ethandiyl)- sorbitanové deriváty, 0,4 (c) směs polydimethylsiloxanu s průměrnou délkou řetězce 200 až 350 dimethylsiloxanových jednotek a oxidu křemičitého, 0,8 (d) xanthanová pryskyřice, 16 (e) oxid křemičitý, 10 (f) oxid titaničitý, 18 (g)benzoát sodný, 4-8 (h) zchutňovadlo s ovocnou příchutí ve formě mikrokapslí, 3-5 (i) sladidlo nebo sladící prostředek množství do 1 g.

4. Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporinový prostředek podle nároků 2 až 3, vyznačující se tím, že jako sladidlo obsahuje sacharózu.
5. Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporinový prostředek podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že hydratovaný ceftibuten je trihydrát ceftibutenu.
6. Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporinový prostředek podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že hydratovaný ceftibuten je dihydrát ceftibutenu.
7. Farmaceutický prostředek pro léčení bakteriálních infekcí, vhodný pro orální podávání, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporinový prostředek podle nároků 1 až 6.