CZ345997A3 - Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, faramceutický prostředek obsahující tyto složky a způsob přípravy tohoto prostředku - Google Patents
Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, faramceutický prostředek obsahující tyto složky a způsob přípravy tohoto prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ345997A3 CZ345997A3 CZ973459A CZ345997A CZ345997A3 CZ 345997 A3 CZ345997 A3 CZ 345997A3 CZ 973459 A CZ973459 A CZ 973459A CZ 345997 A CZ345997 A CZ 345997A CZ 345997 A3 CZ345997 A3 CZ 345997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- milligrams
- amoxycillin
- day
- kilogram
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 title claims abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 51
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 6
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 5
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 abstract description 3
- MQXQVCLAUDMCEF-CWLIKTDRSA-N amoxicillin trihydrate Chemical compound O.O.O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 MQXQVCLAUDMCEF-CWLIKTDRSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 4
- 241000234295 Musa Species 0.000 description 3
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 potassium clavulanate trihydrate Chemical class 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití trihydrátu amoxycilinu v kombinaci s klavulanátem draselným pro léčení pediatrických bakteriálních nemocí, farmaceutického prostředku přizpůsobeného pro pediatrické perorální podávání a obsahuj ícího uvedené složky a způsobu přípravy tohoto prostředku. Tyto prostředky a složky jsou vhodné pro léčení bakteriálních infekčních onemocnění u dětí, přičemž se použije kombinace antibioticky působícího amoxycilinu a beta-laktamázového inhibitoru klavulanátu draselného.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa kombinace antibioticky působícího amoxycilinu, ve formě trihydrátu amoxycilinu, a klavulanátu draselného, přičemž tato kombinace je všeobecně známá a běžně používaná pro perorální léčiva k léčení bakteriálních infekcí a v tomto směru je možno uvést například Augmentin, což je chráněná značka léku firmy SmithKline Beecham, který je prodáván v mnoha zemích.
Zákonné schválení bylo například získáno ve Velké Británii a ve Spojených států amerických pro tablety obsahující amoxycilin (250 miligramů) a klavulanát draselný (125 miligramů) (poměr 2:1), pro dávkový režim podávání třikrát denně (tid)> takže denní dávka amoxycilinu a klavulanátu draselného je 750 miligramů, resp. 375 • » * ·♦ 9 9 9 ff
9 9 9 ♦ ··· · » ř r
9 9 9 9 f t f f • · · · · · · · · · F'
9 9 9 9 · »· *··«·«· ·· 9 9 9 9 9»9 miligramů (hmotnostní množství jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny týkající se amoxycilinu a klavulanové kyseliny, přičemž tento způsob vyjádření bude použit v celém tomto textu). Při intenzivnějších infekcích je výše uvedený poměr změněn na 4:1, takže denní dávky amoxycilinu a klavulanátu draselného odpovídají 1500 miligramům, resp. 375 miligramům. V jiných zemích, jako je například Itálie a Španělsko bylo schváleno užívání tablet obsahujících amoxycilin (875 miligramů) a klavulanát draselný (125 miligramů) (to znamená poměr 7 : 1) pro podávání dvou denních dávek (bíd). Ve Francii jsou na trhu běžně k dispozici tobolky obsahující amoxycilin (1000 miligramů) a klavulanát draselný (125 miligramů) (to znamená poměr 8:1), přičemž tyto tobolky jsou určeny k rekonstituování (neboli rozředění) s vodou před použitím a jsou ve formě jednotlivých dávek určených pro dospělé.
V případě dětí je výhodné mít k dispozici kombinaci prášku, který se před použitím rekonstituuje, neboli rozředí a tím se získá kapalná vodná suspenze. Obvyklá doporučovaná denní dávka je 20/5 miligramů/kilogram/den (Velká Británie a Spojené státy americké) nebo 30/7,5 miligramu/kilogram/den (kontinentální Evropa) kombinace amoxycilin/klavulanát draselný (poměr 4 : 1) ve formě rozdělených dávek podávaných po každých osmi hodinách.
V případě ještě intenzivnějších infekcí, jako je například otitis media, sinusitis a infekce spodního respiračního traktu, se doporučovaná dávka 40/10 miligramů/kilogram/den (v případě Velké Británie a Spojených států amerických) nebo 60/15 miligramů/kilogram/den (kontinentální Evropa), ve formě tří rozdělených dávek. Z hlediska bezproblémového podávání jsou tyto prášky dodávány v množstvích, které je možno zpracovat se sadou objemů vytvářejících suspenzi
• 9
9 9 9
9 takovým způsobem, aby malý objem, obvykle asi 5 mililitrů, obsahoval jednotkovou dávku. V jiných zemích, jako je například Itálie, bylo získáno povolení pro aplikaci pediatrických prostředků o vyšší síle, které se podávají v dávkovém režimu dvakrát denně (bíd dávkování).
Všeobecně sice bylo zjištěno, že je vhodnější doporučit bid dávkovači režim v případě pediatrických prostředků aby se předešlo nutnosti podávat lékovou formu během dne, kdy děti mohou být ve škole, ovšem ne všechny léčivé látky mají takové farmakokinetické charakteristiky, které odpovídají tomuto dávkovému režimu.
Kromě toho je třeba uvést, že v některých zemích je gastrická intolerance, která se projevuje ve formě takových symptomů, jako je řídká stolice, pokládána za vedlejší účinek souvisící s podáváním kombinace amoxycilin/klavulanát draselný v uvedeném tid dávkovém režimu. Vzhledem k výše uvedenému jsou veškerá opatření a řešení, jako například úprava dávkového režimu, které by přispěly ke zmírnění těchto negativních jevů by byla přínosná.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se proto týká způsobu léčení bakteriálních infekcí v případě pediatrických pacientů, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto pacientům, u kterých se vyskytuj e potřeba tohoto léčení, podává výhodně kapalná vodná suspenze obsahuj ící kombinaci trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v hmotnostním poměru v rozmezí od 6 : 1 do 8 : 1, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 6,5 : 1 do 7,5 : la podle ještě výhodnějšího provedení asi 7 : 1 (kde uvedená hmotnostní množství j sou vyjádřena jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny), přičemž toto podávání se provádí dvakrát denně (bíd režim) a dávka se pohybuje v rozmezí od 15 miligramů/kilogram/den do 80 miligramů/kilogram/den, výhodně v rozmezí od 20 miligramů/kilogram/den do 75 miligramů/kilogram/den a podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 20 miligramů/kilogram/den do 70 miligramů/kilogram/den, přičemž nejvýhodněji je tato dávka 40 miligramů/kilogram/den až 70 miligramů/kilogram/den, pokud se týče amoxycilinu a odpovídající poměrné množství pokud se týče klavulanové kyseliny.
Termínem pediatrický, který je použit v tomto textu, se míní děti ve věku v rozsahu od 0 do asi 12 let.
Tento postup je vhodný pro všechny druhy infekce, pro které jsou běžně předepisovány trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný, jako například infekce horního a spodního dýchacího traktu, močového traktu, kožní infekce a infekce kožních struktur, jako je například otitis media.
Výhodně se výše uvedená dávka podávaná dvakrát denně (bid dávkovači režim) aplikuje ve 12-tí hodinových intervalech, ovšem je možno použít i většího nebo kratšího intervalu mezi jednotlivými podáními.
Jako reprezentativní denní dávkované množství kombinace amoxycilin/klavulanát draselný je možno uvést dávky 25/3,6 , 35/5 , 45/6,4 a 70/10 ±10 % miligramů/kilogram/den.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká farmaceutických prostředků určených pro výše uvedený postup léčení, přičemž tyto prostředky tyto prostředky se liší od dříve dostupných prostředků rozdílným poměrem trihydrát amoxycilinu : klavulanát draselný a rozdílnými množstvími použitého trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného na dávkovou jednotku, čímž se dosáhne vyšší denní dávkový režim.
Do rozsahu předmětného vynálezu tudíž náleží farmaceutický prostředek, který je vhodný pro pediatrické perorální podání v bíd režimu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje v kombinaci trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný ve hmotnostním poměru v rozmezí od 6 : 1 do 8:1, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 6,5 : 1 do asi 7,5 : 1 a podle ještě výhodnějšího provedení asi 7 : 1 (tato hmotnostní množství jsou vyjádřena jako volné základní kyseliny vztahující se k amoxycilinu a klavulanové kyselině) a v množstvích takových aby odpovídaly dávce v rozmezí od 15 miligramů/kilogram/den do 80 miligramů/kilogram/den, ve výhodném provedení od 20 miligramů/kilogram/den do 75 miligramů/kilogram/den, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 20 miligramů/kilogram/den do 70 miligramů/kilogram/den, nejvýhodněji v rozmezí od 40 miligramů/kilogram/den do 70 miligramů/kilogram/den, pokud se týče amoxycilinu a odpovídající poměrné množství klavulanové kyseliny.
Prostředky podle předmětného vynálezu j sou ve výhodném provedení ve formě suchého prášku nebo ve formě granulí, které jsou určeny pro rekonstituování do vodné suspenze, při kterém se smíchají s vodou nebo jiným vhodným vodným médiem před samotným podáním. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží tyto přípravky ve formě suchého prášku a granulových přípravků a rovněž tak kapalné vodné přípravky.
Tyto suché přípravky mohou být plněny do v podstatě vzduchotěsných zásobníků, jako jsou například nádobky nebo váčky, přičemž tyto zásobníky mohou výhodně obsahovat sušící prostředek, pomocí kterého se chrání obsah tohoto zásobníku, to znamená klavulanátu draselného, před degradováním účinkem par vlhkosti vyskytujících se v atmosféře. Tento klavulanát draselný je vysoce citlivý na vlhkost, takže přípravky a prostředky podle tohoto vynálezu by měly být vytvořeny a uchovávány v takové formě a za takových podmínek aby relativní vlhkost byla co možná nejnižší, ve výhodném provedení 30 %-ní relativní vlhkost nebo nižší.
Prostředky podle předmětného vynálezu jsou určeny pro podávání v bíd režimu, který v ideálním případě znamená podávání ve 12-ti hodinových intervalech, i když je možno použít větší nebo kratší intervaly mezí jednotlivými podáními.
Výhodně j sou prostředky podle předmětného vynálezu vytvořeny v takových množstvích, aby kapalná vodná suspenze obsahovala v obvyklém vhodném objemu suspenze, to znamená v objemu v rozsahu 2 až 10 mililitrů, výhodně v objemu asi 5 mililitrů, jednotkovou dávku amoxycilinu a klavulanátu draselného. Tento objem je možno změřit běžně používanými měřícími prostředky, jako je například lžíce, stříkačka nebo měřící nádobka se stupnicí. Tyto jednotkové dávky se obvykle pohybují v rozmezí od 50 do 800 miligramů amoxycilinu plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. V této souvislosti je třeba poznamenat, že je velice vhodné, že jednotkovou dávku může libovolně stanovit ošetřující lékař, přičemž tato volba závisí kromě jiného na věku a hmotnosti pacienta a na povaze a intenzitě infekce, kterou je třeba léčit.
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že je vhodné v případě pediatrických prostředků, formulovat tyto prostředky o menší síle (pro léčení infekcí o střední a mírné intenzitě) a o větší síle (pro léčení intenzivních infekcí). Tyto vhodné prostředky, jestliže jsou připravovány jako vodné kapalné suspenze, obsahují 100 miligramů až 400 miligramů amoxycilinu, nebo 200 miligramů až 800 miligramů amoxycilinu na 5 mililitrů suspenze plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. Jako reprezentativní příklad těchto prostředků je možno uvést následuj ící složení :
amoxycilin
200
400 s tolerancí ± 10 %.
klavulanát draselný 28,5/5 mililitrů suspenze 57
Vzhledem k výše uvedenému se podle dalšího aspektu předmětný vynález týká farmaceutických prostředků přizpůsobených pro rekonstituování pro přípravu kapalných vodných suspenzí obsahujících trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný, přičemž tento prostředek, jestliže se rekonstituuje, obsahuje amoxycilin v množství 200 ± 10 % a klavulanovou kyselinu v množství 28,5 ± 10 %, nebo amoxycilin v množství 400 ± 10 % a klavulanovou kyselinu v množství 57 ± 10 % miligramů/mililitr kapalné vodné suspenze.
Podle jednoho z reprezentativních příkladů se * r v případě jednotkové dávky 5 mililitrů připraví suspenze o celkovém objemu 100 mililitrů (resp. doplněním do objemu 100 mililitrů). V případě předmětného vynálezu je výhodné, že je možno použít celé škály celkových objemů k upravení množství v jednotkové dávce na množství, které je vhodné pro každého jednotlivého pacienta. Rovněž je v případě předmětného vynálezu výhodné, že je možno formulovat prostředky o větší síle pro pacienty s větší tělesnou hmotností, takže se udrží tímto způsobem vhodný odpovídaj ící jednotkový objem.
Prostředek podle předmětného vynálezu obvykle obsahuje kromě účinných látek, to znamená kromě trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, i další přídavné látky, neboli excipienty, které se standardně používají v oboru přípravy pediatrických farmaceutických perorálních suspenzí. Tyto látky se rovněž používají ve standardních podílech a obvykle jsou tyto složky rovněž ve formě svých standardně používaných velikostech částic a kvalitě. Mezi tyto excipienty je možno zahrnout suspendační prostředky, kluzné látky (k napomáhání plnění), ředidla, plnidla, aromatizační látky, sladidla, stabilizátory, a v případě suchých prostředků, které jsou určeny ke zpracování na vodné suspenze, obsahují tyto prostředky rovněž jedlé vysoušeči prostředky, které napomáhají chránit klavulanát draselný před hydrolýzou účinkem atmosférické vlhkosti při skladování. Klavulanát draselný se běžně dodává ve směsi s oxidem křemičitým jako ředidlem. Mezi vhodné excipienty, které se používají jako složky těchto prostředků, je možno konkrétně uvést například xanthanovou pryskyřici (suspendační činidlo), koloidní oxid křemičitý (kluzná látka), kyselina jantarová (stabilizátor), aspartam (sladidlo), hydroxypropylmethylceluloza (suspendační
- 9 činidlo) a oxid křemičitý (vysoušeči prostředek, ředidlo pro klavulanát draselný a plnidlo). Mezi aromatizačni látky a příchutě je možno zahrnout běžně používané látky, jako je například pomerančová tresť, banánová tresť, malinová tresť a zlatý sirup, nebo směsi těchto látek, přičemž tyto látky se používají podle místních požadavků.
Jako excipient se velice často používá při přípravě farmaceutických přípravků manitol. Ovšem v této souvislosti je třeba uvést, že v případě této látky bylo zjištěno, že projevuje při určité použité koncentraci diuretický účinek. Podle předmětného vynálezu proto bylo zjištěno, že ve výhodném provedení je lepší se vyhnout použití větších množství manitolu při přípravě těchto farmaceutických prostředků, které obsahují kombinaci amoxycilinu a klavulanátu draselného, neboť jak bylo uvedeno, tato skutečnost by mohla být spojována se sníženou hladinou podráždění žaludku. Vzhledem k výše uvedenému se předmětný vynález rovněž týká farmaceutických prostředků, které mají složky definované ve výše uvedeném textu, ovšem tyto prostředky v podstatě neobsahují manitol.
Obecně je možno uvést, že podíl aktivních složek, to znamená trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu sodného, se v suchých prostředcích, které jsou určeny ke zpracování s vodným médiem na prostředek ve formě suspenze, podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 36 do 60 hmotnostních procent, to znamená například v rozmezí od 35 do 50 hmotnostních procent.
Tyto prostředky podle předmětného vynálezu je možno připravit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky v případě těchto pediatrických suspenzních přípravků a pro ·
• 999 * • · · t « · · * · » · ♦ · • · · · přípravu suchých přípravků určených pro rekonstituování na suspenze známé a používané pro obvyklé podobné účely. Například je možno uvést, že vhodnou metodou je smíchání suchého práškovitých nebo granulovaných složek a jejich plnění do vhodných obalů.
Do rozsahu předmětného vynálezu tedy rovněž náleží postup přípravy těchto prostředků nebo přípravků popsaných výše.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, jak je uvedeno výše, pro přípravu léčiva, které je určeno pro pediatrické perorální podávání v režimu BID k léčení bakteriálních infekcí.
Příklady provedení vynálezu
Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, farmaceutické prostředky obsahující tyto složky, postupy přípravy a použití těchto prostředků bude v dalším blíže osvětleno s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1
Podle tohoto příkladu byly připraveny dva prostředky podle vynálezu, které mají složení uvedení níže, přičemž při této přípravě bylo použito běžných metod a technických prostředků, které se obvykle používají pro přípravu suchých práškových směsí. Podíly jednotlivých složek jsou vyjádřeny jako miligramy/5 mililitrů dávky rekonstituované vodné • · ♦ ♦ r t ♦· • í· *· ·**»♦ í «»«« suspenze :
složky mg/5 mililitrů mg/5 mililitrů
| amoxycilin trihydrát* | 408,0 | 204,0 |
| klavulanát draselný* | 61,56 | 30,78 |
| xanthanová pryskyřice | 12,5 | 12,5 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,0 | 25,0 |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 |
| pomerančová tresť | 26,25 | 26,25 |
| tresř zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
| aspartam | 12,50 | 12,50 |
| hydroxypropylmethylceluloza | 79,65 | 79,65 |
| oxid křemičitý < | do 885,5 | do 537,5 |
| * vyjádřeno jako ekvivalent | volné kyseliny. |
Výše uvedené dva prostředky byly vyrobena ve vsázkách po 100 kilogramech.
Klinický test A
Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla účinnost a bezpečnost léčení akutní otitis media u dětí za použití prostředků podle předmětného vynálezu, které obsahovaly v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7 : 1, a které byly použity v množství 45/6,4 miligramu/kilogram/den (poměr 7 : 1) v rozdělených dávkách po 12 hodinách (režim BID), porovnávána s běžně schválenými prostředky ve Spojených státech amerických, které obsahují v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 4:1, jejichž podávání odpovídalo množství 40/10
9
miligramů/kilogram/den kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny v rozdělených dávkách po 8 hodinách (režim TID). Při tomto testu bylo 287 dětí podrobeno testu s režimem BID probíhajícím po dobu 10 dnů a 288 dětí bylo podrobeno testu v režimu TID probíhajícím po dobu 10 dní. Prostředky podle předmětného vynálezu neobsahovaly manitol, přičemž běžně schválené prostředky ve Spojených státech amerických podle dosavadního stavu techniky manitol obsahovaly.
Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID režim. K vyhodnocení výskytu události byly použity běžně denní záznamové listy, na kterých byla zaznamenávána protokolárně definovaná diarea (průjem), to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výskyt této události je významně nižší v případě BID-režimu (7,9 %) při porovnání s TID-režimem (22,2 %) [95 % Cl: (-20,5 %, -8,1 %)]. Podobné trendy byly pozorovány pokud se týče ústupu diarei (2,8 %, resp. 7,6 %; p = 0,009), což potvrzuje zlepšenou toleranci pacientů v případě prostředků podle vynálezu v porovnání s dosud používaným režimem.
Příznivé hodnoty podle protokolů odpovídaly klinickým hodnotám na konci prováděné terapie (to znamená dvanáctý až čtrnáctý den) pro BID-režim (86,5 %) a TID-režim (78,88 %) . Podobný trend pokud se týče účinnosti byl zaznamenán i v následujícím testování (32 až 38 den).
* »
Použité přípravky
| Složky | BID | BID | |
| mg/5 | mililitrů | mg/5 | mililitrů |
| trihydrát amoxycilinu* | 408,0 | 204,0 | |
| klavulanát draselný* | 61,56 | 30,78 | |
| xanthanová pryskyřice | 12,5 | 12,5 | |
| sodná sůl sacharinu | |||
| koloidni oxid křemičitý | 25,0 | 25,0 | |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 | |
| banánová třesů | |||
| pomerančová třesů | 26,25 | 26,25 | |
| třesů zlatý sirup | 23,75 | 23,75 | |
| aspartam | 12,50 | 12,50 | |
| hydroxypropylmethylceluloza | 79,65 | 79,65 | |
| oxid křemičitý do | 885,5 | do | 537,5 |
| manitol |
vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny • * r f
• » · F F • · ♦ • · · ♦ · F • · F • · · · ·
| Složky | TID mg/5 mililitrů | TID mg/5 mililitrů |
| trihydrát amoxycilinu* | 130,00 | 260,00 |
| klavulanát draselný* | 35,00 | 70,00 |
| xanthanová pryskyřice | 15,00 | 15,00 |
| sodná sůl sacharinu | 4,00 | 4,00 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,0 | 25,0 |
| kyselina jantarová | 0,85 | 0,85 |
| banánová tresť | 20 | |
| pomerančová tresť | 23,00 | |
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
| aspartam | ||
| hydroxypropylmethylcelul | oza | |
| oxid křemičitý | 82,30 | 39,70 |
| manitol | do 900,0 | do 1200,00 |
* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny
Klinický test B
Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla účinnost a bezpečnost léčení akutní otitis media u dětí za použití prostředků podle předmětného vynálezu, které obsahovaly v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7 : 1, a které byly použity v množství 40/10 miligramu/kilogram/den (poměr 7 : 1) ve dvou rozdělených dávkách (režim BID), porovnávána s běžně schválenými prostředky v Evropské unii, které obsahují v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 4 : 1, jejichž podávání odpovídalo množství 60/15 miligramů/kilogram/den
kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny ve třech rozdělených dávkách (režim TID). Při tomto testu byly děti ve věku 2 až 12 let nahodile vybrány pro testování po dobu 10 dnů, přičemž 231 dětí dostávalo léčivo v BID-režimu a 232 dětí dostávalo léčivo v TID-režimu.
Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID režim. K vyhodnocení výskytu události byly použity běžně denní záznamové listy, na kterých byla zaznamenávána protokolárně definovaná diarea (průjem), to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Při provádění těchto testů bylo zaznamenáno, že celkový počet událostí byl nízký, přičemž nižší počet událostí byl v případě skupiny s BID-režimem (6,7 %) než u skupiny s TID-režimem (10,3 %), i když tento rozdíl není statisticky významný [rozdíl - 3,6 %;
% CI(-8,72, 1,58 %)].
Hodnoty týkající se klinické úspěšnosti na konci terapie byly 91,8 % v případě BID-režimu a 90,5 % v případě TID-režimu [rozdíl 1,3 % 95 % CI(-3,92 %, 6,43 %)] a v následující fázi byly tyto hodnoty 80,1 % v případě skupiny s BID-režimem a 77,6 % v případě skupiny s TID-režimem [rozdíl 2,5 %; 95 % CI(-4,94 %, 9,94 %)].
Více pacientů v případě skupiny s BID-režimem (celkově
81,3 %) než v případě skupiny s TID-režimem (72,8 %) vyjadřovalo přinejmenším 80 % přijatelnost léčení během intervalu 7 až 10 dnů [rozdíl 10,3 %; 95 % CI (2,78 %,
17,76 %).] r r
Použité přípravky
| Složky | BID | přípravek | BID přípravek |
| mg/5 | mililitrů | mg/5 mililitrů | |
| trihydrát amoxycilinu* | 400,0 | 250,00 | |
| klavulanát draselný* | 59,85 | 65,63 | |
| xanthanová pryskyřice | 12,50 | 12,50 | |
| koloidní oxid křemičitý | 25,00 | 25,00 | |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 | |
| pomerančová tresf | 26,25 | 26,25 | |
| malinová tresť | 22,50 | ||
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 | |
| aspartam | 12,50 | 12,50 | |
| hydroxypropylmethylceluloza | 79,65 | 150,00 | |
| oxid křemičitý | do | 885,5 | 125,00 |
vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny
♦ ·4 f »· F •♦ · » « · · · »* • »r • · ♦ ·»
Claims (31)
1. Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v kombinaci ve hmotnostním poměru v rozmezí od : 1 do 8 : 1, kde uvedené hmotnostní podíly jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů, přičemž toto léčivo se podává dvakrát denně (bid-režim), v dávce pohybující se v rozmezí od 15 do 80 miligramů/kilogram/den amoxycilinu a odpovídající podíly kyseliny klavulanové.
2. Použití podle nároku 1, při kterém se dávka amoxycilinu pohybuje v rozmezí od 20 do 75 miligramů/kilogram/den.
3. Použití podle nároku 1, při kterém se dávka amoxycilinu pohybuje v rozmezí od 20 do 70 miligramů/kilogram/den.
4. Použití podle nároku 1, při kterém se dávka amoxycilinu pohybuje v rozmezí od 40 do 70 miligramů/kilogram/den.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při kterém se uvedený hmotnostní poměr pohybuje v rozmezí od asi
6. Použiti podle některého z nároků 1 až 5, při kterém je uvedený hmotnostní poměr asi 7:1.
6,5 : 1 do 7,5 : 1.
7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, podle ř * kterého je dávkový režim 70 ± 10 % miligramů/kilogram/den amoxycilinu v kombinaci s 10 ± 10 % miligramů/kilogram/den klavulanové kyseliny.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 6, podle kterého je dávkový režim 45 ± 10 % miligramů/kilogram/den amoxycilinu v kombinaci s 6,4 ± 10 % miligramů/kilogram/den klavulanové kyseliny.
9. Použití podle některého z nároků 1 až 6, podle kterého je dávkový režim 35 ± 10 % miligramů/kilogram/den amoxycilinu v kombinaci s 5 ± 10 % miligramů/kilogram/den klavulanové kyseliny.
10. Použití podle některého z nároků 1 až 6, podle kterého je dávkový režim 25 ± 10 % miligramů/kilogram/den amoxycilinu v kombinaci s 3,6 ± 10 % miligramů/kilogram/den klavulanové kyseliny.
11. Použití podle některého z nároků 1 až 10, při kterém je tato formulace k dispozici ve formě kapalné vodné suspenze.
12. Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické perorální podáváni v bid-režimu, vyznačující se tím, že obsahuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný v kombinaci ve hmotnostním poměru v rozmezí od 6 : 1 do 8:1, kde uvedené hmotnostní podíly jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny), přičemž tento prostředek při rekonstituování obsahuje amoxycilin v množství v rozmezí od 150 do 450 miligramů/5 mililitrů kapalné vodné suspenze a klavulanovou kyselinu v množství v rozmezí od 25 do 75 miligramů/5 mililitrů kapalné vodné suspenze.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený hmotnostní poměr je v rozmezí od 6,5 : 1 do 7,5 : 1.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený hmotnostní poměr je asi 7 : 1.
15. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že je ve formě suchého prášku nebo granulovaného přípravku pro rekonstituování do suspenze s vodou nebo j iným vhodným vodným médiem k vytvoření suspenzního přípravku.
16. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že je ve formě kapalného vodného přípravku.
17. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků až 16, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství v rozmezí od 15 do 80 miligramů/kilogram/den.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství v rozmezí od 20 do 75 miligramů/kilogram/den.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství v rozmezí od 20 do 70 miligramů/kilogram/den.
• ·
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství v rozmezí od 40 do 70 miligramů/kilogram/den.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství 45 ± 10 % miligramů/kilogram/den a klavulanové kyseliny v množství 6,4 ± 10 % miligramů/kilogram/den.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství 70 ± 10 % miligramů/kilogram/den a klavulanové kyseliny v množství 10 ± 10 % miligramů/kilogram/den.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství 35 ± 10 % miligramů/kilogram/den a klavulanové kyseliny v množství 5 ± 10 % miligramů/kilogram/den.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství 25 ± 10 % miligramů/kilogram/den a klavulanové kyseliny v množství 3,6 ± 10 % miligramů/kilogram/den.
25. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 24, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání jednotkových dávek obsahujících amoxycilin a klavulanovou kyselinu odpovídající poměru amoxycilin : klavulanová kyselina v rozmezí od 200 ± 10 % : 28,5 ± 10 % do
400 ± 10 % : 57 ± 10 % miligramu/5 mililitrů.
26. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků až 25, vyznačující se tím, že podíl amoxycilinu a klavulanové kyseliny se pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních v suchém přípravku pro zpracování s vodným médiem na přípravek ve formě suspenze.
27. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 26, vyznačující se tím, že v podstatě neobsahuje manitol.
28,5 % ± 10 %, nebo je obsah amoxycilinu 400 ± 10 % a obsah klavulanové kyseliny je 57 % ± 10 % miligramů/5 mililitrů kapalné vodné suspenze.
28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je přizpůsobený pro rekonstituování na kapalnou vodnoů suspenzi, přičemž obsahuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný, a ve kterém je při rekonstituování obsah amoxycilinu 200 ± 10 % a obsah klavulanové kyseliny je
29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že má složení v rozmezí ±10% dále uvedených množství, přičemž jednotlivé podíly jsou vyjádřeny jako miligramy/5 mililitrů dávky rekonstituované vodné suspenze :
30. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 28 pro použití v terapii.
31. Způsob přípravy prostředku podle některého z nároků 12 až 29, vyznačující se -tím, že zahrnuje stupeň smíchání suchých práškovitých nebo granulovaných složek k naplnění do vhodného obsahu.
Zastupuje :
Dr. Pavel Zelený
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9508989.2A GB9508989D0 (en) | 1995-05-03 | 1995-05-03 | Pharmaceutical formulations |
| GBGB9523655.0A GB9523655D0 (en) | 1995-11-18 | 1995-11-18 | Method of treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ345997A3 true CZ345997A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ294434B6 CZ294434B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=26306975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973459A CZ294434B6 (cs) | 1995-05-03 | 1996-05-02 | Léčivo pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0825860B1 (cs) |
| JP (1) | JP3480939B2 (cs) |
| KR (2) | KR19990008253A (cs) |
| CN (1) | CN1104240C (cs) |
| AP (1) | AP851A (cs) |
| AR (1) | AR002993A1 (cs) |
| AT (2) | ATE206051T1 (cs) |
| AU (1) | AU712269C (cs) |
| BG (2) | BG64271B1 (cs) |
| BR (1) | BR9608270A (cs) |
| CZ (1) | CZ294434B6 (cs) |
| DE (1) | DE69615551T2 (cs) |
| DK (1) | DK0825860T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2028A1 (cs) |
| EA (1) | EA001878B1 (cs) |
| ES (1) | ES2160821T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036722T3 (cs) |
| HU (2) | HUP9801064A3 (cs) |
| IL (1) | IL118091A (cs) |
| MA (1) | MA24339A1 (cs) |
| MY (1) | MY127622A (cs) |
| NO (1) | NO975037D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ308478A (cs) |
| OA (1) | OA10533A (cs) |
| PE (1) | PE20011100A1 (cs) |
| PL (1) | PL323103A1 (cs) |
| PT (1) | PT825860E (cs) |
| RO (1) | RO116343B1 (cs) |
| SK (1) | SK283794B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701294T1 (cs) |
| UA (1) | UA46763C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996034605A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI0862431T1 (en) | 1995-09-07 | 2002-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of a paediatric pharmaceutical formulation comprising amoxycillin and clavulanate |
| GB9617780D0 (en) * | 1996-08-24 | 1996-10-02 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
| GB9815532D0 (en) * | 1998-07-17 | 1998-09-16 | Lek Pharmaceutical & Cvhemical | Pharmaceutical suspension formulation |
| US6177421B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-01-23 | Fuisz International Ltd. | Amoxicillin and clavulanate composition |
| IE990159A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-20 | Fuisz Internat Ltd | Storage Stable Amoxycillin and Clavulanate Suspension Composition. |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6156294A (en) * | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| EP1330236A2 (en) | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| CN100391456C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 南京师范大学 | β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物及制备方法 |
| DE102006007830A1 (de) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Grünenthal GmbH | Lagerstabile orale Darreichungsform von Amoxicillin und Clavulansäure |
| CN101406450B (zh) * | 2007-10-12 | 2010-08-25 | 河南农业大学 | 复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺 |
| WO2013106601A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Michael Spector | Pediatric oral suspension formulations of amoxicillin and clavulanate potassium and method for using same |
| WO2013173808A2 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Michael Spector | Methods for use of lower dose compositions of amoxicillin and clavulanate potassium and devices for use |
| WO2013173803A2 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Michael Spector | Formulations of amoxicillin and clavulanate potassium and methods for using same |
| CN106474122B (zh) * | 2016-09-07 | 2020-04-14 | 湘北威尔曼制药股份有限公司 | 一种阿莫西林克拉维酸钾的药物组合物及其应用 |
| CN108403676B (zh) * | 2018-03-20 | 2020-08-21 | 中山大学 | 琥珀酸在提高细菌对抗生素敏感性方面的应用 |
| CN116327760A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-06-27 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂及其制备方法 |
| CN117379378A (zh) * | 2023-12-07 | 2024-01-12 | 山东金瑞生物科技有限公司 | 一种兽用复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
| US4337887A (en) | 1979-09-18 | 1982-07-06 | Weyerhaeuser Company | Reinforced half slotted container |
| NZ198241A (en) * | 1980-09-27 | 1983-12-16 | Beecham Group Ltd | Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate |
| EP0080862B1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| GB9007945D0 (en) * | 1990-04-07 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| GB9416599D0 (en) | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
-
1996
- 1996-04-30 DZ DZ960071A patent/DZ2028A1/fr active
- 1996-05-01 IL IL11809196A patent/IL118091A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 BR BR9608270A patent/BR9608270A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-02 UA UA97105317A patent/UA46763C2/uk unknown
- 1996-05-02 PT PT96919679T patent/PT825860E/pt unknown
- 1996-05-02 JP JP53302196A patent/JP3480939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 WO PCT/EP1996/001881 patent/WO1996034605A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-02 DK DK96919679T patent/DK0825860T3/da active
- 1996-05-02 RO RO97-01995A patent/RO116343B1/ro unknown
- 1996-05-02 MY MYPI96001663A patent/MY127622A/en unknown
- 1996-05-02 EP EP96919679A patent/EP0825860B1/en not_active Revoked
- 1996-05-02 DE DE69615551T patent/DE69615551T2/de not_active Revoked
- 1996-05-02 HU HU9801064A patent/HUP9801064A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-05-02 AU AU58140/96A patent/AU712269C/en not_active Expired
- 1996-05-02 TR TR97/01294T patent/TR199701294T1/xx unknown
- 1996-05-02 SK SK1462-97A patent/SK283794B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 AT AT96919679T patent/ATE206051T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 HU HU0201920A patent/HU0201920D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-05-02 EP EP00200560A patent/EP1013274A3/en not_active Ceased
- 1996-05-02 KR KR1019970707779A patent/KR19990008253A/ko not_active Ceased
- 1996-05-02 MA MA24217A patent/MA24339A1/fr unknown
- 1996-05-02 NZ NZ308478A patent/NZ308478A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 ES ES96919679T patent/ES2160821T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 CN CN96195022A patent/CN1104240C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 KR KR1020057012109A patent/KR20050084498A/ko not_active Ceased
- 1996-05-02 AP APAP/P/1997/001122A patent/AP851A/en active
- 1996-05-02 PL PL96323103A patent/PL323103A1/xx unknown
- 1996-05-02 EA EA199700354A patent/EA001878B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 CZ CZ19973459A patent/CZ294434B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-03 AR ARP960102435A patent/AR002993A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-03 PE PE1996000313A patent/PE20011100A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-31 NO NO975037A patent/NO975037D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-11-03 OA OA70123A patent/OA10533A/en unknown
- 1997-11-05 BG BG106763/2002A patent/BG64271B1/bg unknown
- 1997-11-05 BG BG102024A patent/BG64270B1/bg unknown
-
2000
- 2000-06-27 AT AT0046700U patent/AT4423U1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-27 GR GR20010401356T patent/GR3036722T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ345997A3 (cs) | Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, faramceutický prostředek obsahující tyto složky a způsob přípravy tohoto prostředku | |
| US6214359B1 (en) | Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant Streptococcus pneumoniae | |
| US8097651B2 (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| CZ68398A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, způsob jeho přípravy, použití a způsob empirického ošetřování infekcí | |
| CN1042299C (zh) | 二脱氧嘌呤核苷类药物改进的口服剂型的制备方法 | |
| RU2205639C2 (ru) | Фармацевтический суспензионный препарат, содержащий амоксициллин, клавулановую кислоту и целлюлозу | |
| US20020099044A1 (en) | Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid | |
| EP3799861A1 (en) | Pediatric suspension formulation | |
| US20050136117A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CZ11407U1 (cs) | Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání | |
| AU2004246811A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxicillin and clavulanate | |
| CA2220103C (en) | Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid | |
| HK1036580A (en) | Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid | |
| HK1009101B (en) | Use of a composition comprising amoxycillin and clavulanic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections in paediatric patients | |
| DE29623843U1 (de) | Zusammensetzung umfassend Amoxycillin und Clavulansäure | |
| MXPA99001807A (en) | Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant streptococcus pneumonia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20110531 |