CZ345997A3

CZ345997A3 - Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, faramceutický prostředek obsahující tyto složky a způsob přípravy tohoto prostředku

Info

Publication number: CZ345997A3
Application number: CZ973459A
Authority: CZ
Inventors: Richard Peregrine Bax; Mike Gale Ramsey
Original assignee: Smithkline Beecham Plc; Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1995-05-03
Filing date: 1996-05-02
Publication date: 1998-03-18
Also published as: BG64270B1; SK146297A3; CZ294434B6; MY127622A; EP0825860B1; BG64271B1; HUP9801064A3; RO116343B1; AR002993A1; CN1189100A; EA001878B1; AP851A; JPH11504911A; ATE206051T1; NO975037D0; PT825860E; DK0825860T3; EP0825860A1; PE20011100A1; EP1013274A3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití trihydrátu amoxycilinu v kombinaci s klavulanátem draselným pro léčení pediatrických bakteriálních nemocí, farmaceutického prostředku přizpůsobeného pro pediatrické perorální podávání a obsahuj ícího uvedené složky a způsobu přípravy tohoto prostředku. Tyto prostředky a složky jsou vhodné pro léčení bakteriálních infekčních onemocnění u dětí, přičemž se použije kombinace antibioticky působícího amoxycilinu a beta-laktamázového inhibitoru klavulanátu draselného.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je známa kombinace antibioticky působícího amoxycilinu, ve formě trihydrátu amoxycilinu, a klavulanátu draselného, přičemž tato kombinace je všeobecně známá a běžně používaná pro perorální léčiva k léčení bakteriálních infekcí a v tomto směru je možno uvést například Augmentin, což je chráněná značka léku firmy SmithKline Beecham, který je prodáván v mnoha zemích.

Zákonné schválení bylo například získáno ve Velké Británii a ve Spojených států amerických pro tablety obsahující amoxycilin (250 miligramů) a klavulanát draselný (125 miligramů) (poměr 2:1), pro dávkový režim podávání třikrát denně (tid)> takže denní dávka amoxycilinu a klavulanátu draselného je 750 miligramů, resp. 375 • » * ·♦ 9 9 9 ff

9 9 9 ♦ ··· · » ř r

9 9 9 9 f t f f • · · · · · · · · · F'

9 9 9 9 · »· *··«·«· ·· 9 9 9 9 9»9 miligramů (hmotnostní množství jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny týkající se amoxycilinu a klavulanové kyseliny, přičemž tento způsob vyjádření bude použit v celém tomto textu). Při intenzivnějších infekcích je výše uvedený poměr změněn na 4:1, takže denní dávky amoxycilinu a klavulanátu draselného odpovídají 1500 miligramům, resp. 375 miligramům. V jiných zemích, jako je například Itálie a Španělsko bylo schváleno užívání tablet obsahujících amoxycilin (875 miligramů) a klavulanát draselný (125 miligramů) (to znamená poměr 7 : 1) pro podávání dvou denních dávek (bíd). Ve Francii jsou na trhu běžně k dispozici tobolky obsahující amoxycilin (1000 miligramů) a klavulanát draselný (125 miligramů) (to znamená poměr 8:1), přičemž tyto tobolky jsou určeny k rekonstituování (neboli rozředění) s vodou před použitím a jsou ve formě jednotlivých dávek určených pro dospělé.

V případě dětí je výhodné mít k dispozici kombinaci prášku, který se před použitím rekonstituuje, neboli rozředí a tím se získá kapalná vodná suspenze. Obvyklá doporučovaná denní dávka je 20/5 miligramů/kilogram/den (Velká Británie a Spojené státy americké) nebo 30/7,5 miligramu/kilogram/den (kontinentální Evropa) kombinace amoxycilin/klavulanát draselný (poměr 4 : 1) ve formě rozdělených dávek podávaných po každých osmi hodinách.

V případě ještě intenzivnějších infekcí, jako je například otitis media, sinusitis a infekce spodního respiračního traktu, se doporučovaná dávka 40/10 miligramů/kilogram/den (v případě Velké Británie a Spojených států amerických) nebo 60/15 miligramů/kilogram/den (kontinentální Evropa), ve formě tří rozdělených dávek. Z hlediska bezproblémového podávání jsou tyto prášky dodávány v množstvích, které je možno zpracovat se sadou objemů vytvářejících suspenzi

• 9

9 9 9

9 takovým způsobem, aby malý objem, obvykle asi 5 mililitrů, obsahoval jednotkovou dávku. V jiných zemích, jako je například Itálie, bylo získáno povolení pro aplikaci pediatrických prostředků o vyšší síle, které se podávají v dávkovém režimu dvakrát denně (bíd dávkování).

Všeobecně sice bylo zjištěno, že je vhodnější doporučit bid dávkovači režim v případě pediatrických prostředků aby se předešlo nutnosti podávat lékovou formu během dne, kdy děti mohou být ve škole, ovšem ne všechny léčivé látky mají takové farmakokinetické charakteristiky, které odpovídají tomuto dávkovému režimu.

Kromě toho je třeba uvést, že v některých zemích je gastrická intolerance, která se projevuje ve formě takových symptomů, jako je řídká stolice, pokládána za vedlejší účinek souvisící s podáváním kombinace amoxycilin/klavulanát draselný v uvedeném tid dávkovém režimu. Vzhledem k výše uvedenému jsou veškerá opatření a řešení, jako například úprava dávkového režimu, které by přispěly ke zmírnění těchto negativních jevů by byla přínosná.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se proto týká způsobu léčení bakteriálních infekcí v případě pediatrických pacientů, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto pacientům, u kterých se vyskytuj e potřeba tohoto léčení, podává výhodně kapalná vodná suspenze obsahuj ící kombinaci trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v hmotnostním poměru v rozmezí od 6 : 1 do 8 : 1, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 6,5 : 1 do 7,5 : la podle ještě výhodnějšího provedení asi 7 : 1 (kde uvedená hmotnostní množství j sou vyjádřena jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny), přičemž toto podávání se provádí dvakrát denně (bíd režim) a dávka se pohybuje v rozmezí od 15 miligramů/kilogram/den do 80 miligramů/kilogram/den, výhodně v rozmezí od 20 miligramů/kilogram/den do 75 miligramů/kilogram/den a podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 20 miligramů/kilogram/den do 70 miligramů/kilogram/den, přičemž nejvýhodněji je tato dávka 40 miligramů/kilogram/den až 70 miligramů/kilogram/den, pokud se týče amoxycilinu a odpovídající poměrné množství pokud se týče klavulanové kyseliny.

Termínem pediatrický, který je použit v tomto textu, se míní děti ve věku v rozsahu od 0 do asi 12 let.

Tento postup je vhodný pro všechny druhy infekce, pro které jsou běžně předepisovány trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný, jako například infekce horního a spodního dýchacího traktu, močového traktu, kožní infekce a infekce kožních struktur, jako je například otitis media.

Výhodně se výše uvedená dávka podávaná dvakrát denně (bid dávkovači režim) aplikuje ve 12-tí hodinových intervalech, ovšem je možno použít i většího nebo kratšího intervalu mezi jednotlivými podáními.

Jako reprezentativní denní dávkované množství kombinace amoxycilin/klavulanát draselný je možno uvést dávky 25/3,6 , 35/5 , 45/6,4 a 70/10 ±10 % miligramů/kilogram/den.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká farmaceutických prostředků určených pro výše uvedený postup léčení, přičemž tyto prostředky tyto prostředky se liší od dříve dostupných prostředků rozdílným poměrem trihydrát amoxycilinu : klavulanát draselný a rozdílnými množstvími použitého trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného na dávkovou jednotku, čímž se dosáhne vyšší denní dávkový režim.

Do rozsahu předmětného vynálezu tudíž náleží farmaceutický prostředek, který je vhodný pro pediatrické perorální podání v bíd režimu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje v kombinaci trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný ve hmotnostním poměru v rozmezí od 6 : 1 do 8:1, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 6,5 : 1 do asi 7,5 : 1 a podle ještě výhodnějšího provedení asi 7 : 1 (tato hmotnostní množství jsou vyjádřena jako volné základní kyseliny vztahující se k amoxycilinu a klavulanové kyselině) a v množstvích takových aby odpovídaly dávce v rozmezí od 15 miligramů/kilogram/den do 80 miligramů/kilogram/den, ve výhodném provedení od 20 miligramů/kilogram/den do 75 miligramů/kilogram/den, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 20 miligramů/kilogram/den do 70 miligramů/kilogram/den, nejvýhodněji v rozmezí od 40 miligramů/kilogram/den do 70 miligramů/kilogram/den, pokud se týče amoxycilinu a odpovídající poměrné množství klavulanové kyseliny.

Prostředky podle předmětného vynálezu j sou ve výhodném provedení ve formě suchého prášku nebo ve formě granulí, které jsou určeny pro rekonstituování do vodné suspenze, při kterém se smíchají s vodou nebo jiným vhodným vodným médiem před samotným podáním. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží tyto přípravky ve formě suchého prášku a granulových přípravků a rovněž tak kapalné vodné přípravky.

Tyto suché přípravky mohou být plněny do v podstatě vzduchotěsných zásobníků, jako jsou například nádobky nebo váčky, přičemž tyto zásobníky mohou výhodně obsahovat sušící prostředek, pomocí kterého se chrání obsah tohoto zásobníku, to znamená klavulanátu draselného, před degradováním účinkem par vlhkosti vyskytujících se v atmosféře. Tento klavulanát draselný je vysoce citlivý na vlhkost, takže přípravky a prostředky podle tohoto vynálezu by měly být vytvořeny a uchovávány v takové formě a za takových podmínek aby relativní vlhkost byla co možná nejnižší, ve výhodném provedení 30 %-ní relativní vlhkost nebo nižší.

Prostředky podle předmětného vynálezu jsou určeny pro podávání v bíd režimu, který v ideálním případě znamená podávání ve 12-ti hodinových intervalech, i když je možno použít větší nebo kratší intervaly mezí jednotlivými podáními.

Výhodně j sou prostředky podle předmětného vynálezu vytvořeny v takových množstvích, aby kapalná vodná suspenze obsahovala v obvyklém vhodném objemu suspenze, to znamená v objemu v rozsahu 2 až 10 mililitrů, výhodně v objemu asi 5 mililitrů, jednotkovou dávku amoxycilinu a klavulanátu draselného. Tento objem je možno změřit běžně používanými měřícími prostředky, jako je například lžíce, stříkačka nebo měřící nádobka se stupnicí. Tyto jednotkové dávky se obvykle pohybují v rozmezí od 50 do 800 miligramů amoxycilinu plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. V této souvislosti je třeba poznamenat, že je velice vhodné, že jednotkovou dávku může libovolně stanovit ošetřující lékař, přičemž tato volba závisí kromě jiného na věku a hmotnosti pacienta a na povaze a intenzitě infekce, kterou je třeba léčit.

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že je vhodné v případě pediatrických prostředků, formulovat tyto prostředky o menší síle (pro léčení infekcí o střední a mírné intenzitě) a o větší síle (pro léčení intenzivních infekcí). Tyto vhodné prostředky, jestliže jsou připravovány jako vodné kapalné suspenze, obsahují 100 miligramů až 400 miligramů amoxycilinu, nebo 200 miligramů až 800 miligramů amoxycilinu na 5 mililitrů suspenze plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. Jako reprezentativní příklad těchto prostředků je možno uvést následuj ící složení :

amoxycilin

200

400 s tolerancí ± 10 %.

klavulanát draselný 28,5/5 mililitrů suspenze 57

Vzhledem k výše uvedenému se podle dalšího aspektu předmětný vynález týká farmaceutických prostředků přizpůsobených pro rekonstituování pro přípravu kapalných vodných suspenzí obsahujících trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný, přičemž tento prostředek, jestliže se rekonstituuje, obsahuje amoxycilin v množství 200 ± 10 % a klavulanovou kyselinu v množství 28,5 ± 10 %, nebo amoxycilin v množství 400 ± 10 % a klavulanovou kyselinu v množství 57 ± 10 % miligramů/mililitr kapalné vodné suspenze.

Podle jednoho z reprezentativních příkladů se * r v případě jednotkové dávky 5 mililitrů připraví suspenze o celkovém objemu 100 mililitrů (resp. doplněním do objemu 100 mililitrů). V případě předmětného vynálezu je výhodné, že je možno použít celé škály celkových objemů k upravení množství v jednotkové dávce na množství, které je vhodné pro každého jednotlivého pacienta. Rovněž je v případě předmětného vynálezu výhodné, že je možno formulovat prostředky o větší síle pro pacienty s větší tělesnou hmotností, takže se udrží tímto způsobem vhodný odpovídaj ící jednotkový objem.

Prostředek podle předmětného vynálezu obvykle obsahuje kromě účinných látek, to znamená kromě trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, i další přídavné látky, neboli excipienty, které se standardně používají v oboru přípravy pediatrických farmaceutických perorálních suspenzí. Tyto látky se rovněž používají ve standardních podílech a obvykle jsou tyto složky rovněž ve formě svých standardně používaných velikostech částic a kvalitě. Mezi tyto excipienty je možno zahrnout suspendační prostředky, kluzné látky (k napomáhání plnění), ředidla, plnidla, aromatizační látky, sladidla, stabilizátory, a v případě suchých prostředků, které jsou určeny ke zpracování na vodné suspenze, obsahují tyto prostředky rovněž jedlé vysoušeči prostředky, které napomáhají chránit klavulanát draselný před hydrolýzou účinkem atmosférické vlhkosti při skladování. Klavulanát draselný se běžně dodává ve směsi s oxidem křemičitým jako ředidlem. Mezi vhodné excipienty, které se používají jako složky těchto prostředků, je možno konkrétně uvést například xanthanovou pryskyřici (suspendační činidlo), koloidní oxid křemičitý (kluzná látka), kyselina jantarová (stabilizátor), aspartam (sladidlo), hydroxypropylmethylceluloza (suspendační

- 9 činidlo) a oxid křemičitý (vysoušeči prostředek, ředidlo pro klavulanát draselný a plnidlo). Mezi aromatizačni látky a příchutě je možno zahrnout běžně používané látky, jako je například pomerančová tresť, banánová tresť, malinová tresť a zlatý sirup, nebo směsi těchto látek, přičemž tyto látky se používají podle místních požadavků.

Jako excipient se velice často používá při přípravě farmaceutických přípravků manitol. Ovšem v této souvislosti je třeba uvést, že v případě této látky bylo zjištěno, že projevuje při určité použité koncentraci diuretický účinek. Podle předmětného vynálezu proto bylo zjištěno, že ve výhodném provedení je lepší se vyhnout použití větších množství manitolu při přípravě těchto farmaceutických prostředků, které obsahují kombinaci amoxycilinu a klavulanátu draselného, neboť jak bylo uvedeno, tato skutečnost by mohla být spojována se sníženou hladinou podráždění žaludku. Vzhledem k výše uvedenému se předmětný vynález rovněž týká farmaceutických prostředků, které mají složky definované ve výše uvedeném textu, ovšem tyto prostředky v podstatě neobsahují manitol.

Obecně je možno uvést, že podíl aktivních složek, to znamená trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu sodného, se v suchých prostředcích, které jsou určeny ke zpracování s vodným médiem na prostředek ve formě suspenze, podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 36 do 60 hmotnostních procent, to znamená například v rozmezí od 35 do 50 hmotnostních procent.

Tyto prostředky podle předmětného vynálezu je možno připravit metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky v případě těchto pediatrických suspenzních přípravků a pro ·

• 999 * • · · t « · · * · » · ♦ · • · · · přípravu suchých přípravků určených pro rekonstituování na suspenze známé a používané pro obvyklé podobné účely. Například je možno uvést, že vhodnou metodou je smíchání suchého práškovitých nebo granulovaných složek a jejich plnění do vhodných obalů.

Do rozsahu předmětného vynálezu tedy rovněž náleží postup přípravy těchto prostředků nebo přípravků popsaných výše.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, jak je uvedeno výše, pro přípravu léčiva, které je určeno pro pediatrické perorální podávání v režimu BID k léčení bakteriálních infekcí.

Příklady provedení vynálezu

Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, farmaceutické prostředky obsahující tyto složky, postupy přípravy a použití těchto prostředků bude v dalším blíže osvětleno s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1

Podle tohoto příkladu byly připraveny dva prostředky podle vynálezu, které mají složení uvedení níže, přičemž při této přípravě bylo použito běžných metod a technických prostředků, které se obvykle používají pro přípravu suchých práškových směsí. Podíly jednotlivých složek jsou vyjádřeny jako miligramy/5 mililitrů dávky rekonstituované vodné • · ♦ ♦ r t ♦· • í· *· ·**»♦ í «»«« suspenze :

složky mg/5 mililitrů mg/5 mililitrů

amoxycilin trihydrát*	408,0	204,0
klavulanát draselný*	61,56	30,78
xanthanová pryskyřice	12,5	12,5
koloidní oxid křemičitý	25,0	25,0
kyselina jantarová	0,84	0,84
pomerančová tresť	26,25	26,25
tresř zlatý sirup	23,75	23,75
aspartam	12,50	12,50
hydroxypropylmethylceluloza	79,65	79,65
oxid křemičitý <	do 885,5	do 537,5
* vyjádřeno jako ekvivalent	volné kyseliny.

Výše uvedené dva prostředky byly vyrobena ve vsázkách po 100 kilogramech.

Klinický test A

Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla účinnost a bezpečnost léčení akutní otitis media u dětí za použití prostředků podle předmětného vynálezu, které obsahovaly v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7 : 1, a které byly použity v množství 45/6,4 miligramu/kilogram/den (poměr 7 : 1) v rozdělených dávkách po 12 hodinách (režim BID), porovnávána s běžně schválenými prostředky ve Spojených státech amerických, které obsahují v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 4:1, jejichž podávání odpovídalo množství 40/10

9

miligramů/kilogram/den kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny v rozdělených dávkách po 8 hodinách (režim TID). Při tomto testu bylo 287 dětí podrobeno testu s režimem BID probíhajícím po dobu 10 dnů a 288 dětí bylo podrobeno testu v režimu TID probíhajícím po dobu 10 dní. Prostředky podle předmětného vynálezu neobsahovaly manitol, přičemž běžně schválené prostředky ve Spojených státech amerických podle dosavadního stavu techniky manitol obsahovaly.

Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID režim. K vyhodnocení výskytu události byly použity běžně denní záznamové listy, na kterých byla zaznamenávána protokolárně definovaná diarea (průjem), to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výskyt této události je významně nižší v případě BID-režimu (7,9 %) při porovnání s TID-režimem (22,2 %) [95 % Cl: (-20,5 %, -8,1 %)]. Podobné trendy byly pozorovány pokud se týče ústupu diarei (2,8 %, resp. 7,6 %; p = 0,009), což potvrzuje zlepšenou toleranci pacientů v případě prostředků podle vynálezu v porovnání s dosud používaným režimem.

Příznivé hodnoty podle protokolů odpovídaly klinickým hodnotám na konci prováděné terapie (to znamená dvanáctý až čtrnáctý den) pro BID-režim (86,5 %) a TID-režim (78,88 %) . Podobný trend pokud se týče účinnosti byl zaznamenán i v následujícím testování (32 až 38 den).

* »

Použité přípravky

Složky	BID		BID
mg/5	mililitrů	mg/5	mililitrů
trihydrát amoxycilinu*	408,0		204,0
klavulanát draselný*	61,56		30,78
xanthanová pryskyřice	12,5		12,5
sodná sůl sacharinu
koloidni oxid křemičitý	25,0		25,0
kyselina jantarová	0,84		0,84
banánová třesů
pomerančová třesů	26,25		26,25
třesů zlatý sirup	23,75		23,75
aspartam	12,50		12,50
hydroxypropylmethylceluloza	79,65		79,65
oxid křemičitý do	885,5	do	537,5
manitol

vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny • * r f

• » · F F • · ♦ • · · ♦ · F • · F • · · · ·

Složky	TID mg/5 mililitrů	TID mg/5 mililitrů
trihydrát amoxycilinu*	130,00	260,00
klavulanát draselný*	35,00	70,00
xanthanová pryskyřice	15,00	15,00
sodná sůl sacharinu	4,00	4,00
koloidní oxid křemičitý	25,0	25,0
kyselina jantarová	0,85	0,85
banánová tresť	20
pomerančová tresť		23,00
tresť zlatý sirup	23,75	23,75
aspartam
hydroxypropylmethylcelul	oza
oxid křemičitý	82,30	39,70
manitol	do 900,0	do 1200,00

* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny

Klinický test B

Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla účinnost a bezpečnost léčení akutní otitis media u dětí za použití prostředků podle předmětného vynálezu, které obsahovaly v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7 : 1, a které byly použity v množství 40/10 miligramu/kilogram/den (poměr 7 : 1) ve dvou rozdělených dávkách (režim BID), porovnávána s běžně schválenými prostředky v Evropské unii, které obsahují v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 4 : 1, jejichž podávání odpovídalo množství 60/15 miligramů/kilogram/den

kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny ve třech rozdělených dávkách (režim TID). Při tomto testu byly děti ve věku 2 až 12 let nahodile vybrány pro testování po dobu 10 dnů, přičemž 231 dětí dostávalo léčivo v BID-režimu a 232 dětí dostávalo léčivo v TID-režimu.

Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID režim. K vyhodnocení výskytu události byly použity běžně denní záznamové listy, na kterých byla zaznamenávána protokolárně definovaná diarea (průjem), to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Při provádění těchto testů bylo zaznamenáno, že celkový počet událostí byl nízký, přičemž nižší počet událostí byl v případě skupiny s BID-režimem (6,7 %) než u skupiny s TID-režimem (10,3 %), i když tento rozdíl není statisticky významný [rozdíl - 3,6 %;

% CI(-8,72, 1,58 %)].

Hodnoty týkající se klinické úspěšnosti na konci terapie byly 91,8 % v případě BID-režimu a 90,5 % v případě TID-režimu [rozdíl 1,3 % 95 % CI(-3,92 %, 6,43 %)] a v následující fázi byly tyto hodnoty 80,1 % v případě skupiny s BID-režimem a 77,6 % v případě skupiny s TID-režimem [rozdíl 2,5 %; 95 % CI(-4,94 %, 9,94 %)].

Více pacientů v případě skupiny s BID-režimem (celkově

81,3 %) než v případě skupiny s TID-režimem (72,8 %) vyjadřovalo přinejmenším 80 % přijatelnost léčení během intervalu 7 až 10 dnů [rozdíl 10,3 %; 95 % CI (2,78 %,

17,76 %).] r r

Použité přípravky

Složky	BID	přípravek	BID přípravek
	mg/5	mililitrů	mg/5 mililitrů
trihydrát amoxycilinu*		400,0	250,00
klavulanát draselný*		59,85	65,63
xanthanová pryskyřice		12,50	12,50
koloidní oxid křemičitý		25,00	25,00
kyselina jantarová		0,84	0,84
pomerančová tresf		26,25	26,25
malinová tresť			22,50
tresť zlatý sirup		23,75	23,75
aspartam		12,50	12,50
hydroxypropylmethylceluloza	79,65	150,00
oxid křemičitý	do	885,5	125,00

vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny

♦ ·4 f »· F •♦ · » « · · · »* • »r • · ♦ ·»

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v kombinaci ve hmotnostním poměru v rozmezí od : 1 do 8 : 1, kde uvedené hmotnostní podíly jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny, pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů, přičemž toto léčivo se podává dvakrát denně (bid-režim), v dávce pohybující se v rozmezí od 15 do 80 miligramů/kilogram/den amoxycilinu a odpovídající podíly kyseliny klavulanové.

2. Použití podle nároku 1, při kterém se dávka amoxycilinu pohybuje v rozmezí od 20 do 75 miligramů/kilogram/den.

3. Použití podle nároku 1, při kterém se dávka amoxycilinu pohybuje v rozmezí od 20 do 70 miligramů/kilogram/den.

4. Použití podle nároku 1, při kterém se dávka amoxycilinu pohybuje v rozmezí od 40 do 70 miligramů/kilogram/den.

5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při kterém se uvedený hmotnostní poměr pohybuje v rozmezí od asi

6. Použiti podle některého z nároků 1 až 5, při kterém je uvedený hmotnostní poměr asi 7:1.

6,5 : 1 do 7,5 : 1.

7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, podle ř * kterého je dávkový režim 70 ± 10 % miligramů/kilogram/den amoxycilinu v kombinaci s 10 ± 10 % miligramů/kilogram/den klavulanové kyseliny.

8. Použití podle některého z nároků 1 až 6, podle kterého je dávkový režim 45 ± 10 % miligramů/kilogram/den amoxycilinu v kombinaci s 6,4 ± 10 % miligramů/kilogram/den klavulanové kyseliny.

9. Použití podle některého z nároků 1 až 6, podle kterého je dávkový režim 35 ± 10 % miligramů/kilogram/den amoxycilinu v kombinaci s 5 ± 10 % miligramů/kilogram/den klavulanové kyseliny.

10. Použití podle některého z nároků 1 až 6, podle kterého je dávkový režim 25 ± 10 % miligramů/kilogram/den amoxycilinu v kombinaci s 3,6 ± 10 % miligramů/kilogram/den klavulanové kyseliny.

11. Použití podle některého z nároků 1 až 10, při kterém je tato formulace k dispozici ve formě kapalné vodné suspenze.

12. Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické perorální podáváni v bid-režimu, vyznačující se tím, že obsahuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný v kombinaci ve hmotnostním poměru v rozmezí od 6 : 1 do 8:1, kde uvedené hmotnostní podíly jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny), přičemž tento prostředek při rekonstituování obsahuje amoxycilin v množství v rozmezí od 150 do 450 miligramů/5 mililitrů kapalné vodné suspenze a klavulanovou kyselinu v množství v rozmezí od 25 do 75 miligramů/5 mililitrů kapalné vodné suspenze.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený hmotnostní poměr je v rozmezí od 6,5 : 1 do 7,5 : 1.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený hmotnostní poměr je asi 7 : 1.

15. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že je ve formě suchého prášku nebo granulovaného přípravku pro rekonstituování do suspenze s vodou nebo j iným vhodným vodným médiem k vytvoření suspenzního přípravku.

16. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že je ve formě kapalného vodného přípravku.

17. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků až 16, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství v rozmezí od 15 do 80 miligramů/kilogram/den.

18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství v rozmezí od 20 do 75 miligramů/kilogram/den.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství v rozmezí od 20 do 70 miligramů/kilogram/den.

• ·

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství v rozmezí od 40 do 70 miligramů/kilogram/den.

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství 45 ± 10 % miligramů/kilogram/den a klavulanové kyseliny v množství 6,4 ± 10 % miligramů/kilogram/den.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství 70 ± 10 % miligramů/kilogram/den a klavulanové kyseliny v množství 10 ± 10 % miligramů/kilogram/den.

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství 35 ± 10 % miligramů/kilogram/den a klavulanové kyseliny v množství 5 ± 10 % miligramů/kilogram/den.

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání amoxycilinu v množství 25 ± 10 % miligramů/kilogram/den a klavulanové kyseliny v množství 3,6 ± 10 % miligramů/kilogram/den.

25. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 24, vyznačující se tím, že je ve formě k podávání jednotkových dávek obsahujících amoxycilin a klavulanovou kyselinu odpovídající poměru amoxycilin : klavulanová kyselina v rozmezí od 200 ± 10 % : 28,5 ± 10 % do

400 ± 10 % : 57 ± 10 % miligramu/5 mililitrů.

26. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků až 25, vyznačující se tím, že podíl amoxycilinu a klavulanové kyseliny se pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních v suchém přípravku pro zpracování s vodným médiem na přípravek ve formě suspenze.

27. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 26, vyznačující se tím, že v podstatě neobsahuje manitol.

28,5 % ± 10 %, nebo je obsah amoxycilinu 400 ± 10 % a obsah klavulanové kyseliny je 57 % ± 10 % miligramů/5 mililitrů kapalné vodné suspenze.

28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je přizpůsobený pro rekonstituování na kapalnou vodnoů suspenzi, přičemž obsahuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný, a ve kterém je při rekonstituování obsah amoxycilinu 200 ± 10 % a obsah klavulanové kyseliny je

29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že má složení v rozmezí ±10% dále uvedených množství, přičemž jednotlivé podíly jsou vyjádřeny jako miligramy/5 mililitrů dávky rekonstituované vodné suspenze :

složky mg/5 mililitrů mg/5 mililitrů amoxycilin trihydrát 408,0 204,0 klavulanát draselný 61,56 30,78 xanthanová pryskyřice 12,5 12,5 koloidní oxid křemičitý 25,0 25,0 kyselina jantarová 0,84 0,84 pomerančová tresť 15,00 15,00 pomerančová tresť 11,25 11,25 tresť zlatý sirup 23,75 23,75 aspartam 12,50 12,50 hydroxypropylmethylcelulóza 79,65 79,65 oxid křemičitý do 885,5 do 537,5

30. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 28 pro použití v terapii.

31. Způsob přípravy prostředku podle některého z nároků 12 až 29, vyznačující se -tím, že zahrnuje stupeň smíchání suchých práškovitých nebo granulovaných složek k naplnění do vhodného obsahu.

Zastupuje :

Dr. Pavel Zelený