AT4423U1

AT4423U1 - Zusammensetzung umfassend amoxycillin und clavulansäure

Info

Publication number: AT4423U1
Application number: AT0046700U
Authority: AT
Original assignee: Smithkline Beecham Plc; Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1995-05-03
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2001-07-25
Also published as: NO975037D0; BG106763A; AP9701122A0; EP0825860B1; BR9608270A; EP1013274A3; IL118091A0; SK283794B6; EA199700354A1; DZ2028A1; CZ294434B6; ES2160821T3; NZ308478A; EP1013274A2; TR199701294T1; DE69615551T2; UA46763C2; BG64271B1; AR002993A1; IL118091A

Abstract

Die Neuerung betrifft eine pharmazeutische Formulierung angepaßt für pädiatrische orale zweimal tägliche (bid) Verabreichung, umfassend Anoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in Kombination, in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 6:1 und 8:1 (das Gewicht ausgedrückt als die freien Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäure) und welches, wenn rekonstituiert, umfaßt: Amoxycillin in einer Menge von 150 bis 450 mg/5 ml flüssige, wässrige Suspension und Clavulansäure in einer Menge von 25 bis 75 mg/5 ml flüssige, wässrige Suspension.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung   pädri -   tischer bakterieller Infektionen unter Verwendung einer Kombination des Antibiotikums Amoxycillin und des &num;-Lactamaseinhibitors Kaliumclavulanat, auf pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung in solch einem Verfahren und auf Verfahren für die Herstellung solcher Formulierungen. 



   Die Kombination des Antibiotikums Amoxcyillin, als Amoxycillintri- hydrat, und Kaliumclavulanat ist ein bekanntes und weithin verwendetes orales Medikament für bakterielle Infektionen, welches durch SmithKline Beecham in vielen Ländern unter dem Warenzeichen Augmentin auf den Markt   @   gebracht ist. 



   Die behördliche Genehmigung wurde zum Beispiel in dem Vereinigten königreich und en Vereingiten statn früt Tabletten entehaltend Amoxycilli   (250 mg) und Kaliumclavulanat (125 mg) (Verhältnis 2 :1) einem Dosie-   rungsplan von drei mal täglich (tid) erhalten, so dass die tägliche Dosis ar Amoxycillin und Kaliumclavulanat 750 mg bzw. 375 mg ist (das Gewicht   ausge-   drückt als die freien Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäure; diese Aus- drucksweise wird durch das gesamte Dokument verwendet). Bei schweren   Infek-     tionen wird das Verhältnis auf 4 :1 so dass die täglichen Dosen an   Amoxycillin und Kaliumclavulanat 1500 mg bzw. 375 mg sind.

   In anderen Län- dern wie Italien und Spanien, sind Tabletten enthaltend Amoxycillin (875   mg) und Kaliumclavulanat (125 mg) (Verhältnis 7 :1) zur zweimal   täglichen Dosis (bid). In Frankreich sind Verpackungen (Sachets) umfassenc. 



  Amoxycillin (1000 mg) und Kaliumclavulanat (125 mg) (Verhältnis 8 :1) den Markt gebracht, zur Rekonstitution mit Wasser vor Anwendung, als eine, einzelne Dosierung für Erwachsene. 



   Für Kinder ist es bevorzugt, eine Kombination als Pulver zur Verfü- gung zu stellen, welches vor Verwendung rekonstituiert wird als eine flüs-      sige, wässrige Suspension. Die üblicherweise empfohlene tägliche Dosis ist 20/5 mg/kg/Tag (UK und USA) oder 30/7,5 mg/kg/Tag (Kontinentaleuropä)    Amoxycillin/Kaliumclavulanat (Verhältnis 4 :1) einzelnen Dosen alle 8   Stunden. Für schwerere Infektionen wie otitis media, Sinusitis und Infek- tionen der unteren Atemwege ist die empfohlene Dosis 40/10 mg/kg/Tag (UK 

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 und USA) oder 60/15 mg/kg/Tag (Kontinentaleuropa) in drei getrennten Dosen. 



  Zur Annehmlichkeit werden die Pulver in Mengen zur Verfügung gestellt, die in einem Bereich von Suspensionsvolumina zusammengestellt werden, so dass ein kleines Volumen, typischerweise ungefähr 5 ml, eine Einheitsdosierung enthält. In anderen Länder wie Italien wurde die Genehmigung erteilt zur Verwendung der stärker konzentrierten pädiatrischen Formulierung in einem zweimal täglichen (bid) Dosierungsplan. 



   Obwohl anerkannt ist, dass es angenehmer ist, die Möglichkeit zu ha- ben, einen bid-Dosierungsplan für pädiatrische Formulierungen zu empfehlen, um zu vermeiden, dass Medizin während der Tagesmitte gegeben werden muss, wenn das Kind in der Schule sein kann, haben nicht alle Arzneimittelsub- stanzen Pharmakokinetiken die mit solch einer Lebensweise vereinbar sind. 



  Zusätzlich wird gastritische Unverträglichkeit ausgedrückt durch Symptome wie dünner Stuhl in manchen Ländern als eine Nebenwirkung verbunden mit der Verwendung von Amoxycillin-Kaliumclavulanat in den jetzigen Dosierungsbe- reichen wahrgenommen. Folglich würden jegliche Massnahmen wie revidierte Dosierungsbereiche, die dies mildern können, vorteilhaft sein. 



   Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen in pädiatrischen Patienten zur Verfügung, wobei dieses Verfahren umfasst: Verabreichung von Amoxycillintrihydrat und Kalium- clavulanat in Kombination, in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 6 :1    8 :1, ungefähr 6,5 :1 7,5 :1, bevorzugt ungefähr 7 :1 Gewicht ausgedrückt als die freien Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäu-   re) einem Patienten der dies benötigt, bevorzugt als eine flüssige, wässrige Suspension, wobei die Verabreichung zweimal täglich (bid) und in einer Do- sierung von zwischen 15 und 80 mg/kg/Tag, bevorzugt 20 und 75 mg/kg/Tag, mehr bevorzugt 20 und 70 mg/kg/Tag, geeigneterweise 40 und 70 mg/kg/Tag Amoxycillin und pro rata Mengen Clavulansäure erfolgt. 



   Der Ausdruck "pädriatisch" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Kinder in dem Altersbereich von 0 bis ungefähr 12 Jahren. 



   Das Verfahren ist geeignet für alle Infektionen für welche die Kom- bination von Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat normalerweise ver- schrieben wird, zum Beispiel Infektionen der oberen und unteren Atemwegen, des Harnsystems, der Haut und von Hautstrukturen, zum Beispiel otitis media. 



   Geeigneterweise erfolgt die zweimal tägliche (BID) Verabreichung in 
12-stündigen Intervallen, obwohl ein grösseres oder kleineres Intervall zwi- schen Verabreichungen verwendet werden kann. 

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   Repräsentative tägliche Mengen an Amoxycillin/Kaliumclavulanat schliessen ein 25/3,6,35/5, 45/6,4 und   70/1010%   mg/kg/Tag. 



   In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeu- tische Zusammensetzungen zur Verwendung in den oben erwähnten Behandlungs- verfahren zur Verfügung, wobei diese Zusammensetzungen unterscheidbar sind gegenüber früher erhältlichen Zusammensetzungen aufgrund der verwendeten unterschiedlichen Verhältnisse von Amoxycillintrihydrat: Kaliumclavulanat und der unterschiedlichen Mengen an Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavu- lanat pro Einheitsdosis, um den höheren täglichen Dosierungsbereich zu er- reichen. 



   Die Erfindung stellt deshalb eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, die geeignet ist zur pädeatrischen oralen bid-Verabreichung um- fassend Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in Kombination, in einen   Gewichtsverhältnis von zwischen 6 :1 8 :1, ungefähr 6,5 :1 7,5 :1, bevorzugt ungefähr 7 :1 Gewicht ausgedrückt als die freier   Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäure) und in Mengen um zwischen 15 urd 18 mg/kg/Tag, bevorzugt 20 und 75 mg/kg/Tag, mehr bevorzugt 20 und 70 mg/kg/Tag, geeigneterweise 40 und 70 mg/kg/Tag Amoxycillin und pro rata Mengen Clavulansäure zur Verfügung zu stellen. 



   Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt zur Verfügung gestellt in der Form einer trockenen Pulver- oder Granulatformu- lierung zur Rekonstituierung in eine wässrige Suspension mit Wasser oder ar- dere geeignete wässrige Medien, kurz vor der Verabreichung. Die vorliegende Erfindung schliesst ein, sowohl solche trockene Pulver- und Granulatformu- lierungen als auch flüssige, wässrige Präparationen. 



   Solche trockene Formulierungen können in einem wesentlich luftdichten Behälter zur Verfügung gestellt werden, wie in einer Flasche oder einer Verpackung (Sachet), und dieser Behälter kann geeigneterweise ein Trocken- mittel zum Schutz des Kaliumclavulanats vor Zersetzung durch atmosphär- ischen Wasserdampf einschliessen. Kaliumclavulanat ist höchst wasserempfin - lich und die Formulierungen dieser Erfindungen sollten unter Bedingungen einer so gering wie möglichen relativen Luftfeuchtigkeit, bevorzugt 30% re lative Feuchte oder weniger gemacht werden. Die Formulierung dieser Er- findung wird für bid-Verabreichung zur Verfügung gestellt, welche idealer- weise zwei Verabreichungen in 12-stündigen Dosierungsintervallen umfasst, obwohl ein grösseres oder kleineres Intervall zwischen Verabreichungen ver- wendet werden kann.

   In geeigneter Weise werden Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung in solchen Mengen zur Verfügung gestellt, dass die 

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 flüssige, wässrige Suspension in einem annehmbaren Volumen typischerweise innerhalb des Bereiches von 2 bis 10 ml, bevorzugt ungefähr 5 ml der Sus- pension eine Einheitsdosierung an Amoxycillin und Kaliumclavulanat beinhal- tet. Das Volumen kann mit jeder üblichen Messeinheit wie einem Löffel, einer Spritze oder einem mit einer Marke versehenen Messbecher gemessen werden. 



  Einheitsdosierungen liegen typischerweise innerhalb des Bereiches von 50 bis 800 mg Amoxycillin plus pro rata Mengen Kaliumclavulanat. Es wird ver- standen, dass die geeignete Einheitsdosierung der Umsicht des Arztes unter- liegt und wird abhängen inter alia vom Alter und Gewicht des Patienten und der Ursache und der Schwere der zur behandelnden Infektion. 



   Es wurde gefunden, dass es günstig ist, pädiatrische Formulierungen in einer kleineren (für schwache bis moderate Infektionen) und in höheren Kon- zentrationen für (schwere Infektionen) zur Verfügung zu stellen. Die geeig- neten Formulierungen, wenn sie als wässrige, flüssige Suspensionen gebildet werden, werden von 100 bis 400 mg oder 200 bis 800 mg Amoxycillin pro 5 ml Suspension plus pro rata Mengen von Kaliumclavulanat beinhalten. 



  Repräsentative Beispiele schliessen ein: 
 EMI4.1 
 
<tb> Amoxycillin <SEP> Kaliumclavulanat
<tb> 
<tb> 200 <SEP> 28.5/5ml <SEP> Suspension
<tb> 
<tb> 400 <SEP> 57;
<tb> 
 innerhalb einer Toleranz von 10%. 



   Folglich stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Formulierung angepasst zur Rekonstituierung als flüs- sige, wässrige Suspension umfassend Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavula-   nat zur Verfügung, und welche, wenn rekonstituiert, umfasst : in   einer Menge von 20010% und Clavulansäure in einer Menge von 28,510% oder Amoxcyillin in einer Menge von 40010% und Clavulansäure in einer Menge von   5710%   mg/5 ml flüssiger, wässriger Suspension. 



   In einem repräsentativen Beispiel für Einheitsdosierungen von 5 ml wird die Suspension für ein Gesamtvolumen von 100 ml gebildet. Es wird je- doch verstanden, dass ein Bereich an Gesamtvolumina verwendet werden kann, um die Menge in einer Einheitsdosierung auf eine Menge, die für den indivi- duellen Patienten geeignet ist, anzupassen. Es wird verstanden, dass es von Vorteil ist, eine höher konzentrierte wirksame Formulierung für einen Pa- ienten mit einem grösseren Körpergewicht zur Verfügung zu stellen, so dass das Einheitsvolumen angemessen gehalten wird. 



   Die Formulierung dieser Erfindung, wird üblicherweise zusätzlich zu   seinen wirksamen Substanzen umfassen : und Kalium-   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 clavulanat, Arzneimittelträger, die Standard im Gebiet der pädiatrischen pharmazeutischen oralen Suspensionen sind. Diese werden in üblichen Stand-   @   rdengen verwendet und in üblichen Standardpartikelgrössen und-graden usw. 



    Solche Arzeimittelträger können umfassen : Hilfen, Gleitittal   (zur Füllhilfe), Diluenzien, Füllstoffe, Geschmackstoffe, Süssstoffe, Sta- ilisatoren und, im Fall von trockenen Formulierungen, zur Zusammenstellung als wässrige Suspension, ein essbares Trockenmittel zur Unterstützung der 
Konervierung des Kaliumclavulanats gegen Hydrolisierung durch   atmoshärisc e   
Feuchtigkeit während der Lagerung. Kaliumclavulanat wird üblicherweise in 
Beimischung mit Siliziumdioxid als Diluens zur Verfügung gestellt. 



    Geeignete verwendbare Arzneimittelträger schliessen ein : Xanthanlösung(Sus   ensionshilfe), kolloidales Siliziumdioxid (Gleitmittel), Bernsteinsäure (Stabilisator), Aspartam (Süssstoff), Hydroxypropylmethylzellulose   (Suspen -   
Ionshilfe) und Siliziumdioxid (Trockenmittel, Diluens für Kaliumclavanat und Füllstoff). Geschmackstoffe können übliche wie Orange, Banane,   Himbee e   und Sirup oder Mischungen davon umfassen, um dem lokalen Bedarf zu genüge . 



   Mannitol wird in pharmazeutischen Formulierungen oft als Arzneimit- telträger verwendet. Es wurde jedoch erkannt, dass es zumindest bei einer bestimmten Höhe einen diuretischen Effekt besitzt. Es wurde gefunden, dass es vorteilhaft ist, die Verwendung exzessiver Mengen von Mannitol in For- mulierungen umfassend Amoxycillin/Kaliumclavulanat zu vermeiden, da ange- nommen wird, dass dies mit reduzierter gastritischer Irritation verbunden ist. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische 
Formulierung, wie oben beschrieben, zur Verfügung, die im wesentlichen mannitolfrei ist. Üblicherweise kann die Menge an aktiven Substanzen von 
Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in einer trockenen Formulierung zur Bildung mit wässrigen Medien in eine Suspensionsformulierung der Erfin dung ungefähr 35 bis 60, z. B. 35 bis 50 Gew.% sein. 



   Die Formulierung der Erfindung kann durch Methoden, die im allgemei nen üblich im Gebiet der Herstellung von pädriatischen Suspensionsformu- lierungen und der Herstellung von trockenen Formulierungen zur Rekonsti- tution in solche Suspension sein. Zum Beispiel ist eine geeignete Methode das Mischen von trockenen pulverisierten oder granulierten Inhaltsstoffen zur Beschickung in einen geeigneten Behälter. 



   Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ein Verfahren zur Herstel- lung einer Formulierung wie oben beschrieben zur Verfügung. 



   Die Erfindung sorgt für die Verwendung von Amoxycillintrihydrat und 
Kaliumclavulanat, wie oben beschrieben, bei der Herstellung eines Medika- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 ments, welches zur Verfügung steht für pädriatische orale bid-Verabreichung zur Verwendung in der Behandlung bakterieller Infektion. 



   Die Erfindung wird jetzt beschrieben durch nichtlimitierende Bei- spiele. 



   Beispiel 1 
Zwei Formulierungen dieser Erfindung, mit einer Zusammensetzung wie unten aufgeführt, wurden herstellt durch Verwenden üblicher Methoden wie trockene Pulvermischungen. Die Mengen der Inhaltsstoffe sind als mg/5 ml Dosen rekonstituierter wässriger Suspension ausgedrückt: 
 EMI6.1 
 
<tb> Inhaltsstoff <SEP> mg/5ml <SEP> mg/5ml
<tb> 
<tb> Amoxycillintrihydrat* <SEP> 408. <SEP> 0 <SEP> 204.0
<tb> 
<tb> 
<tb> Kaliumclavulanat* <SEP> 61. <SEP> 56 <SEP> 30. <SEP> 78
<tb> 
<tb> 
<tb> Xanthanlösung <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 12.5
<tb> 
<tb> 
<tb> Kolloidales <SEP> Siliziumdioxid <SEP> 25. <SEP> 0 <SEP> 25.0
<tb> 
<tb> 
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 0. <SEP> 84 <SEP> 0.84
<tb> 
<tb> 
<tb> Orangengeschmackstoff <SEP> 26. <SEP> 25 <SEP> 26. <SEP> 25
<tb> 
<tb> 
<tb> Sirupgeschmackstoff <SEP> 23. <SEP> 75 <SEP> 23.75
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Aspartam <SEP> 12. <SEP> 50 <SEP> 12.

   <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylzellulose <SEP> 79. <SEP> 65 <SEP> 79. <SEP> 65
<tb> 
<tb> Siliziumdioxid <SEP> bis <SEP> 885. <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 537.5
<tb> 
 * ausgedrückt als freies Säureäquivalent. 



   Die obigen zwei Formulierungen wurden in Chargen von 100 kg hergestellt. 



   Klinischer Test - A 
In einem in mehreren Zentren zufällig durchgeführten Test wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Formulierungen bei der Behandlung von akuter Otitis Media bei Kindern gemäss der vorliegenden Erfindung und umfassend:   Amoxycillin/Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 7 :1 einer Höhe von   45/6,4 mg/kg/Tag (Verhältnis 7 :1) und in einzelnen Dosen von ql2h (bid) verglichen mit einer kürzlich genehmigten US-Formulierung, umfassend :    Amoxycillin/Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 4 :1 in einer Höhe von 40 :10 mg/kg/TagAmoxycillin/Kaliumclavulanatsäure in einzel-   nen Dosen q8h (TID). 287 Kinder erhielten die BID-Dosis über 10 Tage und 288 Kinder erhielten die TID-Dosis über 10 Tage.

   Die Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung waren mannitolfrei, während die kürzlich geneh- migte US-Formulierung Mannitol enthielt. 



   Es zeigte sich, dass die BID-Therapie genau so sicher wie die TID-Therapie war. Standard-Kalenderkarten (standard diary cards) wurden 

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 verwendet, um die Häufigkeit prokokolldefinierter Diarrhoe (i. e. 3 oder mehr wässrige Stühle an einem Tag, oder 2 wässrige Stühle pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) zu beurteilen. Es wurde gefunden, dass diese signifikant niedriger in der BID-Therapie (7,9%) wenn verglichen mit der TID-Therapie (22,2%) war   [95%   CI: (-20,5%,   -8,1%)].   Ähnliche Tendenzen wurden für Rückzüge (withdrawals) aufgrund von Diarrhoe (2,8% bzw. 7,6%; p=0,009) beobachtet, was eine verbesserte Patiententoleranz, wenn ver- glichen mit der aktuellen Therapie, bestätigt. 



   Die klinischen Erfolgsraten per Protokoll am Ende der Therapie (Tage 12 bis 14) waren äquivalent für die BID-Therapie (86,5%) und die TID- Therapie   (78,88%).   Ähnliche Tendenzen der Wirksamkeit wurden bei der Nach-      untersuchung (Tage 32 bis 38) festgestellt. 
 EMI7.1 
 
<tb> 



  Verwendete <SEP> Formulierungen
<tb> 
<tb> Inhaltstoffe <SEP> bid <SEP> bid <SEP> tid <SEP> tid
<tb> 
<tb> 
<tb> mg/5ml <SEP> mg/5ml <SEP> mg/5ml <SEP> mg/5ml
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amoxycillintrihydrat* <SEP> 408,0 <SEP> 204,0 <SEP> 130,00 <SEP> 260,00
<tb> 
<tb> Kaliumclavulanat* <SEP> 61,56 <SEP> 30,78 <SEP> 35,00 <SEP> 70,00
<tb> 
<tb> 
<tb> Xanthanlösung <SEP> 12,5 <SEP> 12,5 <SEP> 15,00 <SEP> 15,00
<tb> 
<tb> 
<tb> Natriumsaccharin <SEP> 4,00 <SEP> 4,00
<tb> 
<tb> 
<tb> Kolloidales <SEP> Siliziumdioxid <SEP> 25,0 <SEP> 25,0 <SEP> 25,00 <SEP> 25,00
<tb> 
<tb> 
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 0,84 <SEP> 0,84 <SEP> 0,85 <SEP> 0,85
<tb> 
<tb> 
<tb> Bananengeschmackstoff <SEP> 20,00
<tb> 
<tb> 
<tb> Orangengeschmackstoff <SEP> 26,25" <SEP> 26,25 <SEP> 23, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sirupgeschmackstoff <SEP> 23,75 <SEP> 23,75
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Aspartam <SEP> 12,50 <SEP> 12,

  50
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethyl- <SEP> 79,65 <SEP> 79,65
<tb> 
<tb> zellulose
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Siliziumdioxid <SEP> bis <SEP> bis <SEP> 82,30 <SEP> 39,70
<tb> 
<tb> 
<tb> Mannitol <SEP> 885,5 <SEP> 537,5 <SEP> bis
<tb> 
<tb> Mannitol <SEP> bis <SEP> bis
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 900,00 <SEP> 1200,00
<tb> 
 * dargestellt als freies Säureäquivalent. 



   Klinischer Test - B 
In einem in mehreren Zentren zufällig durchgeführten Test wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Formulierungen bei der Behandlung von akute Otitis Media bei Kindern gemäss der vorliegenden Erfindung und umfassend:    Amoxycillin/Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 7 :1, einer Höhe von 70/10 mg/kg/Tag (Verhältnis 7 :1) in zwei getrennten Dosen (BID) ver-   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 glichen mit einer kürzlich genehmigten europäischen Formulierung, umfas- send : Amoxycillin/Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 4 :1,   in einer Höhe von 60/15 mg/kg/Tag Amoxycillin/Kaliumclavulanatsäure in drei   getrennten Dosen (TID).

   Kinder mit einem Alter von 2 bis 12 Jahren wurden zufällig einer 10-tägigen Behandlung ausgesetzt, wobei 231 Kinder die BID- Therapie erhielten und 232 Kinder die TID-Therapie erhielten. 



   Es zeigte sich, dass die BID-Therapie genauso sicher wie die TID- Therapie war. Standard-Kalenderkarten (standard diary cards) wurden verwen- det, um die Häufigkeit von protokolldefinierter Diarrhoe (i. e. 3 oder mehr wässrige Stühle an einem Tag, oder 2 wässrige Stühle pro Tag an zwei aufein- anderfolgenden Tagen) zu beurteilen. Es wurde gefunden, dass die Gesamt- häufigkeit niedrig war, mit einer niedrigeren Häufigkeit in der BID-Gruppe (6,7%) als in der TID-Gruppe (10,3%), obwohl dies nicht statistisch signi- fikant war [Unterschied -3,6% ; 95% CI(-8,72%, 1,58%)]. 



   Klinische Erfolgsraten am Ende der Therapie waren 91,8% für die BID- Therapie und 90,5% für die TID-Therapie [Unterschied 1,3%; 95% CI(-3,92%, 6,43%) ] und bei der Nachuntersuchung 80,1% für die BID-Gruppe und 77,6% für TID-Gruppe [Unterschied 2,5% ; 95% CI (-4,94%, 9,94%)]. 



   Mehr Patienten in der BID-Gruppe (81,3%) als in der TID-Gruppe (72,8%) hatten mindestens 80% Komplianz über eine 7-10 tägige Behandlungs- periode [Differenz 10,3%; 95% CI (2,78%, 17,76%)]. 



   Verwendete Formulierungen 
 EMI8.1 
 
<tb> Inhaltstoffe <SEP> BID-Formulierung <SEP> TID-Formulierung
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> mg/5ml <SEP> mg/5ml
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amoxycillintrihydrat* <SEP> 400,0 <SEP> 250,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Kaliumclavulanat* <SEP> 59,85 <SEP> 65,63
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Xanthanlösung <SEP> 12,50 <SEP> 12,50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Kolloidales <SEP> Siliziumdioxid <SEP> 25,00 <SEP> 25,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 0,84 <SEP> 0,84
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Orangengeschmackstoff <SEP> 26,25 <SEP> 26,25
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Himbeergeschmackstoff <SEP> 22,50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sirupgeschmackstoff <SEP> 23,75 <SEP> 23,75
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Aspartam <SEP> 12,50 <SEP> 12,50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylzellulose <SEP> 79,65 <SEP> 150,

  00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Siliziumdioxid <SEP> bis <SEP> 885,5 <SEP> 125,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> * <SEP> ausgedrückt <SEP> als <SEP> freies <SEP> Säureäquivalent.
<tb>

Claims

Ansprüche 1. Pharmazeutische Formulierung angepasst für pädiatrische orale zweimal tägliche (bid) Verabreichung, umfassend Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in Kombination, in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 6;] und 8 :1 Gewicht ausgedrückt als die freien Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäure) und welches, wenn rekonstituiert, umfasst : in einer Menge von 150 bis 450 mg/5 ml flüssige, wässrige Suspension und Clavulansäure in einer Menge von 25 bis 75 mg/5 ml f lüssige, wässrige Suspension.
2. Formulierung gemäss Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis zwischen 6,5 :1 7,5 :1
3. Formulierung gemäss Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis ungefähr 7 :1
4. Formulierung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 in der Form eines trockenen Pulvers oder einer i Granulatformulierung zur Rekonstituierung in eine Suspension mit Wasser oder ein anderes geeignetes wässriges Medium, um eine Suspensionsformulierung zu bilden.
5. Formulierung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, in der Form einer flüssigen, wässrigen Herstellung.
6. Formulierung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in einer Dosierung von 15 bis 80 mg/kg/Tag Amoxycillin. <Desc/Clms Page number 10>
7. Formulierung gemäss Anspruch 6, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in einer Dosierung von 20 bis 75 mg/kg/Tag Amoxycillin.
8. Formulierung gemäss Anspruch 6, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in einer Dosierung von 20 bis 70 mg/kg/Tag Amoxycillin.
9. Formulierung gemäss Anspruch 6, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in einer Dosierung von 40 bis 70 mg/kg/Tag Amoxycillin.
10. Formulierung gemäss Anspruch 6, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in einer Dosierung von 4510% mg/kg/Tag Amoxycillin und 6,410% mg/kg/Tag Clavulansäure.
11. Formulierung gemäss Anspruch 6, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in einer Dosierung von 7010 mg/kg/Tag Amoxycillin und 1010% mg/kg/Tag Clavulansäure.
12. Formulierung gemäss Anspruch 6, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in einer Dosierung von 3510% mg/kg/Tag Amoxycillin und 510% mg/kg/Tag Clavulansäure.
13. Formulierung gemäss Anspruch 6, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in einer Dosierung von 2510% mg/kg/Tag Amoxycillin und 3,610% mg/kg/Tag Clavulansäure.
14. Formulierung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, zur Verfügung gestellt zur Verabreichung in Einheitsmengendosen von Amoxycillin und Clavulansäure, entsprechend Amoxycillin zu Clavulansäure-Verhältnissen von 20010%:28,510% und 40010%:5710% mg/5 ml. <Desc/Clms Page number 11>
15. Formulierung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das Verhältnis von Amoxycillin zu Clavulansäure 35-60 Gew. % ist, in einer trockenen Formulierung zur Herstellung einer Suspensionsformulierung mit wässrigen Medien.
16. Formulierung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15, die weitgehend frei von Mannitol ist.
17. Pharmazeutische Formulierung angepasst zur Rekonstituierung als eine flüssige, wässrige Suspension umfassend Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat, und welche wenn rekonstituiert umfasst : in einer Menge von 20010% und Clavulansäure in einer Menge von 28,510% oder Amoxycillin in einer Menge von 40010% und Clavulansäure in einer Menge von 5710%- mg/5 ml einer flüssigen, wässrigen Suspension.
18. Pharmazeutische Formulierung mit einer Zusammensetzung innerhalb 10% der unten angegebenen Formeln, ausgedrückt als mg/5ml Dosis rekonstituierter, wässriger Suspension: EMI11.1 <tb> Inhaltsstoff <SEP> mg/5ml <SEP> mg/5ml <tb> <tb> Amoxycillintrihydrat <SEP> 408. <SEP> 0 <SEP> 204.0 <tb> Kaliumclavulanat <SEP> 61. <SEP> 56 <SEP> 30. <SEP> 78 <tb> Xanthanlösung <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 12.5 <tb> Kolloidales <SEP> Siliziumdioxid <SEP> 25. <SEP> 0 <SEP> 25. <SEP> 0 <tb> Bernsteinsäure <SEP> 0. <SEP> 84 <SEP> 0.84 <tb> Orangengeschmackstoff <SEP> 15. <SEP> 0 <SEP> 15. <SEP> 0 <tb> Orangengeschmackstoff <SEP> 11. <SEP> 25 <SEP> 11. <SEP> 25 <tb> Sirupgeschmackstoff <SEP> 23. <SEP> 75 <SEP> 23.75 <tb> Aspartam <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 12.5 <tb> Hydroxypropylmethylzellulose <SEP> 79. <SEP> 65 <SEP> 79.65 <tb> Siliziumdioxid <SEP> bis <SEP> 885.

<SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 537.5 <tb> <Desc/Clms Page number 12>
19. Pharmazeutische Formulierung gemäss mindestens einem der Ansprüche 11 bis 17 zur Verwendung in einer Therapie.
20. Pharmazeutische Formulierung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die trockenen pulverisierten oder granulierten Inhaltsstoffe als Mischung, zur Beschickung in einen geeigneten Behälter, vorliegen.