DE69819203T2

DE69819203T2 - Trinkbares arzneimittel

Info

Publication number: DE69819203T2
Application number: DE69819203T
Authority: DE
Inventors: Claude Aleman; Philippe Bastard; Marielle Bonnel; Thierry Breul
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2018-12-15
Also published as: CA2315696C; FR2772614A1; GT199800204A; AU1880599A; HUP0101012A3; FR2772614B1; US6191137B1; PT1041984E; EP1041984B1; CA2315696A1; WO1999033466A1; NO20003284D0; SA99191002B1; JP2002510599A; ZA9811824B; TW536409B; MY117156A; DZ2676A1; SI1041984T1; EP1041984A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral zu verabreichende trinkbare pharmazeutische Zubereitung, die 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid enthält.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine trinkbare Zubereitung von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in wäßriger Lösung mit β-Cyclodextrin und saurem pH-Wert.
1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, welches nachfolgend unter seiner Code-Nummer SR 57746 bezeichnet wird, und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere sein Hydrochlorid, sind in der EP-0 101 381 beschrieben als anorexigene Mittel und, weiterhin, als anti-anxiodepressive Mittel ( US 5,026,716 ), gegen Verstopfung wirkende Mittel ( US 5,109,005 ), als neurotrophe Mittel ( US 5,270,320 ), gegen freie Radikale wirkende Mittel ( US 5,292,745 ), als herzschützende Mittel ( US 5,378,709 ) und als Mittel beschrieben, die bei der Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose nützlich sind (WO 97/15304).
In bestimmten Druckschriften ist angegeben, daß SR 57746 in Form von geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden kann, einschließlich in Form eines Komplexes mit Cyclodextrinen. Es wird jedoch kein Komplex dieser Art jemals beschrieben.
Die geringe Löslichkeit von SR 57746 und seiner Salze, insbesondere des Hydrochlorids, in Wasser (0,03 mg/ml) sowie die Instabilität der in dieser Weise gebildeten wäßrigen Lösungen stellt ein ernsthaftes Problem für die Verabreichung und Lagerung von diese Verbindung enthaltenden Lösungen dar. Dieses Problem manifestiert sich noch in stärkerem Maße, wenn man sich dazu entschließt, eine trinkbare wäßrige Lösung herzustellen, die ohne weiteres von Patienten geschluckt werden kann, die Schluckprobleme haben.
Vorausgehende Untersuchungen, die mit klassischen löslichmachenden Mitteln durchgeführt worden sind, einschließlich der Cyclodextrine (nachfolgend als CD bezeichnet), haben im allgemeinen entweder zu einer unzureichenden Löslichmachung geführt oder zu einem teilweisen Abbau von SR 57746. Beispielsweise wurden enttäuschende Ergebnisse mit 2-Hydroxypropyl-β-CD, α-CD und γ-CD erzielt. Die Methylderivate (wie beispielsweise RAMEB-CD, Englisch: "Randomized Methylated β-CD") scheinen interesssante Ergebnisse zu liefern, je doch ist ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen derzeit durch die europäischen und amerikanischen Pharmacopoeen nicht zugelassen.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß man große Mengen des Hydrochlorids von SR 57746 unter Erhalt von stabilen wäßrigen Lösungen löslich machen kann unter Verwendung von β-Cyclodextrin, wobei diese Lösung durch saure pH-Werte verbessert wird.
Es hat sich insbesondere gezeigt, daß die oben angegebenen Bestandteile in den angegebenen relativen Mengen es ermöglichen, wäßrige Lösungen zu erhalten, die dauerhaft bei extremen Temperaturbedingungen stabil sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine wäßrige Lösung auf der Grundlage von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid (Hydrochlorid von SR 57746), die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie:

– eine von Null verschiedene Menge von β-CD von weniger oder gleich 50 mg/ml;
– eine Menge des Hydrochlorids von SR 57746 (in mg/ml), die kleiner ist oder gleich einem Zehntel der Menge von β-CD ausgedrückt in mg/ml;
– eine pharmazeutisch annehmbare Säure oder einen pharmazeutisch annehmbarer Puffer zur Sicherstellung eines pH-Wertes von weniger oder gleich 3 umfaßt, wobei es sich versteht, daβ bei einer Menge von β-CD, die sich von 30 bis 50 mg/ ml erstreckt, die Menge des Hydrochlorids von SR 57746 die folgende Gleichung erfüllt:

Man kann das Hydrochlorid von SR 57746 mit Hilfe der in EP 101 381 oder WO 98/28273 beschriebenen Verfahren herstellen.
Das im Rahmen der Erfindung zu verwendende β-CD ist ein β-CD, welches die Tests der europäischen und amerikanischen Pharmacopoeen erfüllt. [0011] Die erfindungsgemäß geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure und Fumarsäure.
Diese Säuren können so wie sie sind oder in Puffersystemen eingesetzt werden.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Puffer sind die Systeme: Essigsäure/Natriumacetat oder Kaliumacetat; Weinsäure/Natriumtartrat oder Kaliumtartrat; Milchsäure/Natriumlactat oder Kaliumlactat; und Ascorbinsäure/Natriumascorbat oder Kaliumascorbat.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung ist Citronensäure in nichthydratisierter oder hydratisierter Form, insbesondere Citronensäure-Monohydrat besonders vorteilhaft.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine wäßrige Lösung auf der Grundlage von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid (Hydrochlorid von SR 57746), welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie:

– eine von Null verschiedene Menge von β-CD von weniger oder gleich 50 mg/ml,
– eine von Null verschiedene Menge des Hydrochlorids von SR 57746 (in mg/ml), die kleiner ist oder gleich einem Zehntel der Menge von β-CD, ausgedrückt in mg/ml;
– eine Citronensäuremenge, die sich von 0,1 mg/ml bis 200 mg/ml erstreckt, mit der Maßgabe, daß bei einer Menge von β-CD, die sich von 30 bis 50 mg/ml erstreckt, die Menge des Hydrochlorids von SR 57746 die folgende Gleichung erfüllt:

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Lösungen enthalten eine Menge des Hydrochlorids von SR 57746 von 0,1 bis 2 mg/ml.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Lösungen eine β-CD-Menge zwischen 5 und 15 mg/ml.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Lösungen eine Menge des Hydrochlorids von SR 57746, die sich von 0,1 bis 1,1 mg/ml erstreckt, eine Menge von β-CD, die zwischen 5 und 15 mg/ml liegt und eine Menge der Citronensäure, die sich von 1 bis 100 mg/ml, vorzugsweise von 5 bis 50 mg/ml erstreckt und vorzugsweise etwa 10 mg/ml beträgt.
Von diesen Lösungen sind jene, die 0,5 mg/ml oder 1,1 mg/ml des Hydrochlorids von SR 57746, etwa 10 mg/ml β-CD und etwa 10 mg/ml Citronensäure enthalten, am vorteilhaftesten.
Es hat sich durch zweidimensionale NMR-Kupplungsuntersuchungen gezeigt, daß SR 57746 mit β-CD in Wasser einen Komplex bildet, der 2 Moleküle β-CD pro Molekül SR 57746 umfaßt.
Die Stöchiometrie dieses Komplexes wurde durch mikrokalorimetrische Titration in wäßriger Lösung in Gegenwart von Citronensäure-Monohydrat in einer Konzentration von etwa 10 mg/ml bestätigt.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß zwei β-CD-Moleküle das SR 57746-Molekül in wäßriger Lösung an zwei gegenüberliegenden Enden der Verbindung SR 57746 einkapseln und daß der in dieser Weise erhaltene Komplex nicht nur sehr gut löslich ist, sondern in wäßriger Lösung auch sehr stabil.
Der aus einem Molekül SR 57746 und zwei Molekülen β-CD gebildete Komplex ist neu und stellt einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die Lösung kann mit Hilfe üblicher Methoden erhalten werden durch Vermischen des Hydrochlorids von SR 57746, β-CD und der ausgewählten Säure oder des ausgewählten Puffersystems in Wasser in einer beliebigen Reihenfolge in den erfindungsgemäß vorgesehenen Mengen und durch Rühren der Mischung bis zur vollständigen Lösung der Bestandteile.
Die Lösung kann anschließend mit Hilfe üblicher Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Ultrafiltration, und gegebenenfalls durch einen Autoklaven geführt werden und dann in der erhaltenen Form oder nach der Aufteilung in Einfachdosis- oder Mehrfachdosis-Behältern aufbewahrt werden.
Die erfindungsgemäße Lösung kann in Form von Dosiseinheiten verwendet werden, die eine wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine trinkbare pharmazeutische Zubereitung in Dosiseinheiten, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wäßrige Lösung, wie sie oben definiert worden ist, enthält, in der das Hydrochlorid von SR 57746 in einer Menge von 0,5 bis 10 mg, vorzugsweise von 1 bis 5 mg, pro Dosiseinheit enthalten ist.
Die erfindungsgemäße Lösung und Zubereitung können gegebenenfalls Süßungsmittel oder Aromatisierungsmittel enthalten, um den Geschmack zu verbessern.
Besonders vorteilhafte pharmazeutische Zubereitungen sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, ob sie nun durch einen Autoklaven geführt worden sind oder nicht, haben sich bei den folgenden Bedingungen als sehr lagerbeständig erwiesen:

– einer Temperatur zwischen 5°C und 40°C;
– einer Lagerdauer von 3 Monaten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form von Dosiseinheiten können gemäß der üblichen Praxis konditioniert werden, beispielsweise in Fläschchen aus Glas oder Polycarbonat, Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen und können mit Hilfe von pharmazeutisch annehmbaren Stopfen verschlossen werden, beispielsweise aus Chlorbutylkautschuk oder Brombutylkautschuk, die gegebenenfalls mit Teflon behandelt worden sind, und können gegebenenfalls mit einer geeigneten Kapsel abgedeckt werden.
Beispiel
0,5 mg/ml-Lösung von SR 57746
Man vermischt 220 mg des Hydrochlorids von SR 57746 (entsprechend 200 mg SR 57746 in der freien Base), 4 g β-CD (Roquette Freres, entsprechend den europäischen und amerikanischen Pharmacopoeen), 4,2 g Citronensäure-Monohydrat bei Raumtemperatur unter Luftausschluß oder Sauerstoffausschluß oder unter Stickstoff in beliebiger Reihenfolge in 400 ml Wasser und rührt bis zur vollständigen Auflösung.
Man verteilt 4 ml der Lösung in weiße 9 ml-Glasfläschchen, verschließt diese mit Stopfen aus Chlorbutylelastomeren und deckt den Stopfen mit einer Aluminiumkapsel ab.

Claims

Wäßrige Lösung auf der Grundlage von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid (Hydrochlorid von SR 57746), dadurch gekennzeichnet, daß sie: – eine von Null verschiedene Menge von β-CD von weniger oder gleich 50 mg/ml; – eine Menge des Hydrochlorids von SR 57746 (in mg/ml), die kleiner ist oder gleich einem Zehntel der Menge von β-CD ausgedrückt in mg/ml; – eine pharmazeutisch annehmbare Säure oder einen pharmazeutisch annehmbarer Puffer zur Sicherstellung eines pH-Wertes von weniger oder gleich 3 umfaßt, wobei es sich versteht, daß bei einer Menge von β-CD, die sich von 30 bis 50 mg/ml erstreckt, die Menge des Hydrochlorids von SR 57746 die folgende Gleichung erfüllt:
Lösung nach Anspruch 1, in der die pharmazeutisch annehmbare Säure ausgewählt ist aus Essigsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Citronensäure, die so oder in Form von Puffersystemen vorliegen.
Lösung nach Anspruch 2, worin die pharmazeutisch annehmbare Säure die Citronensäure ist.
Lösung nach Anspruch 3, worin die Citronensäure in einer Menge von 0,1 mg/ml bis 200 mg/ml vorliegt.
Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Menge des Hydrochlorids von SR 57746 von 0,1 bis 2 mg/ml umfaßt.
Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Menge von β-CD umfaßt, die zwischen 5 und 15 mg/ml liegt.
Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Menge des Hydrochlorids von SR 57746 von 0,1 bis 1,1 mg/ml, eine Menge von β-CD zwischen 5 und 15 mg/ml und eine Menge der Citronensäure von 1 bis 100 mg/ml umfaßt.
Lösung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,55 mg/ml des Hydrochlorids von SR 57746, eine Menge von β-CD von etwa 10 mg/ml und eine Menge von Citronensäure von etwa 10 mg/ml umfaßt.
Lösung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,1 mg/ml des Hydrochlorids von SR 57746, eine Menge von β-CD von etwa 10 mg/ml und eine Menge der Citronensäure von etwa 10 mg/ml umfaßt.
Trinkbare pharmazeutische Zubereitung in Form von Dosiseinheiten, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wässrige Lösung nach Anspruch 1 umfaßt, in der das Hydrochlorid von SR 57746 in einer Menge von 0,5 bis 10 mg pro Dosiseinheit enthalten ist.
Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrochlorid von SR 57746 in einer Menge von 1 bis 5 mg pro Dosiseinheit enthalten ist.
Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die wäßrige Lösung nach Anspruch 2 umfaßt.
Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die wäßrige Lösung nach Anspruch 3 umfaßt.
Zubereitung nach Anspruch 1 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die wäßrige Lösung nach Anspruch 4 umfaßt.
Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die wäßrige Lösung nach Anspruch 5 umfaßt.
Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die wäßrige Lösung nach Anspruch 6 umfaßt.
Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die wäßrige Lösung nach Anspruch 7 umfaßt.
Trinkbare pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,2 mg des Hydrochlorids von SR 57746, 40 mg β-CD, 42 mg Citronensäure-Monohydrat und Wasser umfaßt, wobei das Gesamtvolumen der Zubereitung 4 ml beträgt.
Trinkbare pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie 4,4 mg des Hydrochlorids von SR 57746, 40 mg β-CD, 42 mg Citronensäure-Monohydrat und Wasser umfaßt, wobei das Gesamtvolumen der Zubereitung 4 ml beträgt.
Komplex, gebildet aus einem Molekül SR 57746 und zwei Molekülen β-CD.