DE69005359T2 - Poröse Einheitsform und Verfahren. - Google Patents

Poröse Einheitsform und Verfahren.

Info

Publication number
DE69005359T2
DE69005359T2 DE90401369T DE69005359T DE69005359T2 DE 69005359 T2 DE69005359 T2 DE 69005359T2 DE 90401369 T DE90401369 T DE 90401369T DE 69005359 T DE69005359 T DE 69005359T DE 69005359 T2 DE69005359 T2 DE 69005359T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
active ingredient
paste
paste according
preparation
cyclodextrin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE90401369T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69005359D1 (de
Inventor
Frederic Courteille
Magali Vanhoeve
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante SA filed Critical Rhone Poulenc Sante SA
Publication of DE69005359D1 publication Critical patent/DE69005359D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69005359T2 publication Critical patent/DE69005359T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Filtering Materials (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Paste für die Herstellung einer festen pharmazeutischen Einheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie lyophilisiert ist, und ein homogenes und poröses Erscheinungsbild aufweist, sowie ihr Verfahren zur Herstellung.
  • Die französische Patentanmeldung FR 2 204 421 beschreibt die Stabilisierung von Prostaglandin-Lösungen in Form des Clathrates von Cyclodextrin und Prostaglandin, zu dem man eine vorbestimmte Menge Zitronensäure oder Ascorbinsäure gibt.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 197 571 beschreibt γ-Cyclodextrin- Derivate und ihre Assoziation mit verschiedenen Wirkstoffen.
  • Die französischen Patente 2 036 890 und 2 366 835 beschreiben pharmazeutische Formen, die die Merkmale besitzen, sich im wäßrigen Medium oder im Speichel schnell aufzulösen oder zu zerfallen.
  • Jedoch ist das Problem der Geschmacksmaskierung von Medikamenten für die orale Verabreichung, ohne die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu beeinträchtigen, noch nie gelöst worden. Insbesondere was die Verabreichung derartiger pharmazeutischer Substanzen beim jungen Kind und beim alten Menschen betrifft, sowie bei allen Personen, denen das Schlucken Schwierigkeiten bereitet, kann dies ein Problem darstellen.
  • Die neue pharmazeutische Form gemäß der Erfindung macht wegen ihres schnellen Zerfalls oder ihrer schnellen Auflösung im wäßrigen Medium oder im Speichel die Verabreichung an derartige Personen möglich, in Kombination mit dem Vorteil der Geschmacksmaskierung bei bitteren, reizenden, sauren u.a. Substanzen oder solchen mit unakzeptablem Geschmack, die nicht einfach auf oralem Weg verabreicht werden könnten, sowie mit dem Vorteil einer kontrollierten Auflösung des Wirkstoffes, unter Beibehaltung oder sogar Verbesserung der Bioverfügbarkeit des Produktes.
  • Außerdem weist die neue pharmazeutische Form, die den Vorteil einer ambulatorischen Verwendung mit sich bringt, auch den Vorteil einer unverzüglichen Verfügbarkeit auf, im Gegensatz zu Tabletten oder Kapseln, deren Inhalt zu kompakt ist, um eine annehmbare Zerfallsgeschwindigkeit zu gewährleisten.
  • Die neue, lyophilisierte und poröse, pharmazeutische Form gemäß der Erfindung enthält:
  • a) eine Einschlußverbindung, die umfaßt:
  • - einen oder gegebenenfalls mehrere Wirkstoffe,
  • - eine vorbestimmte Menge an Cyclodextrin,
  • - gegebenenfalls einen Zusatzstoff, der den Einschluß erleichtert;
  • b) mindestens eine Substanz, ausgewählt unter:
  • - Verdünnungsmitteln,
  • - Bindemitteln,
  • c) gegebenenfalls einen oder mehrere Zusatzstoffe, die vorgesehen sind für:
  • - die Verbesserung des Geschmacks,
  • - die Verbesserung des Zerfalls,
  • - die Modifizierung der Farbe,
  • - die Verbesserung der Konservierung.
  • Man versteht unter Wirkstoff, der für diese neue pharmazeutische Form geeignet ist, jeden biologisch aktiven Stoff, und genauer gesagt jedes Molekül, das Schwierigkeiten bei der Formulierung aufweisen kann, verbunden mit Problemen des Geschmacks, geringer Löslichkeit oder Unlöslichkeit, Instabilität und/oder Bioverfügbarkeit.
  • Als nicht einschränkend können unter den üblicherweise verwendeten Wirkstoffen genannt werden: die nicht steroidalen anti-rheumatischen und anti- inflammatorischen Mittel (Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Indomethacin, Phenylbutazon, Allopurinol u.a.), die opiumhaltigen oder nicht opiumhaltigen Analgetika (Paracetamol, Phenacetin u.a.), die Antitussika (Codein, Codethylin, Alimemazin u.a.), die Psychotropika (Trimipramin, Amineptin, Chlorpromazin und Derivate von Phenothiazinen, Diazepam, Lorazepan, Nitrazepam, Meprobamat, Zopiclon, Suriclon und Derivaten aus der Familie des Cyclopyrrolone u.a.), die Steroide (Hydrocortison, Cortison, Progesteron, Testosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason, Paramethason, Fluocinolon, Beclomethason u.a.), die Barbiturate (Barbital, Allobarbital, Phenobarbital, Pentobarbital, Amobarbital u.a.), die antimikrobiellen Mittel (Pefloxacin und Derivate aus der Klasse der Chinolone, Tetracycline, Synergistine, Metronidazol u.a.), die Medikamente zur Behandlung von Allergien, die Anti-Asthmatika. die Vitamine (Vitamin A, Vitamin E, Vitamine der Gruppe D, Vitamin K), die antispasmodischen und antisekretorischen Mittel (Omeprazol), die cardiovaskulären Mittel und die cerebralen Vasodilatatoren (Chinaca nol, Oxprenolol, Propranolol, Nicergolin u.a.), die cerebralen Protektoren, die hepatischen Protektoren, die therapeutischen Mittel für den Gastro-Intestinal-Trakt, die Kontrazeptiva, die Vaccinen u.a.
  • Außerdem kann die neue pharmazeutische Form eine feste Darreichung flüssiger Wirkstoffe unter den üblichen Bedingungen der Anwendung ermöglichen.
  • Es ist selbstverständlich, daß sich diese neue Einheitsform bei der Verabreichung aller Arten von Substanzen anwenden läßt sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, sowie bei Nährmitteln, Mitteln der Diagnostik, kosmetischen Mitteln, Hygieneprodukten und diätetischen Mitteln (beispielsweise Modifizierung des Atems), oder sogar im Rahmen von Zusatzstoffen für die Ernährung.
  • Das verwendete Cyclodextrin kann undifferenziert ausgewählt werden unter den α-, β- oder γ-Cyclodextrinen, den polymerisierten Cyclodextrinen oder den substituierten Cyclodextrinen, beispielsweise durch Hydroxyethyl- oder Hydroxypropyl, oder den Aminocyclodextrinen, aber im allgemeinen wird man für die Verwendung das β-Cyclodextrin bevorzugen.
  • Unter Verdünnungsmittel versteht man pharmazeutisch akzeptable Stoffe, vorzugsweise lösliche, die die physikalischen Eigenschaften der neuen galenischen Form verbessern, Diese Substanzen können insbesondere ausgewählt werden unter Mannitol, Laktose, Glykokoll, Sorbitol, Glucose, den Maltodextrinen, den Cyclodextrinen oder ihren Mischungen, oder gegebenenfalls unter den Oxiden (Magnesiumoxid), den Carbonaten (Calciumcarbonat), den Phosphaten (Tricalciumphosphat) oder den Cellulosen (mikrokristalline Cellulose).
  • Unter Bindemittel versteht man jeden in Wasser löslichen oder dispergierbaren Stoff, der vom pharmazeutischen Gesichtspunkt akzeptabel und gegenüber der Einschlußverbindung inert ist. Diese Stoffe werden insbesondere ausgewählt unter den Polypeptiden, wie Gelatine oder teilweise hydrolysierter Gelatine, Kolloiden, Polysacchariden mit hohem Molekulargewicht, Hochpolymeren, die kolloidale Lösungen ergeben können, beispielsweise Naturgummis (Gummi arabicum, Adragantgummi u.a.), synthetische oder halbsynthetische Gummis (Glycosylglucane, Xanthangummi u.a.), Dextran, Dextrin, den Alginaten (Natriumalginat), den Pectinaten, den Cellulose-Derivaten (mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose u.a.), den wasserdispergierbaren Stärke-Derivaten, den kolloidalen Kieselerden, Bentoniten, oder auch anderen Zusatzstoffen, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, den Polyethylenglycolen (insbesondere PEG 20.000 und PEG 6.000), den Acrylpolymeren oder -copolymeren, oder auch den Mischungen dieser obengenannten Stoffe.
  • Es ist selbstverständlich, daß die neue pharmazeutische Form notwendigerweise mindestens eine Substanz, ausgewählt unter den obengenannten Verdünnungs- und Bindemitteln, enthalten soll, aber es kann ebenfalls vorteilhaft sein, sie gleichzeitig mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln und/oder einem oder mehreren Bindemitteln zu versehen.
  • Außerdem kann die neue galenische Form noch andere Zusatzstoffe, wie Farbstoffe, geschmacksmodifizierende Substanzen, Konservierungsmittel, Mittel zur Verhinderung des Zerfalls, oder andere mit dem Rest der Mischung kompatible Substanzen enthalten.
  • Die geschmacksmodifizierenden Substanzen können insbesondere Saccharose, Glucose, Xylose, Sorbitol, Mannitol, Xylitol, Saccharin, Saccharinate, Cyclamate, Aspartam, oder auch Zitronensäure, Ascorbinsäure oder Weinsäure sein, oder auch andere Substanzen, wie sie üblicherweise zur Geschmacksmodifizierung in der Lebensmittelindustrie oder der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, und die mit den vorliegenden Produkten kompatibel sind.
  • Die Farbstoffe und Konservierungsmittel sind solche, wie sie üblicherweise in der Lebensmittelindustrie oder der pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
  • Unter den Mitteln zur Verbesserung des Zerfallens können hydrophile Verdünnungsmittel oder Mittel zum Zerfallen verwendet werden, insbesondere Zucker (beispielsweise Laktose, Glucose, Mannitol, Lävulose, Sorbitol, Maltodextrin) oder Kieselerde.
  • Die Mittel zum Erleichtern des Einschlusses können insbesondere ausgewählt werden unter Pufferlösungen oder anderen Lösungen von Elektrolyten, oder unter Colösungsmitteln für den Wirkstoff. Beispielsweise kann man vorteilhaft Natriumchlorid oder Natrium-Dioctylsulfosuccinat hinzufügen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung der neuen pharmazeutischen Form gemäß den folgenden Arbeitsschritten:
  • 1) Herstellung einer Paste, die die verschiedenen, vorstehend unter a) bis c) aufgeführten Bestandteile enthält, sowie eine Menge von Wasser, die geeignet ist, die Viskosität der erhaltenen Suspension einzustellen,
  • 2) Aufteilung der Paste in Einheitsmengen mit vorbestimmter Form und vorbestimmtem Volumen,
  • 3) Lyophilisation,
  • Es ist selbstverständlich, daß die durch den Wirkstoff und das Cyclodextrin gebildete Einschlußverbindung auch alternativ vor der Bildung der zu lyophilisierenden Paste hergestellt werden kann, oder auch in situ im verlauf der Herstellung der Paste. Diese zweite Alternative ist besonders bevorzugt da sie es ermöglicht, die zu lyophilisierende Mischung in einem Arbeitsgang herzustellen.
  • Außerdem ist es selbstverständlich. daß die Verteilung des Produktes auch nach der Lyophilisation mechanisch durchgeführt werden kann, aber es ist vorteilhaft, die Paste bereits vor dem Arbeitsschritt der Lyophilisation in Hohlräume mit vorbestimmter Form und Abmessung aufzuteilen. Die Dosierung des (der) Wirkstoffe(s), die Form und die Abmessungen der Hohlräume werden in der Weise berechnet, daß man eine genaue Menge von Wirkstoff in jeder Einheitsdosis erhält.
  • Wenn die Einschlußverbindung zuvor hergestellt wird, kann sie auf flüssigem Weg (Cofällung) oder auf festem Weg (Mischen) erhalten werden. Die relative Menge (in Mol) an Wirkstoff in bezug auf das Cyclodextrin variiert in Verhältnissen von 1/1 bis 1/10. Die Verbindung kann insbesondere durch Mischen der geeigneten Mengen in Anwesenheit einer geringen Menge von Wasser (einer solchen Menge, daß man eine ausreichend flüssige Paste erhält, die den Einschlußprozeß möglich macht) und anschließendes Trocknen der erhaltenen Suspension erhalten werden.
  • Wenn die Einschlußverbindung in situ hergestellt wird, werden die Bestandteile direkt in die für die Lyophilisation vorgesehene Paste mit identischen Anteilen wie sie oben definiert wurden eingetragen.
  • Im allgemeinen richtet sich die Gesamtmenge der Einschlußverbindung nach der Beschaffenheit des Wirkstoffes, aber es ist selbstverständlich, daß diese neue feste Form auch die Möglichkeit bietet, Einheitsdosen mit einem hohen Gehalt an Wirkstoff herzustellen. Im allgemeinen kann die Menge der Einschlußverbindung bis zu 95 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse, betragen.
  • Ein anderer Vorteil der neuen galenischen Form ist die Möglichkeit, eine bessere Homogenität der Mischung im Fall sehr niedrig dosierter Wirkstoffe zu erreichen, auf Grund der Erhöhung des Gesamt-Molekulargewichtes bei der Realisierung der Einschlußverbindung.
  • Die Verdünnungsmittel können 0 bis 45 %, bezogen auf die Gesamt-Trockenmasse des Lyophilisates, bilden.
  • Im allgemeinen sind die Bindemittel nicht immer notwendig, aber sie können 0,01 bis 10 %, bezogen auf die Trockenmasse des Lyophilisates, bilden.
  • Die Menge an eingebrachtem Wasser zur Bildung der zu lyophilisierenden Paste wird in der Weise festgelegt, daß die erhaltene Suspension rheologische Charakteristiken besitzt die eine gute Verteilung des Produktes (Fließen, Homogenität der Mischung, Regelmäßigkeit des aufgeteilten Volumens, Stabilität der Suspension während der Dauer der Aufteilung) ermöglichen. Die Menge an Wasser wird meistens in der Weise eingestellt werden, daß die feste Masse etwa 50 % der Mischung bildet. Im allgemeinen wird sie zwischen 35 % und 80 % in bezug auf die Trockenmasse der Mischung schwanken können.
  • Die Mischung, die die zu lyophilisierende Paste oder die Einschlußverbindung (wenn diese getrennt hergestellt wird) bildet, wird bei Umgebungstemperatur hergestellt, aber sie kann auch bei einer Temperatur von 5 ºC bis zu etwa 80 ºC hergestellt werden (vorausgesetzt, daß der entsprechende Wirkstoff bei dieser Temperatur stabil ist).
  • Es ist selbstverständlich, daß die Modifizierung der Mengen von Bindemittel, Verdünnungsmittel oder Wasser, oder die Beschaffenheit der Bestandteile Veränderungen bei der Qualität der hergestellten Einheitsform nach sich ziehen und somit ermöglichen kann, ein Produkt mit kontrollierter Auflösung herzustellen.
  • Die Aufteilung der Suspension erfolgt manuell oder automatisch in dem Material der ersten Konditionier-Einrichtung. Im allgemeinen bestehen die zu diesem Zweck vorgesehenen Hohlräume aus Polyvinylchlorid.
  • Die Lyophilisation ergibt bei der auf diese Weise erhaltenen neuen pharmazeutischen Form eine poröse Struktur, die einen schnellen Zerfall in Wasser oder direkt im Speichel ermöglicht.
  • Die neue feste Einheitsform gemäß der Erfindung ist ganz speziell für die orale Verabreichung bestimmt, aber sie kann ebenfalls für die rektale oder vaginale Verabreichung verwendet werden.
  • Unter Berücksichtigung der Vorteile der neuen Einheitsform ist sie ganz speziell für pharmazeutische Formulierungen geeignet, die für die Pädiatrie oder Geriatrie vorgesehen sind. Sie ist besonders im Fall von unlöslichen oder instabilen Wirkstoffen oder bei solchen mit unakzeptablem Geschmack oder unzureichender Bioverfügbarkeit interessant,
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
    • BEISPIEL 1
  • In einem Planetenmischer vom Typ OLSA stellt man eine Vormischung her, die den Wirkstoff und die Füllstoffe enthält und die folgende Zusammensetzung aufweist (Einheitsformulierung):
  • - Ketoprofen 0,025 g
  • - β-Cyclodextrin 0,554 g
  • - Dextran 70 0,020 g
  • - Mannitol 0,100 g
  • - Aromastoff 0,030 g
  • - Aspartam 0,010 g
  • Die pulverförmige Masse wird 30 Minuten lang trocken vermischt, anschließend 0,310 g Wasser pro Einheit hinzugegeben und das Ganze eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur durchgeknetet.
  • Die auf diese Weise erhaltene konzentrierte Suspension wird mit Hilfe eines CITUS-Verteilers in Hohlräume von Polyvinylchlorid mit einem Volumen von 1,2 cm³ aufgeteilt.
  • Die Hohlraum-Folie aus Polyvinylchlorid, die die Suspension enthält, wird unmittelbar nach dem Aufteilen in einen Lyophilisator eingebracht, um dort etwa 2 Stunden lang unter atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur von -50 ºC eingefroren zu werden. Nach dem Trocknen, 12 Stunden lang unter vermindertem Druck, wird die Temperatur schrittweise in Stufen von 5 ºC auf 30 ºC zurückgeführt.
  • Die erhaltenen Lyophilisate werden direkt durch Wärmeverkapselung (thermoscellage) eines ausreichend dünnen Aluminiumfilmes konditioniert, um eine Extrusion aus den Hohlräumen heraus ohne Zerbröckeln zu ermöglichen.
  • Die Zeit des Zerfalls des Lyophilisates in Wasser variiert zwischen 1 und 3 Minuten.
    • BEISPIEL 2
  • Man verfährt wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von den nachfolgend aufgeführten Bestandteilen (Einheitsformulierung):
  • - Ketoprofen 0,050 g
  • - β-Cyclodextrin 1,108 g
  • - Dextran 70 0,020 g
  • - Aromastoff 0,030 g
  • - Aspartam 0,010 g,
  • gibt anschließend 0,480 g Wasser hinzu und stellt Lyophilisate her, aufgeteilt in Hohlräume von Polyvinylchlorid mit einem Volumen von 1,6 cm³, die geeignete Eigenschaften hinsichtlich Härte und Zerfall besitzen, um gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden.
    • BEISPIEL 3
  • Man verfährt wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von den nachfolgend aufgeführten Bestandteilen (Einheitsformulierung):
  • - Ketoprofen 0,025 g
  • - β-Cyclodextrin 0,558 g
  • - pulverförmige Kieselerde 0,004 g
  • - Mannitol 0,101 g
  • - Laktose 0,101 g
  • - Aromastoff 0,036 g
  • - Aspartam 0,008 g
  • gibt anschließend 0,500 g Wasser hinzu und stellt Lyophilisate her, aufgeteilt in Hohlräume von Polyvinylchlorid mit einem Volumen von 1,6 cm³, die geeignete Eigenschaften hinsichtlich Härte und Zerfall besitzen, um gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden.
    • BEISPIEL 4
  • Man verfährt wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von:
  • - Ketoprofen 0,025 g
  • - β-Cyclodextrin 0,558 g
  • - Mannitol 0,294 g
  • - Laktose 0,146 g
  • - Aromastoff 0,046 g
  • - Aspartam 0,011 g
  • Man erhält nach Zugabe von 0,648 g Wasser, Verkneten innerhalb von 1 Stunde bei Umgebungstemperatur, Aufteilung in Hohlräume von Polyvinylchlorid mit einem Volumen von 1,6 cm³ und anschließende Lyophilisation und Konditionierung ein Lyophilisat von guter Qualität hinsichtlich Härte und Zerfall.
    • BEISPIEL 5
  • Man verfährt wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von (Einheitsformulierung):
  • - Ketoprofen 0,025 g
  • - β-Cyclodextrin 0,557 g
  • - Natrium-Dioctylsulfosuccinat 0,001 g
  • - Laktose 0,086 g
  • - Sorbitol 0,029 g
  • - Aromastoff 0,032 g
  • - Aspartam 0,007 g
  • Man erhält nach Zugabe von 0,470 g Wasser, Verkneten innerhalb von 1 Stunde bei Umgebungstemperatur, Aufteilung in Hohlräume vor Polyvinylchlorid mit einem Volumen von 1,2 cm³ und anschließende Lyophilisation und Konditionierung ein Lyophilisat von geeigneter Qualität hinsichtlich Härte und Zerfall.
    • BEISPIEL 6
  • In einem Planetenmischer vom Typ OLSA stellt man eine Vormischung her, von (Einheitsformulierung):
  • - Ketoprofen 0,025 g
  • - β-Cyclodextrin 0,558 g
  • durch Rühren innerhalb von 5 Minuten.
  • Die erhaltene Mischung wird mit Wasser angefeuchtet (geringe Menge), 2 Stunden und 30 Minuten lang bei 30 ºC verknetet und anschließend im Trokkenschrank getrocknet sowie über ein Gitter von 0,5 mm gesiebt.
  • Die auf diese Weise erhaltene Einschlußverbindung wird 30 Minuten lang mit den folgenden Füllstoffen trocken vermischt (Einheitsformulierung):
  • - Mannitol 0,294 g
  • - Laktose 0,146 g
  • - Aromastoff 0,046 g
  • - Aspartam 0,011 g
  • Nach der Zugabe von 0,864 g Wasser und Verkneten innerhalb von 1 Stunde wird die Suspension in Hohlräume von Polyvinylchlorid mit einem Volumen von 1,6 cm³ aufgeteilt, anschließend lyophilisiert und wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben konditioniert.
    • BEISPIEL 7
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 700 mg Wasser pro Einheit für die Herstellung der zu lyophilisierenden Paste, und stellt Lyophilisate, dosiert mit 25 mg Trimipramin-Base, der folgenden Zusammensetzung her:
  • - Trimipramin-Methansulfonat 33,16 mg
  • - Dextran 70 20,00 mg
  • - β-Cyclodextrin 1000,00 mg
  • Die erhaltenen Lyophilisate sind löslich, geschmacklos und nicht hygroskopisch.
    • BEISPIELE 8 bis 13
  • Der Wirkstoff und β-Cyclodextrin werden 15 Minuten lang trocken vermischt, um eine homogene Mischung zu erhalten.
  • Die erhaltene Mischung wird mit einer ausreichenden Menge Wasser angefeuchtet, um nach Zugabe der zusätzlichen Füllstoffe eine pastöse Suspension zu erhalten, die manuell aufgeteilt werden kann (geeignete Viskosität). Die maximale Menge, die der Füllgrenze der Hohlräume entspricht, wird auf 1,35 g für Hohlräume von 1,2 cm³ festgelegt.
  • Das Verkneten wird bei einer mittleren Geschwindigkeit und bei Umgebungstemperatur während 3 Stunden (willkürliche Zeit) durchgeführt. 30 Minuten vor dem Ende des Knetens werden die zusätzlichen Füllstoffe hinzugefügt. Die pastöse Suspension wird in Hohlräume von Polyvinylchlorid mit einem Volumen von 1,2 cm³ aufgeteilt und anschließend unter Einhaltung einer Stufe beim Einfrieren von -10 ºC eine Stunde lang lyophilisiert.
    • BEISPIEL 8 Einheitsformulierung:
  • - Zopiclon 0,030 g
  • - β-Cyclodextrin 0,220 g
  • - Laktose 0,250 g
  • - Mannitol 0,250 g
  • - Aromastoff Orange 0,030 g
  • - Aspartam 0,010 g
  • Man erhält nach Zugabe von 0,500 g Wasser, Verkneten, Aufteilung und Lyophilisation, ein Lyophilisat von geeigneter Qualität hinsichtlich Härte und Zerfall (unterhalb oder gleich 3 Minuten).
    • BEISPIEL 9 Einheitsformulierung:
  • - Phenobarbital 0,100 g
  • - β-Cyclodextrin 0,490 g
  • - Laktose 0,100 g
  • - Mannitol 0,100 g
  • - Aromastoff Orange 0,030 g
  • - Aspartam 0,010 g
  • Man erhält nach Zugabe von 0,500 g Wasser, Verkneten, Aufteilung und Lyophilisation, ein Lyophilisat von geeigneter Qualität hinsichtlich Härte und Zerfall (unterhalb oder gleich 3 Minuten).
    • BEISPIEL 10 Einheitsformulierung:
  • - Vitamin A 0,060 g
  • - β-Cyclodextrin 0,148 g
  • - Laktose 0,300 g
  • - Mannitol 0,300 g
  • - Aromastoff Orange 0,030 g
  • - Aspartam 0,010 g
  • Man erhält nach Zugabe von 0,500 g Wasser, Verkneten, Aufteilung und Lyophilisation, ein Lyophilisat von geeigneter Qualität hinsichtlich Härte und Zerfall (unterhalb oder gleich 3 Minuten).
    • BEISPIEL 11 Einheitsformulierung:
  • - Zitronen-Essenz 0,025 g
  • - β-Cyclodextrin 0,250 g
  • - Laktose Qualität Lyoc 0,050 g
  • - Mannitol 0,050 g
  • - Aromastoff Orange 0,030 g
  • - Aspartam 0,005 g
  • Man erhält nach Zugabe von 0,600 g Wasser, Verkneten, Aufteilung und Lyophilisation, ein Lyophilisat von geeigneter Qualität hinsichtlich Härte und Zerfall (unterhalb oder gleich 3 Minuten).
    • BEISPIEL 12 Einheitsformulierung:
  • - Pristinamycin, natürlich 0,100 g
  • - β-Cyclodextrin 0,490 g
  • - Laktose 0,100 g
  • - Mannitol 0,100 g
  • - Aromastoff Orange 0,030 g
  • - Aspartam 0,010 g
  • Man erhält nach Zugabe von 0,750 g Wasser, Verkneten, Aufteilung und Lyophilisation, ein Lyophilisat von geeigneter Qualität hinsichtlich Härte und Zerfall (unterhalb oder gleich 3 Minuten).
    • BEISPIEL 13 Einheitsformulierung:
  • - Vitamin D3 0,005 g
  • - β-Cyclodextrin 0,148 g
  • - Laktose, Qualität Lyoc 0,300 g
  • - Mannitol 0,300 g
  • - Aromastoff 0,030 g
  • - Aspartam 0,010 g
  • Man erhält nach Zugabe von 0,300 g Wasser, Verkneten, Aufteilung und Lyophilisation, ein Lyophilisat von geeigneter Qualität hinsichtlich Härte und Zerfall (unterhalb oder gleich 3 Minuten).

Claims (12)

1. Paste für die Herstellung einer festen pharmazeutischen Einheitsform mit homogenem und porösem Erscheinungsbild, durch Lyophilisation, bestehend aus
a) einer Einschlußverbindung, die bis zu 95 Gew.-% im Verhältnis zur Trockenmasse betragen kann und umfaßt:
- einen oder gegebenenfalls mehrere Wirkstoffe, und
- eine solche vorbestimmte Menge an Cyclodextrin, ausgewählt unter den α-, β- oder γ-Cyclodextrinen, den polymerisierten Cyclodextrinen oder den substituierten Cyclodextrinen. daß die relative Molmasse des Wirkstoffes, bezogen auf das Cyclodextrin zwischen 1/1 und 1/10 liegt,
- gegebenenfalls einen Zusatzstoff, der den Einschluß erleichtert;
b) mindestens eine Substanz, ausgewählt unter:
- Verdünnungsmitteln, die 0 bis 45 % in bezug auf die Gesamt-Trockenmasse des Lyophilisates bilden können,
- Bindemitteln, die 0,01 bis 10 % in bezug auf die Trockenmasse des Lyophilisates bilden können,
wobei die Verdünnungsmittel ausgewählt werden unter Mannitol, Laktose, Glykokoll, Sorbitol, Glucose, den Maltodextrinen, oder ihren Mischungen, oder unter den Oxiden, den Carbonaten. den Phosphaten oder den Cellulosen, und
wobei die Bindemittel ausgewählt werden unter den Polypeptiden, den Kolloiden, den Polysacchariden mit hohem Molekulargewicht, den Hochpolymeren. die kolloidale Lösungen ergeben können, Dextran, Dextrin, den Alginaten (Natriumalginat), den Pectinaten, den Cellulose-Derivaten, den wasserdispergierbaren Stärke-Derivaten, den kolloidalen Kieselerden, den Bentoniten, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, den Polyethylenglycolen, den Acrylpolymeren oder -copolymeren, oder den Mischungen dieser Stoffe,
c) gegebenenfalls einen oder mehrere Zusatzstoffe, die vorgesehen sind für:
- die Verbesserung des Geschmackes,
- die Verbesserung des Zerfalls,
- die Modifizierung der Farbe,
- die Verbesserung der Konservierung,
d) eine Menge von 35 bis 80 % Wasser, in bezug auf die Trockenmasse der Mischung, die geeignet ist, die Viskosität der erhaltenen Suspension in der Weise einzustellen. daß sie die rheologischen Charakteristiken besitzt die eine gute Verteilung des Produktes ermöglichen.
2. Paste nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Klasse der Psychotropika, der Analgetika, der anti-inflammatorischen Mittel oder der Vitamine.
3. Paste nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Ketoprofen ist.
4. Paste nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Zopiclon ist.
5. Paste nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Trimipramin ist.
6. Paste nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Phenobarbital ist.
7. Paste nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Vitamin A ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Einheitsform mit homogenem und porösem Erscheinungsbild, dadurch gekennzeichnet, daß man die folgenden Arbeitsschritte durchführt:
1) Herstellung einer Paste gemäß Anspruch 1,
2) Aufteilung der Paste in Einheitsmengen mit vorbestimmter Form und vorbestimmtem Volumen,
3) Lyophilisation,
mit der Maßgabe, daß die Arbeitsschritte 2) und 3) unabhängig von irgendeiner Reihenfolge durchgeführt werden können.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Einschlußverbindung vor der Herstellung der zu lyophilisierenden Mischung getrennt hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Einschlußverbindung während des Arbeitsganges der Herstellung der zu lyophilisierenden Paste in situ hergestellt wird.
11. Verwendung einer Paste nach Anspruch 1 zur Herstellung von Zusammensetzungen gemäß dem Verfahren von Anspruch 8, die für die Human- oder Veterinärmedizin bestimmt sind.
12. Verwendung einer Paste nach Anspruch 1 zur Herstellung von Zusammensetzungen gemäß dem Verfahren von Anspruch 8, die für Diagnostika, Hygieneprodukte, diätetische Mittel, kosmetische Mittel oder für die Tierernährung bestimmt sind.
DE90401369T 1989-05-24 1990-05-22 Poröse Einheitsform und Verfahren. Expired - Lifetime DE69005359T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8906781A FR2647343B1 (fr) 1989-05-24 1989-05-24 Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69005359D1 DE69005359D1 (de) 1994-02-03
DE69005359T2 true DE69005359T2 (de) 1994-05-05

Family

ID=9381955

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE90401369T Expired - Lifetime DE69005359T2 (de) 1989-05-24 1990-05-22 Poröse Einheitsform und Verfahren.
DE9090401370T Expired - Fee Related DE69000641T2 (de) 1989-05-24 1990-05-22 Imipramin enthaltende arzneizubereitungen.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE9090401370T Expired - Fee Related DE69000641T2 (de) 1989-05-24 1990-05-22 Imipramin enthaltende arzneizubereitungen.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5244881A (de)
EP (2) EP0399902B1 (de)
JP (1) JP2948271B2 (de)
KR (1) KR0163423B1 (de)
AT (2) ATE83663T1 (de)
AU (2) AU631888B2 (de)
CA (2) CA2017360A1 (de)
DD (1) DD297915A5 (de)
DE (2) DE69005359T2 (de)
DK (2) DK0399902T3 (de)
ES (2) ES2062437T3 (de)
FI (1) FI103712B1 (de)
FR (1) FR2647343B1 (de)
GR (1) GR3006655T3 (de)
IE (2) IE64370B1 (de)
IL (2) IL94459A (de)
NO (1) NO180517C (de)
NZ (2) NZ233766A (de)
PL (1) PL285327A1 (de)
PT (2) PT94138B (de)
TW (1) TW257672B (de)
WO (1) WO1990014089A1 (de)
YU (1) YU100790A (de)
ZA (2) ZA903895B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1004318A3 (de) * 1991-06-21 2002-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklodextrin-zusammensetzung
ATE172637T1 (de) 1991-12-24 1998-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Intrabukkal desintegrierende zubereitung und ihre herstellung
GB9318880D0 (en) * 1993-09-11 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
BR9507768A (pt) * 1994-05-27 1997-09-02 Farmarc Nederland Bv Composição farmacêutica
AU736912B2 (en) * 1997-02-20 2001-08-02 Therics, Inc. Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
TW527195B (en) 1997-10-09 2003-04-11 Ssp Co Ltd Fast-soluble solid pharmaceutical combinations
CN100396276C (zh) * 1998-02-05 2008-06-25 诺瓦提斯公司 依普西龙组合物
IT1304190B1 (it) * 1998-12-18 2001-03-08 Euphar Group Srl Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche
US6287603B1 (en) * 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
PL212123B1 (pl) 2002-01-15 2012-08-31 Ucb Farchim Sa Doustna kompozycja farmaceutyczna
US7759506B2 (en) 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US7351844B2 (en) 2002-02-25 2008-04-01 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
DE10239531A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Gulbins, Erich, Prof. Dr. Prophylaxe und Therapie von Infektionserkrankungen
DE10248314A1 (de) * 2002-10-16 2004-04-29 Dr. Suwelack Skin & Health Care Ag Verwendung von Formkörpern zur äußeren Anwendung
FR2876910B1 (fr) * 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction
JP2008531582A (ja) 2005-02-24 2008-08-14 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー トランスカロテノイド、それらの合成、配合、および使用
DE102005041860A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
EA200970944A1 (ru) 2007-04-13 2010-06-30 Диффьюжн Фармасьютикалз Ллс Применение биполярных транскаротиноидов в качестве предварительного лечения при лечении заболевания периферических сосудов
JP2009091309A (ja) * 2007-10-10 2009-04-30 Japan Organo Co Ltd バコパモニエラエキスを含有する組成物およびその製造方法ならびに飲食品
MX2010004803A (es) 2007-10-31 2010-09-09 Diffusion Pharmaceuticals Llc Una nueva clase de composiciones terapeuticas que mejoran la difusion de moleculas pequeñas.
WO2010028101A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Mcneil-Ppc, Inc. Method for making cetirizine tablets
CA2765697C (en) 2009-06-22 2019-11-12 Diffusion Pharmaceuticals Llc Diffusion enhancing compounds and their use alone or with thrombolytics
EP2575487B1 (de) 2010-06-02 2017-10-18 Diffusion Pharmaceuticals Llc Orale formulierungen aus bipolaren transkarotinoiden
SG10201507554RA (en) * 2010-09-13 2015-10-29 Bev Rx Inc Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent
RU2609198C1 (ru) * 2016-01-25 2017-01-30 Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения
KR20230014850A (ko) 2016-03-24 2023-01-30 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 암을 치료하기 위한, 화학 요법 및 방사선 요법과의 양극성 트랜스 카로티노이드의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5443570B2 (de) * 1972-10-27 1979-12-20
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
US4165382A (en) * 1977-10-17 1979-08-21 Jose Pozuelo Method of pharmacologically treating schizophrenia with alpha-methyl-para-tyrosine
US4349472A (en) * 1979-04-27 1982-09-14 Schering Corporation (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4284555A (en) * 1979-04-27 1981-08-18 Schering Corporation 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4477378A (en) * 1980-02-05 1984-10-16 Schering Corp. Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
KR860700352A (ko) * 1984-11-27 1986-10-06 후지와라 도미오 2--(1-피페라지닐)-4-치환 페닐퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
DD297915A5 (de) 1992-01-30
ES2054289T3 (es) 1994-08-01
DK0399903T3 (da) 1993-02-08
NO180517B (no) 1997-01-27
PL285327A1 (en) 1991-02-11
IE63317B1 (en) 1995-04-05
FR2647343B1 (fr) 1994-05-06
TW257672B (de) 1995-09-21
EP0399903B1 (de) 1992-12-23
NO902280D0 (no) 1990-05-23
ATE83663T1 (de) 1993-01-15
IL94459A (en) 1995-01-24
YU100790A (en) 1992-05-28
CA2017355A1 (fr) 1990-11-24
IE901821L (en) 1990-11-24
PT94139A (pt) 1991-01-08
IL94459A0 (en) 1991-03-10
AU5743390A (en) 1990-12-18
FR2647343A1 (fr) 1990-11-30
ZA903978B (en) 1991-03-27
AU5582890A (en) 1991-01-10
US5244881A (en) 1993-09-14
EP0399902A1 (de) 1990-11-28
FI103712B (fi) 1999-08-31
ES2062437T3 (es) 1994-12-16
GR3006655T3 (de) 1993-06-30
NZ233784A (en) 1993-04-28
FI103712B1 (fi) 1999-08-31
WO1990014089A1 (fr) 1990-11-29
ATE98867T1 (de) 1994-01-15
AU623779B2 (en) 1992-05-21
NO180517C (no) 1997-05-07
PT94138B (pt) 1996-12-31
KR900017570A (ko) 1990-12-19
NZ233766A (en) 1991-08-27
PT94138A (pt) 1991-01-08
EP0399902B1 (de) 1993-12-22
IL94460A0 (en) 1991-03-10
KR0163423B1 (ko) 1998-12-01
IE901862L (en) 1990-11-24
NO902280L (no) 1990-11-26
DE69000641T2 (de) 1993-06-09
DE69005359D1 (de) 1994-02-03
EP0399903A1 (de) 1990-11-28
ZA903895B (en) 1991-03-27
DE69000641D1 (de) 1993-02-04
FI902553A0 (fi) 1990-05-23
DK0399902T3 (da) 1994-02-14
AU631888B2 (en) 1992-12-10
IE64370B1 (en) 1995-07-26
CA2017360A1 (fr) 1990-11-24
PT94139B (pt) 1996-12-31
JPH0356412A (ja) 1991-03-12
JP2948271B2 (ja) 1999-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69005359T2 (de) Poröse Einheitsform und Verfahren.
US5206025A (en) Porous pharmaceutical form and its preparation
DE69720759T2 (de) Gut schmeckende, fluessige, waessrige zusammensetzung fuer ein bitterschmeckendes arzneimittel
DE68904121T2 (de) Ibuprofen-cyclodextrin-einschlusskomplexe enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE69724424T2 (de) Mundfreisetzungssystem
DE60037653T2 (de) Gelatine-freie schell dispergierende dosisformen
DE69532110T2 (de) Intraoral löslicher formpressling und verfahren zu seiner herstellung
DE68921463T2 (de) Niedrig schmelzbarer, giessbarer arzneimittel-excipient und seine verwendung im zusammenhang mit pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE3780223T2 (de) Arzneimittel mit gesteuerter freisetzung.
DE69635993T2 (de) Gelierte arzneimittel zur oralen verabreichung
DE60023873T2 (de) Mittel zur behandlung von erkrankungen der speiseröhre
DE69233130T2 (de) Kaubare zusammensetzung zur arzneimittelfreisetzung
DE60115499T2 (de) Estrogen-zyklodextrin komplexe-zusammensetzungen
DE69006068T2 (de) Oral verabreichbare Ibuprofen enthaltende Mittel.
DE60025536T2 (de) Beschichtung von tablettenkernen
DE2542158A1 (de) Pharmazeutisches mittel fuer die verabreichung in der mundhoehle und verfahren zu seiner herstellung
DE69021396T2 (de) Tabakersatz.
DE2323686A1 (de) Arzneimittelzubereitungsform mit langzeitwirkung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69815856T2 (de) Cefadroxilmonohydrat tablettenformulierung
DE2908847B2 (de) Pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freigabe
CH693982A5 (de) Cefuroximaxetil enthaltende Zusammensetzung.
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
EP0399479B1 (de) Kaugummi zur Mund- und Rachendesinfektion, sowie Verfahren zu seiner Herstellung
DE2548367A1 (de) Heilmittel und verfahren zu seiner herstellung
DE60018744T2 (de) Komplex von Eletriptan und Sulfobutylether-cyclodextrin und dessen Verwendung zur Behandlung von Migräne

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC