JP2008531582A - トランスカロテノイド、それらの合成、配合、および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
カロテノイドは、配列が分子の中心で逆になるように結合したイソプレノイド単位からなる、あるクラスの炭化水素である。分子の主鎖(骨格)は、共役した炭素−炭素二重結合および単結合からなり、ペンダント(pendant)基を有することもできる。かつてカロテノイドの骨格は、40個の炭素を含有すると考えられていたが、カロテノイドは、40個未満の炭素原子を含有する炭素骨格を有し得ることも、長らく認識されている。炭素−炭素二重結合を取り囲む4個の単結合は、全て同じ平面内にある。ペンダント基が炭素−炭素二重結合の同じ側にある場合、その基はシスと表され、それらが炭素−炭素二重結合の逆側にある場合、トランスと表される。多数の二重結合が理由で、カロテノイドの幾何(シス/トランス)異性の可能性は広く、溶液中で異性が容易に生じる。カロテノイドの特性等多くに対する優れた参照である一連の文献(参照によってその全体を本明細書に組み込む“Carotenoids”,edited by G.Britton,S.Liaaen−Jensen and H.Pfander,Birkhauser Verlag,Basel,1995)。
本発明は、様々な新規トランスカロテノイド化合物、ならびにトランスカロテノイドおよびシクロデキストリンを含む組成物を含めた、トランスカロテノイド化合物を含有する多くの組成物に関する。
YZ−TCRO−ZY
(式中、
Y=HまたはH以外のカチオン、
Z=Yと結合する極性基、
TCRO=対称性または非対称性トランスカロテノイド骨格)
のカロテノイド化合物を合成する方法を含み、共役した炭素−炭素二重結合を含有するジアルデヒドとウィッティヒ剤をカップリングさせるステップと、場合によってはカップリングステップの生成物を鹸化するステップとを含む。
本発明は、トランスカロテノイド、二極性トランスカロテノイド(BTC)、トランスナトリウムクロセチネート(TSC)を含めた二極性トランスカロテノイド塩(BTCS)を製造する改善された化学合成方法、化合物それら自体、それらの配合方法、およびそれらの使用方法に関する。本明細書で使用される用語「二極性」は、2つの極性基を有し、1つが分子のそれぞれの末端にあることを意味する。
本発明は、トランスカロテノイドジエステル、ジアルコール、ジケトン、および二塩基酸、二極性トランスカロテノイド(BTC)、ならびに二極性トランスカロテノイド塩(BTCS)化合物を含めたトランスカロテノイドと、以下の構造を有するこのような化合物の合成とに関する。
YZ−TCRO−ZY
式中、
Y(2つの末端で同じまたは異なっていてよい)=HまたはH以外のカチオンであり、好ましくはNa+またはK+またはLi+である。Yは、有利には一価の金属イオンである。Yはまた、有機カチオン、例えばR4N+、R3S+であってよく、RはHまたはCnH2n+1であり、nは1〜10、有利には1〜6である。例えば、Rは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであってよい。
非対称性化合物のいくつかの具体例には、それらには限定されないが、以下が含まれる。
カロテノイド化合物およびそれらの塩の製造において、最終生成物を得る前に、いくつかの中間化合物が合成される。
本発明の一実施形態は、共同所有のPCT出願米国第03/05521号および米国特許出願第10/647,132号に記載のプロセスの最後の数ステップになされる改善に関する。新しい本発明において、長鎖カロテノイドの合成のために、C10ジアール(先に化合物Aとして示す)またはC20ジアールを、単一または二重ステップのカップリング反応を介してウィッティヒ塩(C2、C3、C5、C10、C15、またはその他)と反応させて、1つの中間体または2つの中間体(1つが各カップリングステップからのもの)を形成する。次いで、最終的な中間体を鹸化して、所望の鎖長、対称性、および塩のタイプのBTCSを形成する。
1)反応系用の酸化ブチレン溶媒
本発明では、化合物AおよびDのカップリング反応を、酸化ブチレン溶媒系中で実施した。酸化ブチレン/トルエンを、カップリング用の反応媒体として使用した。このステップの収率は、通常、55〜60%の間であった。比較すると、PCT出願米国第03/05521号に記載される合成は、類似のカップリング反応(化合物Aと化合物Bとの間)用の媒体としてベンゼンを使用し、そのステップでの収率は33%であった。
新しい合成方法の第2ステップでは、ジエステル(化合物E)のTSCへの鹸化を、エタノールを溶媒として使用して実施する。反応混合物にエタノール/水酸化ナトリウム媒体を使用することによって、このステップでの収率(未修正)92.0%および修正収率80%が得られた。ここで報告したこれらの収率は、単離後のものである。反応物の完全な変換を観測した。
エタノール洗浄
エタノール洗浄ステップを使用した実験では、生成物の最終的な含水量は低かったが(すなわち0.5wt%)、水洗浄ステップを使用した場合には、最終生成物の含水量は、1.8wt%であった。エタノール洗浄の使用によって、ロット中の粒径の変動が低減し、分布がより均一になった。PCT出願米国第03/05521号の方法を介して生成したTSCの分布は二峰性であったが、本発明はその代わりに、単純な単峰性を示している。この改善は、特に重要である。というのは、粒径は可溶性に影響を及ぼすことができ、分布が均一であるほど、可溶性も均一になるからである。
YZ−TCRO−ZY
式中、
Y(2つの末端で同じまたは異なっていてよい)=Hまたはカチオンであり、好ましくはNa+またはK+またはLi+である。Yは、有利には一価の金属イオンである。Yはまた、有機カチオン、例えばR4N+、R3S+であってよく、RはHまたはCnH2n+1であり、nは1〜10、有利には1〜6である。例えば、Rは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであってよい。
トランスナトリウムクロセチネート(TSC)などのBTCSを含むトランスカロテノイドの、他の成分(賦形剤)との配合では、可溶性を改善し(活性薬剤(例えばTSC)の溶液中濃度を高める)、安定性、バイオアベイラビリティー、およびBTCの等張バランスを改善し、水溶液のpHを低減し、および/または水溶液の浸透圧を高めることが有利である。賦形剤は、溶液中の単量体BTC単位の自己凝集を防止し、またはBTCの早期沈殿を防止するために、添加剤として作用すべきである。賦形剤の添加は、これらの態様の少なくとも1つの助けとすべきである。二極性トランスカロテノイド(BTC)分子は、様々なやり方で配合することができる。基本的な配合物は、BTCの滅菌水中混合物であり、静脈注射によって投与される。この配合物は、シクロデキストリンを含めた様々な医薬品賦形剤を含むことによって改変することができる。これらの配合物は、静脈注射によって投与することもできる。
いくつかの医薬品を投与するためには、医薬品有効成分(API)の吸収性/可溶性/濃度を高める助けとなる別の化合物を添加する必要がある。このような化合物は、賦形剤と呼ばれ、シクロデキストリンは、賦形剤の具体例である。シクロデキストリンは、デンプンに由来する環式炭化水素鎖である。それらは、その構造内の多くのグルコピラノース単位の数によって、互いに異なっている。親シクロデキストリンは、6、7、および8個のグルコピラノース単位を含有し、それぞれα、β、およびγシクロデキストリンと呼ばれる。シクロデキストリンは、最初、1891年に発見され、数年来、医薬品調製物の一部として使用されてきた。
TSCなどのトランスカロテノイドは、上記のようなシクロデキストリンおよびマンニトールなどの非代謝糖(例えば、浸透圧を血液と同じになるように調節するためのd−マンニトール)と配合することができる。溶液ml当たりTSC20mg超を含有する溶液は、このように製造することができる。この溶液は、それを希釈し、さらに適切な浸透圧を維持するために、等張の生理食塩水または他の等張溶液に添加することができる。実施例12参照。
TSCなどのBTCSを、d−マンニトールなどのマンニトール、および酢酸またはクエン酸などの穏やかな酸と共に配合して、pHを調節することができる。溶液のpHは、約8〜8.5にすべきである。溶液は等張溶液に近く、それ自体、直接血流に注射することができる。実施例13参照。
TSCなどのBTCSは、水に溶解することができる(有利には注射可能水)。次いでこの溶液を水、通常の生理食塩水、乳酸リンゲル液、またはリン酸緩衝液で希釈し、得られた混合物を注入または注射する。
グリシンまたは重炭酸塩などの緩衝液を、TSCなどのBCTを安定にするために、約50mMのレベルで配合物に添加することができる。
TSCとシクロデキストリンとの比は、TSC:シクロデキストリンの可溶性データに基づく。例えば、TSC20mg/ml、8%γシクロデキストリン、50mMグリシン、pH8.2+/−0.5の2.33%マンニトール、あるいはTSC10mg/mlおよび4%シクロデキストリン、あるいはTSC5mg/mlおよび2%シクロデキストリン。これらの成分の比は、当技術者には明らかであるように、いくらか変えることができる。
市販の医薬品グレードのシクロデキストリンは、静脈注射と不適合なエンドトキシンレベルを有する。静脈注射を企図したBTC配合物にシクロデキストリンを使用するためには、エンドトキシンレベルを低減しなければならない。
BTC薬剤を乾燥させるために、凍結乾燥ならびに他の結晶化法を使用することができる。
TSCは、肺内投与後に血流に吸収されることが証明されている。γ−シクロデキストリンを組み込むと、血漿クリアランスを増加させる全体的な効果で、TSCの全身循環への吸収が高まる。また、注射量を増大することによって、より長期間にわたってTSCの吸収がより増大する。したがって、同じ投薬の注射量が多いほど、バイオアベイラビリティーが高まる。経肺経路を介するTSCの投与によって、ラットの出血性ショックを首尾よく治療できることが判明している。
TSCは、脱イオン水に溶解しただけでは筋肉内経路を介して吸収されないが、シクロデキストリンの添加(配合された薬剤生成物などで)によって、血流に吸収される。γ−シクロデキストリンをTSCと共に投与することによって、首尾よく全身循環に吸収される。筋肉内注射を介するTSCの投与によって、ラットの出血性ショックを首尾よく治療できることが判明している。TSCのプロピレングリコール、ポリエチレングリコールポリマー(PEG)、および他の薬剤との配合も、筋肉内注射を介してTSCを投与する場合には、血流への吸収の助けとなる。これらの薬剤は、筋肉内投与のために、他のBCTと共に使用することもできる。
TSCは、シクロデキストリンと共に配合する場合、ラットでは、経皮投与後に血流に吸収されることが判明している。TSCのプロピレングリコール、ポリエチレングリコールポリマー(PEG)、DMSO、および他の薬剤との配合も、TSCを経皮投与する場合に、血流への吸収の助けとなる。これらの薬剤は、経皮投与のために、他のBCTと共に使用することもできる。
TSCは、経口投与後に血流に吸収されることが判明している。γ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを、TSCなどのBCTと共に組み込むことによって、TSCの全身循環への吸収が高まることが見出された。BCTのプロピレングリコール、ポリエチレングリコールポリマー(PEG)、および他の薬剤との配合も、血流への経口による吸収性を高める。
本発明の化合物および組成物は、ヒトを含めた哺乳動物の様々な障害を治療するために使用することができる。中間化合物を含めた本発明の上記の化合物は、以下の使用、ならびに米国特許出願第10/647,132号に記載の使用に使用することができる。
放射能抵抗性を高める腫瘍細胞の低酸素症を克服するためには、酸素治療が有用である。実際、ある量が定義されており、酸素効果比(OER)として公知である。その値は、所与のレベルの生存細胞をもたらす放射線量が、低酸素条件下での一定の要因によって、細胞が十分に酸素を送り込まれる場合よりも多いことを示すものである。ほとんどの哺乳動物の細胞では、OERは2.5〜3である。換言すれば、低酸素細胞を死滅させるためには、十分に酸素を送り込まれた細胞を死滅させるのに要する放射線量の2.5〜3倍を要する。したがって、腫瘍への酸素運搬を増加するほど、悪性細胞を「死滅」させるための放射線量を低減することができる。このことは、多くのタイプの腫瘍において重要である。
トランスナトリウムクロセチネートなどのトランスカロテノイド化合物によって、低酸素組織に達する酸素の量が増加することが示されており、したがって、癌の化学療法との組合せに有用となり得る。トランスカロテノイド化合物は、化学療法の効率を高めることができる。現在化学療法が使用されているいかなるタイプの癌に対しても有用である。化学療法は、癌患者の大多数に施され、多くの異なるタイプの薬剤に使用される。TSCなどのBTCまたはBTCSは、化学療法と組み合わせて使用して、腫瘍の退化および高い治癒率を得ることができる。一実施形態では、TSCは、0.02〜2mg/kg、有利には0.05〜1mg/kgで、各化学療法の薬剤が静脈投与される前、その最中、または後に投与される。別の経路を介して投与する場合、バイオアベイラビリティーの低下を補う(account for)ために、用量を2〜3倍増加する必要がある。
心臓は、電気信号が心臓を通るときに脈打つ。心室細動(「V fib」)は、心臓の電気的活動に障害が生じる症状である。これが生じると、心臓の心室(拍出)は急速に、非同期的に収縮する。(心室が脈打つのではなく、「粗動」する。)心臓はほとんどまたは全く拍出しない。
ヒトの酸素消費量は、経年につれて低下する。さらに高血圧の発症率は、年齢と共に増加する。特定の理論に拘泥するものではないが、これらの2つの因子は関連している、すなわち組織に対してより多くの酸素を提供するために、組織の酸素消費量は低下し、血圧は増加すると考えられている。したがって、他のいくつかの方法によってより多くの酸素が提供される場合には、血圧は低下するはずである。TSCの有利な投与量は、静脈投与される場合、0.02〜2mg/kg、より有利には0.05〜1mg/kgである。別の経路を介して投与する場合、バイオアベイラビリティーの低下を補うために、用量を2〜3倍増加する必要がある。
TSCなどの本発明の化合物は、トリグリセリドを含めた血漿脂質レベルおよびコレステロールレベルを低下させることができる。TSCの有利な投与量は、静脈投与される場合、0.02〜2mg/kg、より有利には0.05〜1mg/kgである。別の経路を介して投与する場合、バイオアベイラビリティーの低下を補うために、用量を2〜3倍増加する必要がある。
TSCなどの本発明の化合物は、知的技能の鈍化を回避するために、早生児に使用することができる。TSCの有利な投与量は、静脈投与される場合、0.02〜2mg/kg、より有利には0.05〜1mg/kgである。別の経路を介して投与する場合、バイオアベイラビリティーの低下を補うために、用量を2〜3倍増加する必要がある。
TSCなどの本発明の化合物は、分娩中の胎児の酸素欠乏を回避するために、分娩中に、胎児または母親に投与することによって使用できる。分娩中の胎児の酸素欠乏は、脳の損傷または自閉症を生じ得る。TSCの有利な投与量は、静脈投与される場合、0.02〜2mg/kgであり、より有利には0.05〜1mg/kgである。別の経路を介して投与する場合、バイオアベイラビリティーの低下を補うために、用量を2〜3倍増加する必要がある。
TSCなどの本発明の化合物は、著しい煙吸入後に投与することができる。TSCの有利な投与量は、静脈投与される場合、0.02〜2mg/kg、より有利には0.05〜1mg/kgである。別の経路を介して投与する場合、バイオアベイラビリティーの低下を補うために、用量を2〜3倍増加する必要がある。
TSCなどの本発明の化合物は、線維筋痛を治療するために、細胞の酸素レベルを増大させることによって使用することができる。TSCの有利な用量は、静脈投与の場合には、0.02〜2mg/kg、より有利には0.05〜1mg/kgである。別の経路を介して投与される場合、バイオアベイラビリティーの低下を補うために、用量を2〜3倍増加する必要がある。
実施例の略語リスト
a/a[%] 相対的純度%
AP 水層
Approx. 約
COA 分析証明
corr. 修正
d 日数
DCM ジクロロメタン
DSC 示差走査熱量
E−No. 個々の各化合物の参照番号
Eq 当量
EtOAc 酢酸エチル
FW 式量
GMP 良好な製造原理
h 時間
H−NMR 水素核磁気共鳴
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HV Herstellungsvorschrift(合成手順)
IPC 工程管理
IT 内部温度
JT ジャケット温度
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH メタノール
min 分
ML 母液
MOR マスター操作記録
nc 修正なし
OP 有機層
RT 室温(約22℃)
sat. 飽和
soln. 溶液
sm 出発材料
Temp. 温度
TFA. トリフルオロ酢酸
Th. 理論的
TPPO トリフェニルホスフィンオキシド
TLC 薄層クロマトグラフィー
TSC トランスナトリウムクロセチネート(C−013229)
UV 紫外分光法
y. 収率
サイズ: 化合物A130g 0.792mol(修正なし)
Th.量: 化合物E304.4g
Pr.量: 化合物D139.6g 0.736mol(修正なし)
+化合物E143.2g
収率(修正なし): 92.9% 純度: 93.68%+96.99%a/aHPLC
1.フラスコを真空にし、窒素でパージした。
2.フラスコを、JT=20℃で、化合物A(1)および化合物D(2)で充填した。
3.酸化ブチレン(3)およびトルエン(4)をフラスコにJT=20℃で充填した。フラスコを真空にし、窒素で2回パージした。反応混合物をJT=100℃に温めた。均質な溶液を得た。
4.溶液をJT=100℃で6.5時間撹拌した(ITは約93℃であった)。
5.IPCに対するサンプルを取得した。
6.混合物を、IT=20℃にゆっくり冷却した(15時間)。
7.赤色懸濁液を形成した。懸濁液を、2時間以内でIT=1℃に冷却した。
8.懸濁液を、ろ過乾燥機で数分以内ろ過した。
9.2℃に冷却したエタノール(5)を使用して、フラスコをすすいだ。リンス液をろ過乾燥機に移した。
10.ろ過ケーキを、22℃で、メチルシクロヘキサン(6)で洗浄した。
11.ろ過ケーキを、55℃で5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。
12.化合物E139.6gを、赤色固体として得た。1H−NMRによって識別を確認した。純度は、HPLCで決定して93.68%a/aであった。さらに、シス異性体2.90+3.00%も観測された。収率(修正なし)は45.9%であった。
13.母液(約3L)を、その体積の40%に濃縮し(依然として赤色溶液)、JT=100℃で15時間撹拌した(ITは約100℃であった)。
14.赤色懸濁液を形成した。IPCに対するサンプルを取得した。
15.混合物を、酸化ブチレン(7)およびトルエン(8、依然として懸濁液)で希釈し、3.5時間以内でIT=2.9℃に冷却した。
16.懸濁液を、ろ過乾燥機で10分以内ろ過した。
17.約2℃に冷却したエタノール(9)を使用して、フラスコをすすいだ。リンス液を、ろ過乾燥機に移した。
18.ろ過ケーキを、18℃で、メチルシクロヘキサン(10)で洗浄した。
19.ろ過ケーキを、50℃で15時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。
20.粗生成物384.5gを、赤色固体として得た。1H−NMRは、所望の生成物に加えて、TPPOの存在を明らかにした。
21.粗生成物を、メタノール(11)で処理し、JT=60℃で30分間撹拌した。
22.懸濁液を、60分以内にJT=0℃に冷却した。
23.懸濁液を、ろ過乾燥機で数分以内ろ過した。
24.メタノール(11)を使用して、フラスコをすすいだ。リンス液を、ろ過乾燥機に移した。
25.ろ過ケーキを、55℃で2時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。
26.粗生成物143.2gを、赤色固体として得た。1H−NMRによって識別を確認した。純度は、HPLCによれば96.99%a/aであった。さらに、シス異性体1.02+1.26%が観測された。収率(修正なし)は47.0%であった。1H−NMRは、TPPO約11.5%を示した。
1)最初のIPCを、2.5時間後に取得した。これによって、アルデヒドおよびさらなるシス異性体の完全な消費が示された。異性体の比は、反応時間と共に改善された。
サイズ:化合物A185g 0.481mol(修正なし)
Th.量:TSC179.2g
Pr.量:TSC164.9g 0.443mol(修正なし)
収率(修正なし):92.0%
純度:97.56%a/aHPLC
1.フラスコを真空にし、窒素でパージした。
2.フラスコを、JT=20℃で、化合物E(1)で充填した。
3.エタノール(2)および30%NaOH(3)を、JT=20℃でフラスコに充填した。フラスコを真空にし、窒素で2回パージした。反応混合物をJT=90℃に温めた。濃い橙色懸濁液を得た。
4.懸濁液を、JT=90℃で47時間撹拌した(IT約77℃)。
5.混合物を、16時間以内でIT=21℃に冷却した。IPCに対するサンプルを取得した。
6.混合物を、水(4)で希釈した。
7.懸濁液を、ろ過乾燥機で50分以内ろ過した。
8.3℃に冷却した水(5)を使用してフラスコをすすぎ、ろ過ケーキを洗浄した。
9.ろ過ケーキを、5℃および2℃に冷却した水(6+7)でさらに洗浄した。
10.ろ過ケーキを、55℃で20時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。
11.TSC164.9gを橙色固体として得た。1H−NMRによって識別を確認した。純度は、HPLCで測定して97.56%a/aであった。収率(修正なし)は92.0%であった。含水量は、1.89%w/wと測定され、421nmと254nmのUV比は、8.42であった。分析的計算C20H22O4Na2−0.5H2O−0.2NaOH:C,61.41;H,6.03;Na,12.93;O,19.63。実測値:C,61.5;H,6.2;Na,13.0;O,19.8。
サイズ:化合物A2.99kg 18.21mol(修正なし)
Th.量:化合物E7.00kg
Pr.量:化合物E3.79kg+化合物E705g 11.69mol(修正なし)
収率(修正なし):64.2%
純度:93.70%+90.01%a/aHPLC
1.100L反応器を真空にし、窒素で2回パージした。
2.100L反応器を、JT=20℃で、化合物A(1)および化合物D(2)で充填した。
3.酸化ブチレン(3)およびトルエン(4)を、JT=20℃で反応器に充填した。100L反応器を真空にし、窒素で2回パージした。反応混合物を、JT=100℃に温めた。均質な溶液を得た。
4.溶液をJT=100℃で4時間撹拌した(ITは約98℃であった)。
5.溶液を、わずかな減圧下、JT=110℃で濃縮した。溶媒9.0Lを除去した。混合物をJT=110℃で13時間撹拌した(ITは約105℃であった)。
6.混合物を酸化ブチレン(5)で希釈し、IT=20℃に冷却した(2.75時間)。赤色懸濁液を形成した。
7.IPCに対するサンプルを取得した。
8.混合物をIT=0℃に冷却した(80分)。
9.懸濁液を、ろ過乾燥機で100分以内ろ過した。
10.冷却したエタノール(6)を使用して、100L反応器をすすいだ。リンス液を、ろ過乾燥機に移した。
11.ろ過ケーキを、メチルシクロヘキサン(7)で洗浄した。
12.ろ過ケーキを、55℃で4.5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。
13.粗生成物5.246kgを、赤色固体として得た。1H−NMRスペクトルは、所望の生成物に加えて、著しい量のTPPO(約25%〜30%)の存在を明らかにした。
14.粗生成物をろ過乾燥機に移し、メタノール(8)で洗浄した。
15.ろ過ケーキを55℃で19時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。
16.化合物E3.787kgを、赤色固体として得た(粗原料3#1)。1H−NMRによって識別を確認した。純度はHPLで測定して93.70%a/aであった。さらに、シス異性体3.17+2.54%も観測された。収率(修正なし)は54.1%であった。
17.母液(約81L)を、わずかな減圧下、JT=100℃で濃縮した。溶媒30Lを除去した。混合物を、JT=110℃で12.5時間、撹拌した(ITは約105℃であった)。
18.混合物を、酸化ブチレン(9)およびトルエン(10)で希釈し、IT=20℃に冷却した(2.75時間)。赤色懸濁液を形成した。
19.IPCに対するサンプルを取得し、0℃に冷却し、ろ過した。
20.混合物を酸化ブチレン(11)およびトルエン(12)で希釈し、JT=60℃に温め、再びIT=20℃に冷却した。
21.ろ過したサンプルを取得し、メタノールで洗浄した。
22.懸濁液を、60分以内で1℃に冷却し、ろ過乾燥機で60分以内ろ過した。
23.ろ過ケーキを、メチルシクロヘキサン(13)で洗浄した。
24.ろ過ケーキを、メタノール(14+15)で2回洗浄した。
25.ろ過ケーキを、55℃で4.5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。
26.粗生成物705gを、赤色固体として得た(粗原料2#1)。1H−NMRによって識別を確認した。純度は、HPLCで測定して90.01%a/aであった。さらに、HPLCで、シス異性体3.83%+5.34%を観測した。収率(修正なし)は10.1%であった。全修正収率は、63.0%であった。
1)異性体の比は、HPLCによれば約60:40トランス/シスであった。
サイズ:化合物A3.70kg 9.62mol(修正なし)
Th.量:TSC3.58kg
Pr.量:TSC2.19kg 5.88mol(修正なし)
収率(修正なし):61.2%
純度:98.76%a/aHPLC
1.100L反応器を真空にし、窒素で2回パージした。
2.100L反応器を、JT=20℃で、化合物E(1)で充填した。
3.エタノール(2)および30%NaOH(3)を、JT=20℃で100L反応器に充填した。100L反応器を真空にし、窒素で2回パージした。反応混合物を、JT=90℃に温めた。濃い橙色の懸濁液を得た。
4.懸濁液を、JT=90℃で63時間撹拌した(IT81℃)。
5.混合物を、IT=21℃に2時間以内冷却した。IPCに対するサンプルを取得した。
6.混合物を、水(4)で希釈した。
7.懸濁液を、ろ過乾燥機で15時間以内ろ過した。
8.エタノール(5)を使用して、100L反応器をすすいだ。
9.ろ過ケーキを、0℃〜5℃の間の冷却水(6、7+8)で3回洗浄した。
10.ろ過ケーキを、エタノール(9)で洗浄した。
11.ろ過ケーキを、50℃で5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。
12.TSC2.186kgを、橙色固体として得た。1H−NMRによって識別確認した。純度は、HPLCで測定して97.96%a/aであった。収率(修正なし)は、61.2%であった。注記1参照。含水量は、1.58%w/wと測定され、421nmと254nmのUV比は、8.9であった。分析的計算C20H22O4Na2−0.34H2O:C,63.47;H,6.04;Na,12.15;O,18.35。実測値:C,63.81;H,5.64;Na,12.21;O,18.34。
13.粗原料1#1 2.184kgを、RTで4日間、ブレンダーで振とうした。残りの塊を、すりこぎで簡単に粉砕した。粗原料2#1 2.183kg(AA−013329−バッチ−01−2004に対応)である橙色固体を得た。純度は98.76%a/aHPLCであった。DSC測定値には違いがないことが明らかになった。
1)生成物は水溶性である。したがって、長時間のろ過ならびにさらなる水洗浄は、この特定の場合において観測された低収率をもたらした可能性があった。3度目の水洗浄を行って、生成物に所望のナトリウム量を含有させた。
HPLC法
方法: HPLC−TSC−M.1.2
代替法: HPLC−TSC−M.1.1
方法が有効となるもの:C−009594、化合物A、TSC、化合物D、化合物E
化学物質: アセトニトリル、HPLCグレード(J.T.Bakerまたは相当物)
水、HPLCグレード(精製されたミリQ系または相当物)
トリフルオロ酢酸(Merckまたは相当物)
THF、安定剤なしのHPLCグレード(Scharlauまたは相当物)
MeOH、HPLCグレード(Scharlauまたは相当物)
装置: HP−1100系または相当物
カラム:YMC Pack Pro C18、100×4.6mm、3μm
移動相調製:
溶液A: H2O/ACN 90:10%v/v中TFA0.1%
溶液B: CAN
サンプル調製:
混合溶媒: THF、MeOH、H2O、ACN
C−009594、C−013327:粗材料6〜7mg(正確に秤量)をMeOHに溶かす。
C−014679:粗材料6〜7mg(正確に秤量)をACN30mLに溶かし、100mL線まで水で満たす。
C−014681:粗材料6〜7mg(正確に秤量)をTHF100mLに溶かす。
C−013329:粗材料6〜7mg(正確に秤量)をH2O10mLに溶かし、100mLまでTHFで満たす。
積分パラメータ:NA
この合成のための改変方法
方法: UV−TSC−M.2.1
代替法: −
方法が有効となるもの:TSC
化学物質: 水、HPLCグレード(精製されたミリQ系または相当物)
装置: Perkin Elmer Lambda25系または相当物
キュベット: 石英ガラス1cm
UVパラメータ: 波長:421nm;350nm;254nm
サンプル調製: 10mg(正確に秤量)を、水50mLに溶かした。サンプルを、45〜50℃で30分間、超音波処理した。この溶液1mLを、さらなる水49mLで希釈した(全溶液体積50mlを製造した)。
ドキュメント履歴および方法履歴:線形範囲内で測定するために改変したカスタマー法のサンプル調製。
トランスカリウムクロセチネート(二カリウム2,6,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E−ヘプタン−1,16−ジオテート)の合成
トランスカリウムクロセチネートを、以下、TPCまたは化合物Fとも呼ぶ。化学的合成を以下に示す。
トランスリチウムクロセチネート(二リチウム2,6,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E−ヘプタン−1,16−ジオテート)の合成
トランスリチウムクロセチネートを、以下にTLCまたは化合物Gとも呼ぶ。化学的合成を以下に示す。
TSCのC−14誘導体(二ナトリウム4,9−ジメチルドデカ−2E,4E,6E,8E,10E−ペンタン−1,12ジオテート)の合成
TSCより短い鎖長の対称性化合物の合成には、実施例1〜4に示される化合物Bとは異なるウィッティヒ剤の使用が必要であった。短い鎖長のBPTC化合物は、以前使用した化合物AであるC−10ジアルデヒドを使用して合成する。次いで化合物Aを、市販のC2またはC3−ホスホン酸塩またはホスホニウムブロミド(化合物H)とのホルナー−エモンズ反応またはウィッティヒカップリング反応を介して変換して、それぞれ対応するC14−およびC16−エステルを形成した。NaOH/EtOHとの加水分解によって反応が完了し、その結果、TSCの所望のC14またはC16−誘導体を形成した。
化合物Iの最も良好な形成方法は、C2ホスホニウムブロミド(化合物H)の使用であった。このカップリング反応は、先の実施例1〜4で使用したように、酸化ブチレン/トルエン2:1(0.7ml+1.4ml/mmol)中で実施した。ウィッティヒ試薬3当量を用いて、ジャケット温度=100℃で良好な生成物が形成した。0℃でろ過し、続いてメチルシクロヘキサンで(2回)洗浄することによって、黄色生成物を単離した。このステップの収率は、56〜61%(10gスケール)であった。
化合物Iを化合物Jに変換するための鹸化反応を、実施例1〜4に記載したものに類似のやり方で実施した。ジエチルエステルである化合物Iを、90℃で3日間、EtOH(4ml/mmol)中30%NaOH(2ml/mmol)で処理した。室温でろ過し、水中50%EtOH(5回)および純粋EtOH(3回)で洗浄することによって、黄色生成物を単離した。鹸化反応によって、約100%の粗原料収率を得た。純度を改善するために、混合物を、90℃で4時間、EtOH(1ml/mmol)中30%NaOH(0.5ml/mmol)中でスラリー化した。懸濁液を0℃でろ過し、EtOH(3回)で洗浄し、未修正収率79%(10gスケール)に相当する黄色生成物を得た。1H−NMRによって、所望の生成物である化合物Jを、383nmに設定された検出波長で、HPLCの質97.8%で合成したことを確認した。
TSCのC−15誘導体(二ナトリウム2,4,9−トリメチルドデカ−2E,4E,6E,8E,10Eペンタエン−1,12−ジオテート)の合成
化合物Aは、化合物K(1−(エトキシカルボニル)−エチルトリフェニルホスホニウムブロミド)であるC3ホスホニウム塩/C3ウィッティヒエステル臭化物と反応して、この反応順序における最初の中間体である化合物Mを生成した。あるいは、この最初のステップにおいて、化合物Aが化合物L(トリエチル−2−ホスホノプロピオネート)であるC3ホスホノエステルと反応して中間化合物Mを生成する場合、同じ結果を実現することができる。
化合物Aを、100℃で1日間、1当量のC−3ホスホニウムブロミド(化合物K)で処理した。このカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:1(0.7ml+1.4ml/mmol)中で実施し、良好な生成物形成を示した。室温に冷却し、後に0℃に冷却する間、沈殿物は観測されなかった。次いで、橙色混合物をシリカゲルでろ過した(0.33g/mmol)。ろ過ケーキをトルエン(1.7ml/mmol)で洗浄した。ろ液を混合し、蒸発させてJT=45℃で乾燥させて、橙色の油として現れる粗生成物を得た。
化合物Mを、100℃で1.5当量のC−2ホスホニウムブロミド(化合物H)で処理した。このカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:1(0.5ml+1ml/mmol)中で実施し、良好な生成物形成を示した。0℃でろ過し、メチルシクロヘキサンで2回洗浄することによって、黄色生成物を単離した。このステップでの収率は36%であった。
ジエチルエステルである化合物Oを、90℃で3日間、EtOH(4ml/mmol)中30%NaOH(2ml/mmol)で処理した。緑黄色生成物をRTでろ過し、水中50%EtOH(5回)およびEtOH(3回)で洗浄することによって単離した。鹸化反応によって、収率83%がもたらされた(6gスケール)。
TSCのC−16誘導体(二ナトリウム2,4,9,11−テトラメチルドデカ−2E,4E,6E,8E,10E−ペンタエン−1,12−ジオテート)の合成
化合物Aは、化合物L(トリエチル−2−ホスホノプロピオネート)であるC3ホスホノエステルと反応して、この合成における重要な中間体である化合物Qを形成した。あるいは、化合物Qは、化合物Aと、化合物K(1−(エトキシカルボニル)−エチルトリフェニルホスホニウムブロミド)であるC3ホスホニウム塩/C3ウィッティヒエステル臭化物との間の反応によって生成することができる。最初の反応物(化合物A、K、およびL)は、実施例6に見出されるように同じであるが、ここで使用した反応条件は、異なる対称性中間体である化合物Qを産出した。
C16−誘導体(化合物R)の合成を、実施例6に示した化合物Aと化合物Lとの間のカップリング反応に類似のやり方で開始した。化合物Aを、100℃でトルエン/酸化ブチレン2:1中、化合物Lで処理した。化学反応は塩基の添加なしでは観測されず、この場合、混合物を0℃に冷却し、NaOMe(3当量)を添加した。
化合物Qを合成するための第2の実験では、カップリング反応における、化合物Lを化合物Kで置き換えた。この置換によって、全体的により良好な反応交換が示された。化合物Aと化合物Kとの間のカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:1(0.9ml+1.8ml/mmol)の混合物中で実施し、3当量のウィッティヒ試薬を用いて、JT=100℃(22時間)で良好な生成物の形成を示した。0℃でろ過し、メチルシクロヘキサンで2回洗浄することによって、黄色生成物を単離した。収率は、61〜62%(10gスケール)であった。HPLC分析によって、化合物Qの純度は、369nm(13.3分)でトランス異性体85.2%a/aであり、不純物の大部分はシス異性体であることが示された。
化合物Rを生成するための鹸化反応を、実施例5に記載のものに類似のやり方で実施した。ジエチルエステル(化合物Q)を、90℃で3日間、EtOH(4ml/mmol)中30%NaOH(2ml/mmol)で処理した。鹸化によって、RTでのろ過と、水中50%EtOH(3回)およびEtOH(3回)での洗浄の後に、収率85%(12.5gスケール)を得た。1H−NMRによって、所望の生成物が化合物Rであることを確認した。HPLCの質は、検出波長383nmで95.7%であった。さらに、シス異性体3.8%が観測された。LCMSデータによって、所与の構造を確認した。
TSCのC−17誘導体(二ナトリウム2,6,11−トリメチルテトラデカ−2E,4E,6E,8E,10E,12Eヘキサエン−1,14−ジオテート)の合成
TSCの長鎖の非対称性誘導体の調製を、実施例1〜2のように、化合物AおよびDを出発材料として使用して実施した。ただしこの場合、第1のカップリング中間体である化合物Sを好都合に形成するために、反応条件を変化させた。次いで化合物Sを、第2のカップリング反応で化合物Hと反応させて、化合物Tを形成した。この反応順序の最終ステップで、化合物Tを水酸化ナトリウムおよびエタノールと鹸化反応させて、所望の最終生成物である化合物Uを形成した。化合物Uは、TSCのC−17誘導体であり、ジエン主鎖の周りのペンダントメチル基の位置で非対称である。合成順序の詳細を以下の図に示す。
化合物Aを、100℃で1日間、1当量の化合物Dで処理した。このカップリング反応を、実施例1で使用したように、酸化ブチレン/トルエン2:1(0.44ml+0.88ml/mmol)中で実施し、良好な生成物の形成を示した。その後の0℃での冷却ステップ中に、元の濃い(dark)赤色溶液から、懸濁液を形成した。最終的に、0℃でろ過し、メチルシクロヘキサン(3回)で洗浄することによって、赤色−橙色固体を単離した。この赤色−橙色固体を、実施例1〜4に前述の化合物Eと同定した。この場合の化合物Eの収率は、約4%であった。
化合物Tを形成するための第2のカップリング反応
鹸化反応を、実施例1〜4に類似のやり方で実施した。化合物Tを、90℃で4日間、EtOH(2ml/mmol)中30%NaOH(2ml/mmol)で処理した。2日後、混合物を水で希釈した(1ml/mmol)。RTでろ過し、水中50%EtOH(2回)およびEtOH(3回)で洗浄することによって、黄色生成物である化合物Uを単離した。鹸化反応は、収率93%(7gスケール)を示した。1H−NMRによって、所望の生成物が化合物Uであることを確認した。HPLCの質は、検出波長399nmで98.4%であり、ある主な不純物0.7%が見出された。
TSCのC−18誘導体(二ナトリウム2,4,9,13−テトラメチルテトラデカ−2E,4E,6E,8E,10E,12Eヘキサエン−1,14−ジオテート)の合成
TSCのC18誘導体である化合物Wを、本出願の実施例6および8に見られるように、2つの連続した単一カップリング反応を介して調製した。第1のカップリング反応を、実施例8のように開始して、化合物Sを形成した。第2のカップリング反応では、化合物Sを化合物Kと反応させて、最後から2番目の中間体である化合物Vを形成した。所望の最終生成物である化合物Wを、化合物Vの鹸化反応を介して生成した。以下の図は、合成順序の詳細を示す。
化合物Sを形成する上記の第1のカップリング反応は、本願の実施例8で先に述べている。この実施例で使用した方法は、同じものである。
化合物S(C15モノエステルとしても公知)を、100℃で1.5当量の化合物K(C−3ホスホニウムブロミド)と反応させることによって、第2のカップリング反応を実施した。このカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:1(0.6ml+1.2ml/mmol)中で実施し、良好な生成物の形成を示した。0℃でろ過し、メチルシクロヘキサン中で2回洗浄するステップによって、橙色生成物を単離した。このステップの収率は、56%(9gスケール)であった。化合物Vの質を、HPLCを使用して測定し、検出波長369nm(14.2分)で、トランス異性体96.7%a/aであることを見出した。さらに、観測された主な不純物(1.7%a/a、13.6分)は、化合物Vのシス異性体であると推測される。
鹸化反応を、先の実施例に類似のやり方で実施した。化合物Vを、90℃で4日間、EtOH(3.4ml/mmol)中30%NaOH(2.2ml/mmol)で処理した。2日後、混合物を水で希釈した(1.1ml/mmol)。RTでろ過し、水中50%EtOH(2回)およびEtOH(3回)で洗浄することによって、黄色生成物を単離した。鹸化反応によって、収率98%(6gスケール)を得た。1H−NMRによって、得られた生成物が所望の生成物、化合物Wであることを確認した。HPLC分析によって、化合物Wの純度が、検出波長405nmで99.2%であることが示された。さらに、不純物0.3%a/aが観測されたが、それは化合物Wのシス異性体であると思われる。
TSCのC−24誘導体(二ナトリウム4,8,13,17−テトラメチルエイコサ−2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18Eノナエン−1,10−ジオテート)の合成
TSCの長鎖誘導体は、還元および酸化ステップを伴う多段階合成プロセスの使用を要した。この実施例は、TSCのC24誘導体(二ナトリウム4,8,13,17−テトラメチルエイコサ−2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18Eノナエン−1,10−ジオテート)の合成を例示する。化合物Eを用いて合成を開始したが、これは本明細書に既に記載したいくつかの実施例の出発点である。化合物E(ジエチルエステル)を、還元ステップを介して、ジアルコールである化合物Xに変換した。反応順序における第3のステップは、化合物XをMnO2で酸化して化合物Yを形成するステップであった。次のステップは、化合物Hとカップリング反応して化合物Zを形成するステップであり、最終鹸化ステップで、所望の生成物である化合物AAを形成した(TSCのC−24誘導体)。反応順序を以下に示す。
化合物Eを形成するための化合物AとDとの間のカップリング反応は、既に実施例1〜4に記載した。
ジエチルエステル(化合物E)40gをトルエンに懸濁し、JT=−70℃で、DiBAl(6当量)で処理した。混合物をJT=−70℃で4.5時間撹拌した。IPCによって、完全な変換が明らかになった。混合物を、−77℃で、2MのHClでクエンチした。
化合物Yを形成するための酸化反応を最適化するために、2つの実験を実施した。第1の実験では、アセトン中、低濃度の化合物X(1.7%)および過剰のMnO2(30当量)を使用して、酸化反応を実施した。反応を0℃で開始し、1日かけてRTに温めた。試薬をセライトまたはシリカゲルでのろ過および蒸発によって除去して、収率42〜57%で紫色固体生成物を得た。生成物の質を、検出波長421nmでHPLC87.7%a/aと測定した。この手法は、HPLCで測定して、高い純度の生成物をもたらした。
C24ジエチルエステル(化合物Z)の合成を、実施例5、6、および8に類似のやり方で、化合物Hを使用して実施した。C20ジアール(化合物Y)を、100℃で1日間、トルエン/酸化ブチレン2:1(1mlおよび0.5ml/mmol)中、化合物Hで処理した。RTに冷却する間、沈殿物は観測されなかった。依然として澄んだ濃い赤色溶液であった。
鹸化反応を、本願に先に報告したものに類似のやり方で実施した。ジエチルエステル(化合物Z)を、90℃で3日間、EtOH(3ml/mmol)中30%NaOH(3ml/mmol)で処理した。水(6ml/mmol)およびエタノール(3ml/mmol)で希釈し、RTでろ過し、水中50%EtOH(12ml/mmol)およびEtOH(12ml/mmol)で洗浄した後、鹸化反応によって収率83%(0.8gスケール)を得た。HPLCの質は、463nmで、シス異性体0.5%に加えて化合物AA95.3%であった。
TSCのC−26誘導体(二ナトリウム2,4,8,13,17,19−ヘキサメチルエイコサ−2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18Eノナエン−1,10−ジオテート)の合成
化合物Yを形成するために要する反応順序は、実施例10に前述した。この実施例では同じ順序に従った。
C26ジエチルエステルの合成を、実施例9に記載のように、化合物Yの生成から開始した。化合物Yを、100℃で1日間、トルエン/酸化ブチレン2:1(2mlおよび1ml/mmol)中、化合物Kで処理した。RTに冷却する間、沈殿物は観測されなかった。依然として澄んだ濃い赤色溶液であった。混合物を0℃に冷却した。得られた懸濁液をろ過した。その後、ろ過ケーキをMeOHで3回洗浄して、JT=45℃のロータリーエバポレーターでの乾燥後に、濃い紫色固体を得た。
鹸化反応を、実施例9に記載のものに類似のやり方で実施した。ジエチルエステル(化合物BB)を、90℃で3日間、EtOH(3ml/mmol)中30%NaOH(3ml/mmol)で処理した。水(6ml/mmol)およびエタノール(3ml/mmol)で希釈し、RTでろ過し、水中50%EtOH(12ml/mmol)およびEtOH(12ml/mmol)で洗浄した後に、鹸化反応によって収率84%(0.8gスケール)を得た。1H−NMRによって、所望の生成物(化合物CC)を得たことを確認した。HPLCの質は、検出波長460nmで91.5%であった。さらに、シス異性体0.2%が観測された。
シクロデキストリン−マンニトールでのTSCの配合
1.等モル濃度のシクロデキストリンおよびTSCを含有する溶液を製造する。溶液ml当たりTSC20mg超を含有する溶液をこのやり方で製造することができる。まず、シクロデキストリンを注射用水に添加し、次いでその溶液にTSCを添加する。
2.d−マンニトールを添加し、それによって最終濃度が、溶液中マンニトール約20〜50mg/mlになるようにする。
3.この溶液を、希釈し、適切な浸透圧に維持するために、等張の生理食塩水に添加することができる。溶液を生理食塩水に添加する、または生理食塩水を溶液に添加する。
マンニトール/酢酸を用いたTSCの配合
1.蒸留水中0.01M酢酸溶液を製造する。
2.この溶液を、最終酢酸濃度が0.0005Mになるように、注射用水と適切な割合で混合する。注記:強すぎる酢酸を使用しない。例えば0.0006Mは可、0.001MではTSCを溶解しない。
3.0.0005M酢酸溶液をTSCにゆっくり添加する。最大溶解度は溶液ml当たりTSC約6〜6.5mgである。
4.適切な浸透圧を得るために、d−マンニトールを上記溶液に50mg/mlの濃度で添加する。この溶液のpHは、約8〜8.5である。その溶液は等張溶液に近くすべきであり、それ自体、血流に直接注射することができる。
肺内投与
TSCは、ラットでは、肺内投与後に血流に吸収されることが証明されている。この方法では、ラットに挿管し、少量(通常0.1mL)のTSC溶液を注射し、その後2回、空気パフ3mLを注射する。所与の投与量の40〜70%が、急速に血流に存在することが見出された(最大血漿濃度に達するまでの時間は5分未満であった)。
筋肉内投与
TSCは、単に脱イオン水に溶解させると、筋肉内経路を介して吸収されないが、シクロデキストリンを添加すると(配合済み薬剤生成物として)、血流に吸収される。2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンと配合し、水に溶かしたTSCを含む少量(0.05ml)を、ラットの各大腿筋に注射した。体重kg当たり3347μgの筋肉内投与(体重kg当たり2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン14mgと共に)によって、最高の血漿TSC濃度4.8μg/mLおよびバイオアベイラビリティー0.27を得た。γ−シクロデキストリンをTSCと共に投与することによって、全身循環への首尾よい吸収性も得られた。ラットの出血性ショックは、筋肉内注射を介してTSCを投与することによって、首尾よく治療された。
経皮投与
TSCは、ラットでは、経皮投与後に血流に吸収されることが証明されている。これらの研究では、角質層を露出させるために、腹部周りおよび/または外部大腿部の選択領域を切り、および/または削った。配合済み薬剤生成物(γ−シクロデキストリン8%、マンニトール2.3%、および50mMグリシン、ならびにTSC20mg/mL)を露出した角質層に塗布し、所与の用量の0.25〜0.5%が、投与後15〜30分で血流に存在していた。
経口投与
PE−50管を使用して、配合済みTSCをラットの胃に供給し、その後血漿濃度を測定した。各実験の前に、ラットを24時間断餌させた。水は任意に与え、ワイヤメッシュの床を備えるケージを使用することによって食糞を防止した。ある研究ではTSC投与後に任意に食餌させたラットを使用し、別の研究ではTSC投与後に食餌を与えないラットを使用した。両グループの所与のTSCの用量は55mg/kgであり、投与量の1〜2%が、投与後15〜30分で血流に存在していた。
γ−シクロデキストリンのエンドトキシン除去
製造者から得た市販の薬剤グレードのγシクロデキストリンは、静脈注射に適合しないエンドトキシンレベルを有する。静脈注射を企図したTSC配合物にγシクロデキストリンを使用するためには、エンドトキシンレベルを低減しなければならない。エンドトキシン除去フィルタ(ミリポア0.22ミクロンのデュラポアフィルター)を介する、シクロデキストリン溶液の多重ろ過パスを使用するプロセスが開発され、それによってエンドトキシンレベルが約10〜30分の1に低下した。シクロデキストリンの回収率は、90〜100%である。8%γシクロデキストリン溶液に対してこのプロセスを使用することによって得られた結果の一例が、以下の表である。
浸透圧をマンニトールで調節したグリシン緩衝液の希釈液(例えば、マンニトール2〜4%を含む50mMグリシン緩衝液)を、希釈剤として使用することができる。
放射線増感剤
0.25および0.35cm3の間であると測定されたHCT116ヒト結腸癌腫瘍を、無胸腺の雄マウス(購入時6〜7週)の後足で増殖させ、それを使用前に2〜3週成長させる必要があった。患者は通常、放射線治療中は麻酔されないので(麻酔は、腫瘍への血流を減少させ、より低酸素にすることがある)、研究は、麻酔しない動物で実施した。
Claims (75)
- トランスカロテノイドおよびシクロデキストリンを含む組成物。
- 前記トランスカロテノイドがクロセチンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記トランスカロテノイドが塩である、請求項8に記載の組成物。
- 前記トランスカロテノイド塩がTSCである、請求項10に記載の組成物。
- 前記トランスカロテノイドが、トランスカロテノイドジエステル、アルコール、または酸である、請求項8に記載の組成物。
- 前記トランスカロテノイドがクロシンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンがαシクロデキストリンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンがβシクロデキストリンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンが2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンがγシクロデキストリンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンが2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである、請求項8に記載の組成物。
- マンニトールをさらに含む、請求項8に記載の組成物。
- 生理食塩水をさらに含む、請求項8に記載の組成物。
- pHを制御するための化合物をさらに含む、請求項8に記載の組成物。
- pHを制御するための前記化合物が、酢酸、クエン酸、重炭酸塩、またはグリシンからなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 凍結乾燥される、請求項8に記載の組成物。
- 二極性トランスカロテノイドの凍結乾燥組成物。
- 前記二極性トランスカロテノイドがTSCである、請求項24に記載の組成物。
- 共役した炭素−炭素二重結合を含有する対称性ジアルデヒドを、ウィッティヒ剤とカップリングさせるステップと、
前記カップリングステップの生成物を鹸化するステップと
を含み、式
YZ−TCRO−ZY
を有し、式中、Y=カチオン、Z=カチオンと結合する極性基、およびTCRO=トランスカロテノイド骨格であるBTCS化合物を合成する方法。 - 前記カップリングステップの生成物を、第2のウィッティヒ剤と反応させる、請求項26に記載の方法。
- 共役した炭素−炭素二重結合を含有する前記対称性ジアルデヒドが、C10またはC20ジアールである、請求項26に記載の方法。
- 前記カップリング反応をpH中性溶媒系中で行う、請求項26に記載の方法。
- 前記pH中性系が酸化ブチレン溶媒系である、請求項29に記載の方法。
- 前記pH中性系が、トルエン、あるいは塩化メチレン/水酸化ナトリウムおよびナトリウムエチラートまたはナトリウムメチラートである、請求項29に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤がトリフェニルホスホランである、請求項26に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤が、[3−カルボメトキシ−2−ブテン−1−イリデン]トリフェニルホスホランである、請求項32に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤が、トリフェニルホスホニウムブロミドまたはトリフェニルホスホニウムクロライド、あるいはその2つの混合物である、請求項26に記載の方法。
- ウィッティヒ剤が、D(2−(エトキシカルボニル)−2−ブテン−4−イル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド)である、請求項34に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤が、C2、C3、C5、C10、またはC15ウィッティヒエステルハロゲン化物である、請求項26に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤が、C2、C3、またはC5ホスホノエステルである、請求項26に記載の方法。
- 前記ホスホノエステルが、トリフェニルホスホノアセテートである、請求項37に記載の方法。
- 前記カップリングステップを、酸化ブチレンを溶媒系として使用して行う、請求項26に記載の方法。
- 前記カップリングステップの後が、カップリング反応の所望の生成物を単離するステップである、請求項26に記載の方法。
- NaOH、LiOH、KOHおよびメタノール、エタノール、またはイソプロパノールの溶液を溶媒として使用して前記生成物を鹸化する、請求項26に記載の方法。
- 前記カップリングステップの生成物を、NaOHおよびエタノールを使用して鹸化する、請求項26に記載の方法。
- 前記カップリングステップの生成物を、NaOHおよびメタノールの溶液を使用して鹸化する、請求項26に記載の方法。
- 前記カップリングステップの生成物を鹸化するステップが、
a)前記カップリング生成物を、エタノールに可溶化するステップと、
b)ステップa)の溶液を塩基と混合するステップと
を含む、請求項26に記載の方法。 - 前記塩基を、NaOH、KOH、およびLiOHからなる群から選択する、請求項44に記載の方法。
- 前記カップリング生成物を、エタノールおよびNaOHを使用して鹸化する、請求項44に記載の方法。
- 前記鹸化ステップ後に、前記所望の生成物をエタノールで洗浄する、請求項26に記載の方法。
- 前記鹸化ステップ後に、前記所望の生成物を水で洗浄する、請求項26に記載の方法。
- 前記所望の生成物がTSCである、請求項26に記載の方法。
- 共役した炭素−炭素二重結合を含有する対称性ジアルデヒドを、ウィッティヒ剤とカップリングさせるステップを含み、式
YZ−TCRO−ZY
を有し、式中、Y=H、Z=Hと結合する極性基、およびTCRO=トランスカロテノイド骨格であるBTC化合物を合成する方法。 - 前記カップリング反応を、pH中性溶媒系中で実施する、請求項50に記載の方法。
- 前記pH中性系が、酸化ブチレン溶媒系である、請求項51に記載の方法。
- 前記pH中性系が、トルエン、あるいは塩化メチレン/水酸化ナトリウムおよびナトリウムエチラートまたはナトリウムメチラートを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤がトリフェニルホスホランである、請求項50に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤が、[3−カルボメトキシ−2−ブテン−1−イリデン]トリフェニルホスホランである、請求項54に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤が、トリフェニルホスホニウムブロミドまたはトリフェニルホスホニウムクロライド、あるいはそれらの混合物である、請求項50に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤が、C5ウィッティヒエステルハロゲン化物である、請求項50に記載の方法。
- 前記ウィッティヒ剤が、D(2−(エトキシカルボニル)−2−ブテン−4−イル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド)である、請求項50に記載の方法。
- 前記カップリングステップを、酸化ブチレンを溶媒系として使用して行う、請求項50に記載の方法。
- 前記カップリングステップの後が、カップリング反応の所望の生成物を単離するステップである、請求項50に記載の方法。
- 前記所望の生成物をエタノールで洗浄する、請求項60に記載の方法。
- 前記所望の生成物を水で洗浄する、請求項60に記載の方法。
- 前記所望の生成物がクロセチンである、請求項50に記載の方法。
- 哺乳動物の腫瘍の治療方法であって、哺乳動物に、
i)トランスカロテノイド、および
ii)前記腫瘍に対する放射線または化学療法
を投与するステップを含み、前記トランスカロテノイドを、前記放射線または化学療法の投与前、その最中、または後に投与する方法。 - 前記放射線を、線量約6000〜6500cGyで数週間にわたって投与する、請求項64に記載の方法。
- 前記腫瘍が、グリア芽種、扁平上皮癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、サルコイド、骨肉腫、皮膚癌、乳癌、頭頚部癌、婦人科癌、泌尿器および男性生殖器癌、膀胱癌、前立腺癌、骨の癌、内分泌線の癌、消化管の癌(例えば、結腸癌)、主な消化腺/器官(例えば、胃、肝臓、膵臓)の癌、CNS癌(グリオーマなどの脳腫癌を含めた)、ならびに肺癌に関連した腫瘍からなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記腫瘍が脳腫瘍である、請求項64に記載の方法。
- 前記トランスカロテノイドがTSCである、請求項64に記載の方法。
- TSCを、各放射線または化学療法の投与前に、0.02〜2mg/kg、好ましくは0.05〜1mg/kgで投与する、請求項64に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項64に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物に、高血圧を低下させるのに十分な量のトランスカロテノイドを投与するステップを含む、哺乳動物の高血圧の治療方法。
- 治療を必要とする哺乳動物に、心室細動または頻拍を抑制するのに十分な量のトランスカロテノイドを投与するステップを含む、哺乳動物の心室細動または頻拍の治療方法。
- TPCおよびTLCからなる群から選択される化合物。
- 化合物AAおよびCCからなる群から選択される化合物。
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