JPH04264020A - 安定な凍結乾燥製剤 - Google Patents
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、分岐シクロデキストリ
ンを配合した水性液を凍結乾燥してなる保存安定性に欠
ける薬物の安定な凍結乾燥製剤及びその製造法に関する
。
ンを配合した水性液を凍結乾燥してなる保存安定性に欠
ける薬物の安定な凍結乾燥製剤及びその製造法に関する
。
【0002】
【従来の技術】保存安定性に欠ける薬物の安定性を高め
る方法の一つとして、薬物溶液とシクロデキストリン溶
液を混合して、包接化合物を形成させ、これを沈澱化し
、あるいは溶媒を除去し、乾燥する方法は公知である(
例えば特公昭52−31404号等)。なお、この包接
化の際の溶媒乾燥手段として、凍結乾燥を使用しうるも
のであることも知られている。
る方法の一つとして、薬物溶液とシクロデキストリン溶
液を混合して、包接化合物を形成させ、これを沈澱化し
、あるいは溶媒を除去し、乾燥する方法は公知である(
例えば特公昭52−31404号等)。なお、この包接
化の際の溶媒乾燥手段として、凍結乾燥を使用しうるも
のであることも知られている。
【0003】また、特公昭54−43570号公報には
、プロスタグランジンEやプロスタグランジンE類似化
合物とシクロデキストリンとの包接化合物は凍結乾燥す
るだけでは安定性に欠け、その包接化合物の水溶液に4
倍モル以下のビタミンCやクエン酸を添加して凍結乾燥
することにより、これらプロスタグランジンEなどの凍
結乾燥品における安定性が顕著に改善されたことが開示
されている。一方、特開昭64−63342号公報には
、薬物がグルタチオン含有組成物である場合は、αやβ
−シクロデキストリンでは安定化の効果はないが、γ−
シクロデキストリンを1重量%添加して初めてグルタチ
オンが安定に保持されたことが開示されている。
、プロスタグランジンEやプロスタグランジンE類似化
合物とシクロデキストリンとの包接化合物は凍結乾燥す
るだけでは安定性に欠け、その包接化合物の水溶液に4
倍モル以下のビタミンCやクエン酸を添加して凍結乾燥
することにより、これらプロスタグランジンEなどの凍
結乾燥品における安定性が顕著に改善されたことが開示
されている。一方、特開昭64−63342号公報には
、薬物がグルタチオン含有組成物である場合は、αやβ
−シクロデキストリンでは安定化の効果はないが、γ−
シクロデキストリンを1重量%添加して初めてグルタチ
オンが安定に保持されたことが開示されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】シクロデキストリンは
、D−グルコピラノース基がα−1,4−グリコシド結
合により環状に結合したオリゴ糖であって、重合度6の
α−シクロデキストリン、7のβ−シクロデキストリン
、8のγ−シクロデキストリンがよく知られている。 しかしながら、このシクロデキストリンは、α、βやγ
に限らずいずれも水溶性に劣り、なかでもβ−シクロデ
キストリンは不安定薬物の安定化効果では一般に最も優
れているものの、水に対する溶解性が25℃で1.8%
と極めて悪く、注射剤には適さない。因みに現在、プロ
スタグランジンE1は、安定化効果ではβ−シクロデキ
ストリンが最も優れているにも拘らず、α−シクロデキ
ストリンと包接化合物を形成させた凍結乾燥注射剤とし
て、臨床上の使用に提供されている。
、D−グルコピラノース基がα−1,4−グリコシド結
合により環状に結合したオリゴ糖であって、重合度6の
α−シクロデキストリン、7のβ−シクロデキストリン
、8のγ−シクロデキストリンがよく知られている。 しかしながら、このシクロデキストリンは、α、βやγ
に限らずいずれも水溶性に劣り、なかでもβ−シクロデ
キストリンは不安定薬物の安定化効果では一般に最も優
れているものの、水に対する溶解性が25℃で1.8%
と極めて悪く、注射剤には適さない。因みに現在、プロ
スタグランジンE1は、安定化効果ではβ−シクロデキ
ストリンが最も優れているにも拘らず、α−シクロデキ
ストリンと包接化合物を形成させた凍結乾燥注射剤とし
て、臨床上の使用に提供されている。
【0005】しかし、α−シクロデキストリンも、β−
シクロデキストリンほどではないが、γ−シクロデキス
トリンと同様、水に対する溶解性に劣る点において変わ
りなく、薬物を高濃度に含有させた凍結乾燥製剤とする
ことが困難であった。しかも、α−シクロデキストリン
は、現在PGE1で使用されている含有量では問題とは
ならないが、投与量が多く(100mg/ml)なると
刺激性が生ずる難点があった。従って、凍結乾燥しても
安定性に欠ける薬物について、安全性の点で問題がなく
、かつ保存安定性に優れた凍結乾燥製剤の開発が要望さ
れていた。
シクロデキストリンほどではないが、γ−シクロデキス
トリンと同様、水に対する溶解性に劣る点において変わ
りなく、薬物を高濃度に含有させた凍結乾燥製剤とする
ことが困難であった。しかも、α−シクロデキストリン
は、現在PGE1で使用されている含有量では問題とは
ならないが、投与量が多く(100mg/ml)なると
刺激性が生ずる難点があった。従って、凍結乾燥しても
安定性に欠ける薬物について、安全性の点で問題がなく
、かつ保存安定性に優れた凍結乾燥製剤の開発が要望さ
れていた。
【0006】このことは、グルタチオン凍結乾燥製剤に
おいても同様であり、特開昭64−63342号公報記
載の方法では、グルタチオンを安定化する点においては
優れているものの、水に対する溶解性の点で劣るγ−シ
クロデキストリンのみに限定されており、水性液から薬
物を高濃度に含有する凍結乾燥製剤を製造することは困
難であり、その解決が要望されていた。なお、前者のク
エン酸などの安定化剤を添加する技術は、グルタチオン
に対しては必ずしも有効ではない。
おいても同様であり、特開昭64−63342号公報記
載の方法では、グルタチオンを安定化する点においては
優れているものの、水に対する溶解性の点で劣るγ−シ
クロデキストリンのみに限定されており、水性液から薬
物を高濃度に含有する凍結乾燥製剤を製造することは困
難であり、その解決が要望されていた。なお、前者のク
エン酸などの安定化剤を添加する技術は、グルタチオン
に対しては必ずしも有効ではない。
【0007】
【課題を解決するための手段】このような技術水準下に
、本発明者らは、上記の課題を解決し、凍結乾燥しても
保存安定性に欠ける薬物の安全でかつ安定な凍結乾燥製
剤の提供を目的として、分岐シクロデキストリンに着目
して鋭意研究した結果、分岐シクロデキストリンが優れ
た安全性及び水に対する溶解性を有することを確認し、
該薬物と分岐シクロデキストリンとの配合水性液を凍結
乾燥すると、凍結乾燥製剤であっても該薬物が安定に保
持されていることを見出し本発明を完成させるに至った
ものである。
、本発明者らは、上記の課題を解決し、凍結乾燥しても
保存安定性に欠ける薬物の安全でかつ安定な凍結乾燥製
剤の提供を目的として、分岐シクロデキストリンに着目
して鋭意研究した結果、分岐シクロデキストリンが優れ
た安全性及び水に対する溶解性を有することを確認し、
該薬物と分岐シクロデキストリンとの配合水性液を凍結
乾燥すると、凍結乾燥製剤であっても該薬物が安定に保
持されていることを見出し本発明を完成させるに至った
ものである。
【0008】すなわち、本発明は凍結乾燥しても保存安
定性に欠ける薬物と分岐シクロデキストリンとの配合水
性液を凍結乾燥してなる該薬物の安定な凍結乾燥製剤及
びその製造法を発明の構成とし、その提供を目的とする
ものである。
定性に欠ける薬物と分岐シクロデキストリンとの配合水
性液を凍結乾燥してなる該薬物の安定な凍結乾燥製剤及
びその製造法を発明の構成とし、その提供を目的とする
ものである。
【0009】以下に、本発明につき詳述する。本発明に
おいて、凍結乾燥製剤とされる薬物は、分岐シクロデキ
ストリンとの配合物の水溶液を凍結乾燥することにより
得られる凍結乾燥製剤が、従来知られている凍結乾燥製
剤あるいは包接化合物の製剤に比較して、安全でかつ優
れた保存安定化を示す薬剤であれば特に限定はない。な
お、グルタチオンの分岐シクロデキストリンによる安定
化効果は、相対湿度が高い保存条件下で顕著であるので
、本発明の薬物としては、特に相対湿度の高い保存条件
下において凍結乾燥しても保存安定性に欠ける薬物が好
適なものとして例示される。
おいて、凍結乾燥製剤とされる薬物は、分岐シクロデキ
ストリンとの配合物の水溶液を凍結乾燥することにより
得られる凍結乾燥製剤が、従来知られている凍結乾燥製
剤あるいは包接化合物の製剤に比較して、安全でかつ優
れた保存安定化を示す薬剤であれば特に限定はない。な
お、グルタチオンの分岐シクロデキストリンによる安定
化効果は、相対湿度が高い保存条件下で顕著であるので
、本発明の薬物としては、特に相対湿度の高い保存条件
下において凍結乾燥しても保存安定性に欠ける薬物が好
適なものとして例示される。
【0010】このような薬物としては、グルタチオン、
N−(2−アゼチジノン−4−カルボニル)ヒスチジル
プロリンアミド、サイロトロピン放出ホルモン(TRH
)、成長ホルモン−放出ホルモン(LH−RH)やデス
モプレッシン、カルシトニン、インシュリンなどの種々
のペプチド類、プロスタグランジンE1やE2などのプ
ロスタグランジンE類などの種々の生理活性物質が挙げ
られる。
N−(2−アゼチジノン−4−カルボニル)ヒスチジル
プロリンアミド、サイロトロピン放出ホルモン(TRH
)、成長ホルモン−放出ホルモン(LH−RH)やデス
モプレッシン、カルシトニン、インシュリンなどの種々
のペプチド類、プロスタグランジンE1やE2などのプ
ロスタグランジンE類などの種々の生理活性物質が挙げ
られる。
【0011】また、本発明の分岐シクロデキストリンと
しては、好ましくはグルコシルシクロデキストリンやマ
ルトシルシクロデキストリンが挙げられる。分岐シクロ
デキストリンは、シクロデキストリンの分子中、特にそ
の外側の水酸基において、1〜3個のグルコースやマル
トースと、α−1,6−グリコシド結合した化合物であ
って、具体的にはマルトシル−α−シクロデキストリン
、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−
γ−シクロデキストリン(以上マルトシルシクロデキス
トリン)、グルコシル−α−シクロデキストリン、グル
コシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−γ−シ
クロデキストリン(以上グルコシルシクロデキストリン
)、ジマルトシル−α−シクロデキストリン、ジマルト
シル−β−シクロデキストリン、ジマルトシル−γ−シ
クロデキストリン(以上ジマルトシルシクロデキストリ
ン)、ジグルコシル−α−シクロデキストリン、ジグル
コシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−γ−
シクロデキストリン(以上ジグルコシルシクロデキスト
リン)、トリマルトシル−α−シクロデキストリン、ト
リマルトシル−β−シクロデキストリン、トリマルトシ
ル−γ−シクロデキストリン(以上トリマルトシルシク
ロデキストリン)、トリグルコシル−α−シクロデキス
トリン、トリグルコシル−β−シクロデキストリン、ト
リグルコシル−γ−シクロデキストリン(以上トリグル
コシルシクロデキストリン)などが挙げられるが、中で
もマルトシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−
β−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデ
キストリンやジグルコシル−β−シクロデキストリンが
本発明の目的を達成する上で好ましい。
しては、好ましくはグルコシルシクロデキストリンやマ
ルトシルシクロデキストリンが挙げられる。分岐シクロ
デキストリンは、シクロデキストリンの分子中、特にそ
の外側の水酸基において、1〜3個のグルコースやマル
トースと、α−1,6−グリコシド結合した化合物であ
って、具体的にはマルトシル−α−シクロデキストリン
、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−
γ−シクロデキストリン(以上マルトシルシクロデキス
トリン)、グルコシル−α−シクロデキストリン、グル
コシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−γ−シ
クロデキストリン(以上グルコシルシクロデキストリン
)、ジマルトシル−α−シクロデキストリン、ジマルト
シル−β−シクロデキストリン、ジマルトシル−γ−シ
クロデキストリン(以上ジマルトシルシクロデキストリ
ン)、ジグルコシル−α−シクロデキストリン、ジグル
コシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−γ−
シクロデキストリン(以上ジグルコシルシクロデキスト
リン)、トリマルトシル−α−シクロデキストリン、ト
リマルトシル−β−シクロデキストリン、トリマルトシ
ル−γ−シクロデキストリン(以上トリマルトシルシク
ロデキストリン)、トリグルコシル−α−シクロデキス
トリン、トリグルコシル−β−シクロデキストリン、ト
リグルコシル−γ−シクロデキストリン(以上トリグル
コシルシクロデキストリン)などが挙げられるが、中で
もマルトシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−
β−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデ
キストリンやジグルコシル−β−シクロデキストリンが
本発明の目的を達成する上で好ましい。
【0012】なお、これらの分岐シクロデキストリンは
、特開昭61−70996号、同61−92592号、
同61−197602号、同61−212297号、同
61−236802号、同61−287901号、同6
1−287902号、同62−3795号、62−66
96号、同62−106901号、同62−16470
1号、同63−36793号、同63−150301号
、同63−154703号、特開平1−179697号
公報などに記載された方法に基づき、あるいは市販品を
購入することにより、容易に入手することができる。
、特開昭61−70996号、同61−92592号、
同61−197602号、同61−212297号、同
61−236802号、同61−287901号、同6
1−287902号、同62−3795号、62−66
96号、同62−106901号、同62−16470
1号、同63−36793号、同63−150301号
、同63−154703号、特開平1−179697号
公報などに記載された方法に基づき、あるいは市販品を
購入することにより、容易に入手することができる。
【0013】本発明の凍結乾燥製剤を製造するには、分
岐シクロデキストリンが水溶性に優れているので、分岐
シクロデキストリンの水溶液と、上記薬物をそのまま添
加する(薬物と分岐シクロデキストリンの配合物を水に
溶解又は懸濁する)か、あるいは分岐シクロデキストリ
ンの水溶液と、薬物の水溶液若しくは水懸濁液、若しく
は該薬物の水と親和性のある有機溶媒溶液とを混合し、
必要ならばさらにその他の添加剤あるいはその溶液若し
くは懸濁液とを混合し、必要により洗浄した後、凍結乾
燥することによって行なわれる。これらの工程は、いう
までもなく、無菌的に処理される。
岐シクロデキストリンが水溶性に優れているので、分岐
シクロデキストリンの水溶液と、上記薬物をそのまま添
加する(薬物と分岐シクロデキストリンの配合物を水に
溶解又は懸濁する)か、あるいは分岐シクロデキストリ
ンの水溶液と、薬物の水溶液若しくは水懸濁液、若しく
は該薬物の水と親和性のある有機溶媒溶液とを混合し、
必要ならばさらにその他の添加剤あるいはその溶液若し
くは懸濁液とを混合し、必要により洗浄した後、凍結乾
燥することによって行なわれる。これらの工程は、いう
までもなく、無菌的に処理される。
【0014】薬物の使用量は、分岐シクロデキストリン
の使用量に対し、等モル程度が特に好ましいが、等モル
程度のみに限定されるものではなく、等モルより適宜増
減して使用することもできる。なお、分岐シクロデキス
トリンは、50〜100%の高濃度水溶液として調製さ
れ、使用するのが有利である。
の使用量に対し、等モル程度が特に好ましいが、等モル
程度のみに限定されるものではなく、等モルより適宜増
減して使用することもできる。なお、分岐シクロデキス
トリンは、50〜100%の高濃度水溶液として調製さ
れ、使用するのが有利である。
【0015】薬物は、薬物をそのまま添加してもよいが
、通常溶液あるいは懸濁液として調製し、使用するのが
有利であり、溶媒としては水の他、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル
など水と親和性のある有機溶媒を用いることができる。 従って、本発明において水性液とは、水溶液、水懸濁液
だけでなく、上記有機溶媒と水との混合溶媒による溶液
や懸濁液が含まれる。
、通常溶液あるいは懸濁液として調製し、使用するのが
有利であり、溶媒としては水の他、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル
など水と親和性のある有機溶媒を用いることができる。 従って、本発明において水性液とは、水溶液、水懸濁液
だけでなく、上記有機溶媒と水との混合溶媒による溶液
や懸濁液が含まれる。
【0016】本発明の凍結乾燥製剤に必要により加えて
もよい添加剤としては、食塩(塩化ナトリウム)、塩化
カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナト
リウムその他無機塩類、ブドウ糖などの等張化剤、リン
酸、炭酸、ホウ酸、クエン酸、バルビツール酸やアミノ
酸などの緩衝液やトリス塩酸緩衝液などを形成する緩衝
化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテートなど
のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンモノ
ステアレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン縮合物等の
界面活性剤、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、グルコース、ガラ
クトース、マルトース、フラクトース、ソルビット、マ
ンニット、キシリットなどの糖類やセルロース、メチル
セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース等
の賦形剤、ベンジルアルコール、塩酸プロカイン、塩酸
リドカイン、クロロブタノール、ブドウ糖、イノシット
などの無痛化剤、メチルパラベン、エチルパラベン、プ
ロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、チメロサール
などの保存剤などが挙げられる。ただし、等張化剤、緩
衝化剤その他の添加剤は、用時溶解する蒸留水などの溶
剤の方に添加してもよい。また、本発明によれば、安定
化剤は添加しなくても上記薬物の安定化を充分発揮する
ものであるが、さらに安定性を強化できるならば、BH
A、トコフェロール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナト
リウムやロンガリットなどの抗酸化剤やEDTAなどの
キレート剤、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、β
−アラニンなどのアミノ酸、その塩やそのエステル、ジ
エタノールアミンなどのエタノールアミン類や前記糖類
等の安定化剤を更に添加することを妨げるものではない
。
もよい添加剤としては、食塩(塩化ナトリウム)、塩化
カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナト
リウムその他無機塩類、ブドウ糖などの等張化剤、リン
酸、炭酸、ホウ酸、クエン酸、バルビツール酸やアミノ
酸などの緩衝液やトリス塩酸緩衝液などを形成する緩衝
化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテートなど
のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンモノ
ステアレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン縮合物等の
界面活性剤、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、グルコース、ガラ
クトース、マルトース、フラクトース、ソルビット、マ
ンニット、キシリットなどの糖類やセルロース、メチル
セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース等
の賦形剤、ベンジルアルコール、塩酸プロカイン、塩酸
リドカイン、クロロブタノール、ブドウ糖、イノシット
などの無痛化剤、メチルパラベン、エチルパラベン、プ
ロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、チメロサール
などの保存剤などが挙げられる。ただし、等張化剤、緩
衝化剤その他の添加剤は、用時溶解する蒸留水などの溶
剤の方に添加してもよい。また、本発明によれば、安定
化剤は添加しなくても上記薬物の安定化を充分発揮する
ものであるが、さらに安定性を強化できるならば、BH
A、トコフェロール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナト
リウムやロンガリットなどの抗酸化剤やEDTAなどの
キレート剤、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、β
−アラニンなどのアミノ酸、その塩やそのエステル、ジ
エタノールアミンなどのエタノールアミン類や前記糖類
等の安定化剤を更に添加することを妨げるものではない
。
【0017】薬物と分岐シクロデキストリンとの水性液
の混合は、撹拌、振盪、超音波処理のいずれであっても
よい。また、本発明の凍結乾燥はそれ自体公知の方法を
適用することにより行なわれる。
の混合は、撹拌、振盪、超音波処理のいずれであっても
よい。また、本発明の凍結乾燥はそれ自体公知の方法を
適用することにより行なわれる。
【0018】このようにして、製造された凍結乾燥製剤
において、薬物と分岐シクロデキストリンとが包接化合
物を形成しているかどうかについては、凍結乾燥品のX
線回折、熱分析や固体NMRなどを分析して、単なる物
理的混合物ではないことを確認すればよい。
において、薬物と分岐シクロデキストリンとが包接化合
物を形成しているかどうかについては、凍結乾燥品のX
線回折、熱分析や固体NMRなどを分析して、単なる物
理的混合物ではないことを確認すればよい。
【0019】
【発明の効果】本発明の凍結乾燥製剤は、保存安定性に
欠ける薬物の単なる凍結乾燥製剤や、該薬物のシクロデ
キストリン包接化合物の凍結乾燥製剤と比較して、安全
性が改善されているだけでなく、水溶性に優れ、かつ上
記薬物の安定な凍結乾燥製剤を提供できた点に産業上顕
著な効果を奏するものである。特に、グルタチオンにお
いては、還元型グルタチオンが、相対湿度約60%以上
(50%では比較的安定、75%では不安定)では不安
定であり、そのような高い相対湿度の保存条件下におい
ては、還元型グルタチオンの減少に伴って、酸化型グル
タチオンが増加するが、次第にそれも減少し、還元型、
酸化型のいずれも分解することが確認されている。本発
明は、この還元型グルタチオンの分解を、分岐シクロデ
キストリンとの配合物の水性液を凍結乾燥製剤とするこ
とによって高い相対湿度保存条件下において保存安定性
を大幅に向上させることを可能にしたものである。本発
明のこの安定化効果は、シクロデキストリンではαやβ
のものではグルタチオンを安定化することができないと
認識されていた技術水準下に見いだされたものであり、
分岐シクロデキストリンを用いることにより、α、β、
γのいずれにも限定されず、特に分岐−β−シクロデキ
ストリンにおいて最も安定化効果に優れていたことは、
特開昭64−63342号公報記載の知見に反し、全く
の予想外の結果であった。
欠ける薬物の単なる凍結乾燥製剤や、該薬物のシクロデ
キストリン包接化合物の凍結乾燥製剤と比較して、安全
性が改善されているだけでなく、水溶性に優れ、かつ上
記薬物の安定な凍結乾燥製剤を提供できた点に産業上顕
著な効果を奏するものである。特に、グルタチオンにお
いては、還元型グルタチオンが、相対湿度約60%以上
(50%では比較的安定、75%では不安定)では不安
定であり、そのような高い相対湿度の保存条件下におい
ては、還元型グルタチオンの減少に伴って、酸化型グル
タチオンが増加するが、次第にそれも減少し、還元型、
酸化型のいずれも分解することが確認されている。本発
明は、この還元型グルタチオンの分解を、分岐シクロデ
キストリンとの配合物の水性液を凍結乾燥製剤とするこ
とによって高い相対湿度保存条件下において保存安定性
を大幅に向上させることを可能にしたものである。本発
明のこの安定化効果は、シクロデキストリンではαやβ
のものではグルタチオンを安定化することができないと
認識されていた技術水準下に見いだされたものであり、
分岐シクロデキストリンを用いることにより、α、β、
γのいずれにも限定されず、特に分岐−β−シクロデキ
ストリンにおいて最も安定化効果に優れていたことは、
特開昭64−63342号公報記載の知見に反し、全く
の予想外の結果であった。
【0020】かかる効果は、以下に示す実験によって確
認されたものである。 実験例1 実施例1及び比較例1によって製造された凍結乾燥サン
プルは、試験管を開封状態にし、恒温(60℃)、恒湿
[相対湿度(以下R.H.と略記する)0、50、75
%]下で、デシケーター中で保存し、安定性試験を行な
った。デシケーター内の相対湿度は、塩類飽和溶液(5
0%R.H.では臭化ナトリウム、75%R.H.では
塩化ナトリウム)で一定に保ち、0%R.H.の場合は
、試験管を密封状態にして行なった。保存した試験管を
経時的に採取し、定量まで冷凍保存した。定量には高速
液体クロマトグラフイー(以下HPLCという)を使用
し、試験管に移動相であるリン酸緩衝液(pH2.8)
を0.5ml加えて溶解し、HPLC用の試料とした。 HPLCの測定条件は以下の通りである。 ポンプ :日立655A−11液体クロマトグラフ検
出器 :日立655A UV可変モニター検出波長
:220nm カラム :シムパック(Shimpack) CL
C−ODS(6mmφx150mm、島津製作所)移動
相 :0.025Mリン酸緩衝液(pH2.8)流速
:1.0ml/min 内部標準:D−α−フェニルグリシン
認されたものである。 実験例1 実施例1及び比較例1によって製造された凍結乾燥サン
プルは、試験管を開封状態にし、恒温(60℃)、恒湿
[相対湿度(以下R.H.と略記する)0、50、75
%]下で、デシケーター中で保存し、安定性試験を行な
った。デシケーター内の相対湿度は、塩類飽和溶液(5
0%R.H.では臭化ナトリウム、75%R.H.では
塩化ナトリウム)で一定に保ち、0%R.H.の場合は
、試験管を密封状態にして行なった。保存した試験管を
経時的に採取し、定量まで冷凍保存した。定量には高速
液体クロマトグラフイー(以下HPLCという)を使用
し、試験管に移動相であるリン酸緩衝液(pH2.8)
を0.5ml加えて溶解し、HPLC用の試料とした。 HPLCの測定条件は以下の通りである。 ポンプ :日立655A−11液体クロマトグラフ検
出器 :日立655A UV可変モニター検出波長
:220nm カラム :シムパック(Shimpack) CL
C−ODS(6mmφx150mm、島津製作所)移動
相 :0.025Mリン酸緩衝液(pH2.8)流速
:1.0ml/min 内部標準:D−α−フェニルグリシン
【0021】比較例1
グルタチオン10mgのみ、及びグルタチオン10mg
とマンニトール10mgを、各々試験管に秤量し、精製
水0.2mlを加え溶解した。それを、ドライアイス−
アセトン中で予備凍結(10〜15分)し、ヤマト科学
杜製NEOCOOLで凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初
の2〜3時間はサンプルをドライアイス−アセトンで低
温に保ちながら行い、その後3時間、室温で行なった。
とマンニトール10mgを、各々試験管に秤量し、精製
水0.2mlを加え溶解した。それを、ドライアイス−
アセトン中で予備凍結(10〜15分)し、ヤマト科学
杜製NEOCOOLで凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初
の2〜3時間はサンプルをドライアイス−アセトンで低
温に保ちながら行い、その後3時間、室温で行なった。
【0022】実験結果
上記の方法により、還元型グルタチオンの凍結乾燥後の
各種相対湿度下における安定性について実験した結果を
図1に示す。この実験結果から明らかなように、還元型
グルタチオンは、50%R.H.で比較的安定であるの
に対し、75%R.H.では50%R.H.に比較して
著しく不安定となり、高い相対湿度下において保存安定
性に欠ける薬物である。しかも、この不安定性は、凍結
乾燥製剤において安定化剤として汎用されているマンニ
トールを添加してもそれほど改善されないが、本発明の
マルトシルシクロデキストリンを添加して凍結乾燥した
系においては安定性が著しく改善されていることは明白
である。なお、この安定化効果は、γ−シクロデキスト
リンとともに凍結乾燥した製剤とほぼ同等程度であるこ
とも確認されている。従って、本発明の凍結乾燥製剤は
、安全性、水溶性の点で優れているだけでなく、安定性
の点で従来最も優れていたγ−シクロデキストリンと同
等であるから、実用的凍結乾燥注射薬製剤として有用で
ある。
各種相対湿度下における安定性について実験した結果を
図1に示す。この実験結果から明らかなように、還元型
グルタチオンは、50%R.H.で比較的安定であるの
に対し、75%R.H.では50%R.H.に比較して
著しく不安定となり、高い相対湿度下において保存安定
性に欠ける薬物である。しかも、この不安定性は、凍結
乾燥製剤において安定化剤として汎用されているマンニ
トールを添加してもそれほど改善されないが、本発明の
マルトシルシクロデキストリンを添加して凍結乾燥した
系においては安定性が著しく改善されていることは明白
である。なお、この安定化効果は、γ−シクロデキスト
リンとともに凍結乾燥した製剤とほぼ同等程度であるこ
とも確認されている。従って、本発明の凍結乾燥製剤は
、安全性、水溶性の点で優れているだけでなく、安定性
の点で従来最も優れていたγ−シクロデキストリンと同
等であるから、実用的凍結乾燥注射薬製剤として有用で
ある。
【0023】実験例2
実施例2及び比較例2で製造された凍結乾燥サンプルは
、試験管を密封状態にして、60℃の恒温器に保存し、
安定性試験を行なった。保存した試験管を経時的に採取
し、定量まで冷凍保存した。定量にはHPLCを使用し
、試験管に移動相である0.01Mリン酸二水素カリウ
ム:アセトニトリル(容量比3:2)を5.0ml加え
て溶解し、HPLC用の試料とした。HPLCの測定条
件は以下の通りである。 ポンプ :日立L−6000 液体クロマトグラフ
検出器 :日立L−4000 UV可変モニター検
出波長:20lnm カラム :TSK−GEL ODS−120T(4
.6mmφx150mm、東ソー) 移動相 :0.01Mリン酸二水素カリウム:アセト
ニトリル(3:2V/V) 流速 :1.0ml/min 内部標準:コルチゾン−21−アセテート
、試験管を密封状態にして、60℃の恒温器に保存し、
安定性試験を行なった。保存した試験管を経時的に採取
し、定量まで冷凍保存した。定量にはHPLCを使用し
、試験管に移動相である0.01Mリン酸二水素カリウ
ム:アセトニトリル(容量比3:2)を5.0ml加え
て溶解し、HPLC用の試料とした。HPLCの測定条
件は以下の通りである。 ポンプ :日立L−6000 液体クロマトグラフ
検出器 :日立L−4000 UV可変モニター検
出波長:20lnm カラム :TSK−GEL ODS−120T(4
.6mmφx150mm、東ソー) 移動相 :0.01Mリン酸二水素カリウム:アセト
ニトリル(3:2V/V) 流速 :1.0ml/min 内部標準:コルチゾン−21−アセテート
【0024】
比較例2 プロスタグランジンE1(以下PGE1という)のメタ
ノール溶液0.5ml(PGE1200μg含有)を試
験管に分注し、遠心エバポレーターで溶媒留去する。こ
れに、PGE1単独には精製水0.5mlを、クエン酸
の系はクエン酸0.474mg(PGE1の4倍モル)
を含む水溶液0.5mlを、添加剤(α−CyD、β−
CyD、マンニトール)の系は添加剤6.4mgとクエ
ン酸0.474mgを含む水溶液0.5mlを加え、よ
く混合する。それを、ドライアイス−アセトン中で予備
凍結(10〜15分)し、ヤマト科学杜製NEOCOO
Lで凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初の2〜3時間はサ
ンプルをドライアイス−アセトンで低温に保ちながら行
い、その後3時間、室温で行なった。
比較例2 プロスタグランジンE1(以下PGE1という)のメタ
ノール溶液0.5ml(PGE1200μg含有)を試
験管に分注し、遠心エバポレーターで溶媒留去する。こ
れに、PGE1単独には精製水0.5mlを、クエン酸
の系はクエン酸0.474mg(PGE1の4倍モル)
を含む水溶液0.5mlを、添加剤(α−CyD、β−
CyD、マンニトール)の系は添加剤6.4mgとクエ
ン酸0.474mgを含む水溶液0.5mlを加え、よ
く混合する。それを、ドライアイス−アセトン中で予備
凍結(10〜15分)し、ヤマト科学杜製NEOCOO
Lで凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初の2〜3時間はサ
ンプルをドライアイス−アセトンで低温に保ちながら行
い、その後3時間、室温で行なった。
【0025】実験結果
実験結果を図2に示す。図2は60℃における凍結乾燥
後のPGE1の安定性を示す。図からわかるように、P
GE1単独では7日目にほとんど分解したが、α−Cy
D、β−CyD、マルトシル−β−シクロデキストリン
間では同等であり、安定化効果については従来のものと
同様であることが判明した。
後のPGE1の安定性を示す。図からわかるように、P
GE1単独では7日目にほとんど分解したが、α−Cy
D、β−CyD、マルトシル−β−シクロデキストリン
間では同等であり、安定化効果については従来のものと
同様であることが判明した。
【0026】実験例3
PGE1の溶解度相図の実験
実験方法
試験管に4mgのPGE1を秤量し、精製水又はマルト
シル−β−シクロデキストリンを各濃度に調製した水溶
液を3ml加えて、25℃で2日間振盪した。PGE1
の定量は、HPLCで行なった。HPLCの測定条件は
、実験例2と同様にした。水溶液中におけるPGE1と
マルトシル−β−シクロデキストリンとの複合体形成を
溶解度法により検討した。 実験結果 図3は、PGE1とマルトシル−β−シクロデキストリ
ンとの相互作用を25℃、水溶液中において溶解度法に
よって検討した結果を示す。図3から明らかなように、
PGE1の溶解度が分岐シクロデキストリン濃度の増加
とともに直線的に上昇するAL形溶解度相図を示し、溶
解度相図の初期直線部分の勾配(slope)と切片(
intercept)の値を用いて、下式より算出した
見かけの安定度定数(K’)は1060(M−1)であ
り、包接化合物が形成されていること、水溶性及び安定
性に優れていることが確認された。
シル−β−シクロデキストリンを各濃度に調製した水溶
液を3ml加えて、25℃で2日間振盪した。PGE1
の定量は、HPLCで行なった。HPLCの測定条件は
、実験例2と同様にした。水溶液中におけるPGE1と
マルトシル−β−シクロデキストリンとの複合体形成を
溶解度法により検討した。 実験結果 図3は、PGE1とマルトシル−β−シクロデキストリ
ンとの相互作用を25℃、水溶液中において溶解度法に
よって検討した結果を示す。図3から明らかなように、
PGE1の溶解度が分岐シクロデキストリン濃度の増加
とともに直線的に上昇するAL形溶解度相図を示し、溶
解度相図の初期直線部分の勾配(slope)と切片(
intercept)の値を用いて、下式より算出した
見かけの安定度定数(K’)は1060(M−1)であ
り、包接化合物が形成されていること、水溶性及び安定
性に優れていることが確認された。
【0027】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではな
い。
明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではな
い。
【0028】実施例1
グルタチオン10mgと、マルトシル−β−シクロデキ
ストリン10mgとを、試験管に秤量し、精製水0.1
mlを加え溶解した。これを、ドライアイス−アセトン
中で20分予備凍結し、ヤマト科学社製NEOCOOL
で凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初の3時間はサンプル
をドライアイスーアセトンで低温に保ちながら行い、そ
の後3時間室温で行なった。この凍結乾燥製剤を先の安
定性試験のサンプルとした。
ストリン10mgとを、試験管に秤量し、精製水0.1
mlを加え溶解した。これを、ドライアイス−アセトン
中で20分予備凍結し、ヤマト科学社製NEOCOOL
で凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初の3時間はサンプル
をドライアイスーアセトンで低温に保ちながら行い、そ
の後3時間室温で行なった。この凍結乾燥製剤を先の安
定性試験のサンプルとした。
【0029】実施例2
PGE1のメタノール溶液0.5ml(PGE1200
μg含有)を試験管に分注し、遠心エバポレーターで溶
媒留去する。これに、マルトシル−β−シクロデキスト
リン6.4mgとクエン酸0.474mgを含む水溶液
0.5mlを加え、よく混合する。それを、ドライアイ
ス−アセトン中で予備凍結(10〜15分)し、ヤマト
科学社製NEOCOOLで凍結乾燥した。凍結乾燥は、
最初の2〜3時間はサンプルをドライアイス−アセトン
で低温に保ちながら行い、その後3時間、室温で行なっ
た。この凍結乾燥製剤を先の安定性試験のサンプルとし
た。
μg含有)を試験管に分注し、遠心エバポレーターで溶
媒留去する。これに、マルトシル−β−シクロデキスト
リン6.4mgとクエン酸0.474mgを含む水溶液
0.5mlを加え、よく混合する。それを、ドライアイ
ス−アセトン中で予備凍結(10〜15分)し、ヤマト
科学社製NEOCOOLで凍結乾燥した。凍結乾燥は、
最初の2〜3時間はサンプルをドライアイス−アセトン
で低温に保ちながら行い、その後3時間、室温で行なっ
た。この凍結乾燥製剤を先の安定性試験のサンプルとし
た。
【図1】還元型グルタチオンの凍結乾燥後の各相対湿度
下における安定性試験の結果を示す。
下における安定性試験の結果を示す。
【図2】60℃における凍結乾燥後のPGE1の安定性
を示す。
を示す。
【図3】PGE1とマルトシル−β−シクロデキストリ
ンとの相互作用を25℃、水溶液中において溶解度法に
よって検討した結果を示す。
ンとの相互作用を25℃、水溶液中において溶解度法に
よって検討した結果を示す。
GSHは還元型グルタチオンを、GSH+マンニトール
は還元型グルタチオンとマンニトールとの配合を、GS
H+G2−β−CyDは還元型グルタチオンとマルトシ
ル−β−シクロデキストリンとの配合を、クエン酸はP
GE1とクエン酸との配合を、α−CyD+クエン酸は
、PGE1とα−シクロデキストリンとクエン酸との配
合を、β−CyD+クエン酸はPGE1とβ−シクロデ
キストリンとクエン酸との配合を、G2−β−CyD+
クエン酸はPGE1とマルトシル−β−シクロデキスト
リンとクエン酸との配合を、マンニトール+クエン酸は
、PGE1とマンニトールとクエン酸との配合を、それ
ぞれ意味する。また、図2における*はクエン酸に対し
、5%以下で有意であることを表わす。
は還元型グルタチオンとマンニトールとの配合を、GS
H+G2−β−CyDは還元型グルタチオンとマルトシ
ル−β−シクロデキストリンとの配合を、クエン酸はP
GE1とクエン酸との配合を、α−CyD+クエン酸は
、PGE1とα−シクロデキストリンとクエン酸との配
合を、β−CyD+クエン酸はPGE1とβ−シクロデ
キストリンとクエン酸との配合を、G2−β−CyD+
クエン酸はPGE1とマルトシル−β−シクロデキスト
リンとクエン酸との配合を、マンニトール+クエン酸は
、PGE1とマンニトールとクエン酸との配合を、それ
ぞれ意味する。また、図2における*はクエン酸に対し
、5%以下で有意であることを表わす。
Claims (6)
- 【請求項1】凍結乾燥しても保存安定性に欠ける薬物と
、分岐シクロデキストリンとの配合水性液を、凍結乾燥
してなる該薬物の安定な凍結乾燥製剤。 - 【請求項2】薬物が、グルタチオン及びプロスタグラン
ジンE類からなる群より選択された一種又は二種以上の
薬物である請求項1記載の安定な凍結乾燥製剤。 - 【請求項3】分岐シクロデキストリンが、グルコシルシ
クロデキストリン又はマルトシルシクロデキストリンで
ある請求項1又は2記載の安定な凍結乾燥製剤。 - 【請求項4】凍結乾燥しても保存安定性に欠ける薬物と
、分岐シクロデキストリンとの配合水性液を、凍結乾燥
することを特徴とする該薬物の安定な凍結乾燥製剤の製
造法。 - 【請求項5】薬物が、グルタチオン及びプロスタグラン
ジンE類からなる群より選択された一種又は二種以上の
薬物である請求項4記載の安定な凍結乾燥製剤の製造法
。 - 【請求項6】分岐シクロデキストリンが、グルコシルシ
クロデキストリン又はマルトシルシクロデキストリンで
ある請求項4又は5記載の安定な凍結乾燥製剤の製造法
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3109919A JPH04264020A (ja) | 1991-02-18 | 1991-02-18 | 安定な凍結乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3109919A JPH04264020A (ja) | 1991-02-18 | 1991-02-18 | 安定な凍結乾燥製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04264020A true JPH04264020A (ja) | 1992-09-18 |
Family
ID=14522459
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3109919A Pending JPH04264020A (ja) | 1991-02-18 | 1991-02-18 | 安定な凍結乾燥製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04264020A (ja) |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1064934A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
JP2002265362A (ja) * | 2000-08-10 | 2002-09-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬組成物 |
US6566504B2 (en) | 1996-04-19 | 2003-05-20 | Alpha Therapeutic Corporation | Process for viral inactivation of lyophilized blood proteins |
WO2006075690A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 安定な医薬組成物 |
JP2008531582A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | トランスカロテノイド、それらの合成、配合、および使用 |
US7919527B2 (en) | 2002-02-25 | 2011-04-05 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
US8206751B2 (en) | 2007-10-31 | 2012-06-26 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Class of therapeutics that enhance small molecule diffusion |
US8269027B2 (en) | 2002-02-25 | 2012-09-18 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
US8293804B2 (en) | 2007-04-13 | 2012-10-23 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Use of bipolar trans carotenoids as a pretreatment and in the treatment of peripheral vascular disease |
JP2014185106A (ja) * | 2013-03-22 | 2014-10-02 | Saraya Kk | ラクトン型ソホロリピッドの分解が抑制されたソホロリピッド粉末 |
CN105434368A (zh) * | 2014-11-27 | 2016-03-30 | 广州白云山明兴制药有限公司 | 一种注射用还原型谷胱甘肽及其预冻方法 |
CN107207377A (zh) * | 2015-02-09 | 2017-09-26 | 株式会社钟化 | 含有氧化型谷胱甘肽的缓释性肥料 |
US10016384B2 (en) | 2010-06-02 | 2018-07-10 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Oral formulations of bipolar trans carotenoids |
US10130689B2 (en) | 2009-06-22 | 2018-11-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Diffusion enhancing compounds and their use alone or with thrombolytics |
US11185523B2 (en) | 2016-03-24 | 2021-11-30 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Use of bipolar trans carotenoids with chemotherapy and radiotherapy for treatment of cancer |
-
1991
- 1991-02-18 JP JP3109919A patent/JPH04264020A/ja active Pending
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP1064934A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
US8431534B2 (en) | 1999-06-30 | 2013-04-30 | Merck Serono Sa | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions |
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US9950067B2 (en) | 2005-02-24 | 2018-04-24 | Diffusion Pharmaceuticals, LLC | Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses |
JP2008531582A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | トランスカロテノイド、それらの合成、配合、および使用 |
US8030350B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-10-04 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses |
US11278621B2 (en) | 2005-02-24 | 2022-03-22 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses |
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