JPS60149530A - 水性製剤 - Google Patents

水性製剤

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JPS60149530A
JPS60149530A JP498484A JP498484A JPS60149530A JP S60149530 A JPS60149530 A JP S60149530A JP 498484 A JP498484 A JP 498484A JP 498484 A JP498484 A JP 498484A JP S60149530 A JPS60149530 A JP S60149530A
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哲朗 田畑
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久義 清水
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は主薬およびシクロデキストリンを含有する水性
製剤に保存剤としてクロμヘキシジン(ahlorhe
xidine ) i)i導体を含有した製剤に関する
。。
一般に親水性で油水分配率の小さい薬物は消化管からの
吸収性が小さく生物学的利用率(bio−avalla
bility ’ )が小さいことが知られている。
これらの路物Q吸収性を上げ十分な薬効を発揮させるた
めに様々な吸収促進剤が研究されてきているが、シクロ
デキストリンもその1つにあげられ、る。とζろで、一
部の注射剤、内用液剤や外用液剤では長期にわたシ抗菌
性を保証するために保存剤が添加される。該保存剤とし
ては、アμキ〜パヲペン類(例えば、メチルパラベン、
エチルバヲペン、ブチpバヲベン、プロピpパフベン、
ベンジルパラベンなど)の単独かあるいはその組合せが
最も多く、その他ベンジpア〃コー/l/、フェネチル
アルコ−μ、クロロブタノール、塩化ベンザμフニウム
、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、クロ
μヘキシジング!コネートなどが用iられている。しか
しながら、これら常用されている保存剤は容易にシクロ
デキストリンと包接化合物を形成し、その抗菌力が低下
したシ、あるいは不溶性複合体を形成するととによル沈
殿を生じることが知られている〔薬学雑誌、100゜9
94(1980))。そこで本発明者らは生薬、シクロ
デキストリンおよび保存剤を含有する水性製剤において
抗菌性の低下しない保存剤について鋭意検討した結果、
クロルヘキシジン誘導体を保存剤として用いると沈殿も
生成せず抗菌性も低下しないことを見出し、これに基づ
いてさらに研究した結果、本発明を完成した。
本発明は、主薬およびシクロデキストリンを含有する水
性製剤において、さらに一般式() 〔式中、Aは置換基を有していてもよいフェニルを示し
、二つのAは同一であっても異なっていてもよい。nは
3ないし9の整数を示し、ポリメチレン鎖は、酸素原子
または芳香環が介在していてもよい。〕で表わされる化
合物を含有せしめた製剤である。
本発明における生薬は特に限定されない。該主薬の例と
しては、たとえば生理活性を有するポリペプチド系薬物
、多糖類系薬物、アミノ配糖体系抗生物質、β−フクタ
ム系抗生物質、核酸系薬物などの水溶性薬物や各種脂溶
性薬物が挙げられる。
上記のポリペプチド系薬物としては、2以上のペプチド
を構成するものが挙げられ、分子量は約200ないし6
0000のものが好ましい。該ポリペプチド系薬物の具
体例としては、例えばL−ピログ〃タミμmL−ヒスチ
ジμmL−プロリンアミド(サイロトロピン・リリージ
ング・ホルモン;以下、「TRHJと略称することもあ
る。)またはこれらの塩、特に酒石e塩(以下、[TR
H−TJと略称することもある。)(特開昭50−12
1273号公報参照)や、式(I[)〔式中、Aは水素
、アμキμ、アツルキル、ア〜スキシアμキ〃、ハイド
ロキVアルキμまたはアμコキシを示す。Rは し、Xは−CH2−、−CH2CI(2−または−S−
を示す。Rおよびその他の構成アミノ酸残基の各々は、
L体、D体またはラセミ体のいずれであってもよい。〕
またはその塩(特開昭52−116465号公報参照)
で表わされるポリペプチドが挙げられる。なお、本明細
書に訃いては、上記式(It)で表わされる化合物中、
下式 で表わされ化合物のクエンe塩をl’−DN−1417
」と称する。
さらに、該ポリペプチドとしては、黄体形成ホルモン放
出ホルモン(以下、「LH−RH」と略称する。)、ま
たはこれと同様の作用を有する同族体であって、式(I
[) (Pyr)Glu−R1−rrp−8er−R2−R3
−R4−Arg−Pro−R5(III)(R1はHl
s、Tyr、Trpまたはp NH2−Phe、R2は
TyrtたはPhe、 R3はGlyまたはD型のアミ
ノ酸残基、R4はLeu 、工1eまたはNle、 R
5はGly−11−R6(R6はHまたは水酸基を有し
または有しない低級アルキル基)tたはNH−R6(R
6は前記と同意義)を示す。〕で表わされるポリペプチ
ドまたはその塩が挙げられる〔米国特許第 ゝ′3.8
53,837 、同第4.008.209 、同第3.
972.859.英国特許第1.423,083 、プ
ロシーデイングズ・オプ・ザ・ナショナル・アカデミ−
・オプ・サイエンス(Proceedings of 
theNational Academy of 5c
iences of the UnitedState
a of America )第78巻第6509〜6
512頁(1981年)参照〕。
上記式(I[)において、R3で示されるD型のアミノ
酸残基としては、たとえば炭素数が9までのa−1)−
アミノ酸(例、D−Leu、Ile、Nle。
Mal、Nval、Abu、Phe、Phg、Ser、
Thr、Met、Ala”paaAibuなどがあげら
れ、それらは適宜保護基(例、t−ブチy、t−グトキ
シ、t−グトキシカルボニpなど)を有していてもよい
。勿論ペプチド(II)のe塩、金属錯体化合物もペプ
チド(M)と同様に使用しうる。
式(III)で表わされるポリペプチドにおけるアミノ
酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、
IUPAC−工U B Comm1aaion onB
iochemical liomenolature 
による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づく
ものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体があシうる
場合は、特に明示しなければL体を示すものとする。
なお、本明細書においては、上記(][)式においてR
1−I(1a、 R2−Tyr、 R3−D−Leu、
 R4−Leu。
R5−llTlCH2−CH3であるポリペプチドをl
’−TAP−144Jと称する。
また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえバインス
リン、ソマトスタチン、成長ホルモン。
ブロックチン、副腎皮質刺赦ホμモン(ACTH)、メ
フノサイト刺激ホルモン(MSH)、甲状腺刺激ホルモ
ン(Tall)、黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激
ホルモン(1’SH)、パップレシン、パラプレフッ8
8i体(デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌、第54
巻第5号第676〜691頁(1978))参照)、オ
キシトシン。
力μシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン。
ガス[リン、セクレチン、パンクレオザイミン。
コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクト
ーグン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、エンケ
ファリン、エンケファリン銹導体〔米国特許第4,27
7.394号、ヨーロッパ特許出願公開筒31.567
号公報参照〕、エンドルフィン、インターフェロン(β
型、β型、rW)、インターロイキン(1,2)、ウロ
キナーゼ、カリクレイン、サイモポイエチン、サイモシ
ン、モチリン、ティノルフィン、ボムベシン、ニュウロ
テンシン、七μレイン、プラデイキニン、サブスタンス
Pの誘導体もしくはその幾緯体、キョウ)A/フィン、
神経成長因子等の他、ポリミキF :/B。
コリスチン、グフミシジン、バシトラシン等のペプチド
系抗生物質、グレオマイシン、ネオカルチノスタチン、
酢酸フエ〜チレリン等のペプチド系抗腫瘍性薬物などが
挙げられる。
上記の多糖類系薬物としては、例えばヘパリンの他レン
チナン、ザイモサン、ps−x(クレスチン)等の抗鹿
瘍性薬物が挙げられる。
上記のアミノ配糖体系抗生物質としては、例えばゲンタ
マイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、ジベカ
シン、パロモマイシン、カネンドマイシン、リピドマイ
シン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイVン
、シソマイシン等が挙げられる。
上記のβ−ラクタム系抗生物質としては、例えばスルペ
ニシリン、メシリナム、カルベニシリン、ピペラジリン
、チカルシリン、ペニシリンG等のペニシリン類、チェ
ナマイシンの他、セフオチアム、セフスロジン、セフメ
ツキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフオタキ
シム、セフオベラゾン、セフチゾキシム、モキソラクタ
ム等のセファロスポリン類が挙げられる。
上記の核酸系薬物としては例えばVチコリンの他、シタ
ラビン、5−FU(5−)μオロウランμ〆)、1−(
2−テトラヒドロフリ/L’)−5−フμオロウツシμ
等の抗豚瘍性薬物などが挙げられる。
他の水溶性薬物としては、たとえばドキソμビシン、ミ
ドマイシンC,グμタチオン、ウロキナーゼ、ガンマグ
ロブリン、リゾチーム、デキス[ロメトμファンなどが
挙げられる。
該脂溶性薬物としては、たとえばセファレキシン、セフ
ァ騨チン、セファマンドール、アンピシリン、アそキシ
シリン、タランビシリン、サイクラシリン、ミノサイタ
リン、フトフフール、フェニトイン、ヘキシ/I/Vゾ
IVシノール、アスピリン、トルブタマイト、クロフィ
ブレート、ペンタゾシン、ニドpフラントイン、クロニ
ジン、トコフェロ−μ、ジクロフエナン、デキサメタシ
ン、二フエシヒン、りンコマイシン、リファンピシン。
イブプロフェン、メコパツミン、スピロノックトン、イ
ンドメタVン、ジアゼパム、シメチジン。
ツニチジン、プロプフッローμ、メチpドーパ。
スリンダック、クロμプラマイド、パラセタモーμ、ア
ロプリノー/1/、フルラゼパム、インソルバイト、ニ
トログリセリン、ナリジクス酸、プロスタグヲンジンな
どが挙げられる。
本発明の水性製剤において用いられるシクロデキストリ
ンとしてはデンプンを酸またはアミラーゼで加水分解し
て得られる種々のシクロデキストリンのほかシクロデキ
ストリン誘導体などが挙げられる。
該シクロデキストリンとしては、たとえばα(重合度6
)、β(重合度7)、r(重合度8)のものが挙げられ
る〔バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサ
ーチ・コミュニケーション(Biochemical 
and Biophyaical ResearchC
ommunication ) 5巻、11〜15頁(
1961年)、ファμマシア第16巻、第19.33−
37頁(1980)、薬学雑誌第101巻、第10号、
857−873頁(1981)、特公昭53−3122
3号公報参照〕。
該シクロデキストリン誘導体としては、たとえばトリー
O−メチルシクロデキストリン〔ケミ力μ・ファーマシ
ウテイカμ・プレティン(Chemical & Ph
armaceutical Bulletin )第2
8巻、1552−1558頁(1980)参照〕、トリ
アミノシクロデキストリン〔アンゲパンテ・ヘミ−・イ
ンターナシ目すμ・エディジョン・イン・イングリッシ
ュ(Angewandte Chemie : Int
er−national Edition in En
glish ) 、第19巻。
第344−362頁(1980年)参照〕などが挙げら
れる。
上記式(I)における置換基を有していてもよいフエニ
〃における置換基としては、たとえば炭素数1ないし3
のアルキμ(例、メチル、エチル、n−プロピμ、イソ
プロピ/’) 、R素数1ないし3のアルコキシ(例、
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ
)、ニトロ、ハロゲン(例、塩素、臭累、ミウ紫、フッ
素)、力μホキV基などが挙げられる。
上記式(1)におけるポリメチレン鎖に介在シていても
よい芳香環としては、たとえばフェニルなどが挙げられ
る。また、ポリメチレン鎖に介在していてもよい酸素原
子または芳香環の数は、それぞれ1iたは2が挙げられ
る。
化合物(I)を水性製剤に含有せしめるに際し、化合物
(I)は、塩の形のものを用いてもよい。
該塩としては、たとえば塩酸塩、酢酸塩などが挙げられ
る。
また、化合物(1)は水性製剤中にあっては、カチオン
となっていると考えられる。
化合物(I)は、上とえば米国特許第2,684゜92
4号明細書、ジャーナμ・オブ・ザ・ケミ力とができる
本発明の水性製剤としては、たとえば注射剤。
内用液剤(例えばエキス剤、酒精剤、シロップ剤、浸剤
、煎剤、懸濁剤、乳剤、芳香水剤、リモナーデ剤、流エ
キス剤など)、外用液剤(例えば水性直腸投与製剤、水
性膣投与製剤、水性軟膏剤。
点眼剤2点鼻剤9点耳剤、パップ剤、リニメント剤、ロ
ーション剤など)などが挙げられる。
本発明の水性製剤とは製剤中に水を約10ないし99.
9W/V%、さらに好ましくは約20ないし99 w/
 7%含んでいるものをいう。
水性製剤の製造は自体公知の手段を採用すればよい。た
とえば注射剤を製造するには、注射用蒸留水に有効量の
主薬およびシクロデキストリンを溶解し、さらに等張剤
、緩衝剤および本発明の保存剤を加え完全に溶解したの
ち、ミリポアフィルタ−濾過しアンプルに充填する。密
封したのちオートクレーブで約115.5℃、約30分
間高圧蒸気滅菌して注射剤を調製する。なお、注射剤に
は上記のほか安定剤、溶解補助剤1局所麻酔剤などを加
えてもよい。
内用液剤、たとえばシロップ剤を製造するには、本発明
の保存剤を予め溶解させた単シロップあるいは水に有効
量の生薬、シクロデキストリン、増粘剤(例えに力μボ
キシメチルセμロースナトリウム、メチルセルロースな
ど)、砂糖、芳瞥剤などを加えよく攪拌して均一化し、
最後に水で全量を補正しシロップ剤を調製する。
外用液剤、たとえば点鼻剤を製造するには、本発明の保
存剤を予め溶解させた水に有効量の主薬、シクロデキス
トリン、等張化剤、緩衝剤、芳香剤などを加え完全に溶
解させたのち、濾過し、点鼻容器に充填する。
シクロデキストリンの添加濃度としては、製剤中の濃度
として通常は約0.1ないし50 w/v%であシ、よ
シ好ましくは約0.5ないし2 g w / v%であ
シ、特に約1ないし10 W/V%の濃度が好ましく用
いられる。
本発明の水性製剤中における化合物(I)の濃度は、微
生物の発育を阻止する最小濃度(MIC、minima
l 1nhibit6ry Concentratio
n )以上であれば良く、例えば約o、ooiないし1
m/v%、さらに好ましくは約0.01ないしo、 o
 s w/v%である。
本発明の特徴は、主薬の安定化、溶解性の向上わるい紘
生物学的利用率の改善などの目的のため、シクロデキス
トリンを配合した水性製剤において、その品質を長期に
わたシ保証するために添加する保存剤に関するものであ
シ、本発明の保存剤を配合すれば化合物(I)とシクロ
デキストリンとの相互作用によるその抗菌力の低下ある
いは不溶性複合体の沈殿なども認められず、有効な水性
製剤を製することができる。
以下に実験例、実施例をあげて本発明をさらに具体的に
説明する。
%含みα−シクロデキストリンを5%含む水溶液および
a−シクロデキストリンを含まない水溶液を調製し、E
soherichia coli (E、 coli 
) 。
Pseudomonaa aeruginoaa (P
a、 aeru ) 、 8ta−phyrocooc
ua aureua (at、 aur )のmf4群
Aapergillus nigar (AsPnig
 ) 、 Pen1ci −111um notatu
m (PerLnota) 、 Candida al
bi−cans (Can、 alb )の真i1i!
if’を試験菌として抗菌力試験を実施した。
結果を表 1に示す。
表1から明らかなようにa−シクロデキストリンを含む
系においても、含まない系と同様の抗菌力を有し、本発
明の保存剤であるクロルヘキシジン塩酸塩はシクロデキ
ストリンを含有した系でも抗菌力の低下が少なく、有効
な保存剤である。
実験例2 α−シクロデキストリンを5%含有する水溶液をiat
製し、この溶液に各種保存剤を溶解し冷所に約1か月装
置して沈殿生成の有無を観察した。その結果を表2に示
す。
表2 +++;多量の沈殿生成あシ 十+;沈殿生成あり + ;わずかに沈殿生成あり − ;沈殿生成を認めない 表2よシ明らかなように、対照として用いた保存剤はシ
クロデキストリンを含有する溶液では沈殿が生成する。
一方、本発明のクロルヘキシジン塩酸塩では沈殿を生成
せず、シクロデキストリンとの相互作用が少ないと考え
られ、これにより抗菌力は低下しない。
実施例1 a−シクロデキストリン5gおよび等張剤としてグリセ
リン1.6gを精製水80献に80℃に加温下溶解し、
保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩i oM!および
芳香剤として!−メン)−/l’lOダを加え完全に溶
解したのち25℃に冷却し、ロイプロライド(TAP−
144)3.69を加えて溶解し、塩酸でpHを6.0
に調整後、精製水をさらに加え100*lとし、点鼻剤
を製造する。
実施例2 a−シクロデキストリン5gおよび等張剤として食塩3
0Jvを精製水80tllに80tEに加温下溶解し、
保存剤としてクロルへキシジン塩酸塩30〜を加え完全
に溶解したのち25℃に冷却し、酒石酸プロチレリン〔
ザイロトロビンリリージングホルモン酒石酸塩(TRI
−T))3.69を加えて溶解し、水酸化ナトリウムで
pHを7.0に調整後、ms水をさらに加え100i/
とじ、点鼻剤を製造する。
実施例3 α−シクロデキストリン5gを精製水Bowlに80℃
に加温下溶解し、保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩
50りを加え完全に溶解したのち、25υに冷却し、D
I−141759を加えて溶解し、Mu水をさらに加え
て100*lとし、点鼻剤を製造する。
実施例4 プロスタグランジン109.2−シクロデキストリン1
50〜および保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩10
mgを注射用蒸留水100g/に溶解し、ミリポアフイ
μターで一過し、アンプルに充填する。密封したのちオ
ートクレーブで約115.45℃、約30分間高圧蒸気
滅菌して注射剤を製造する。
実施例5 デキストロメトルファン0.39.β−シクロデキヌト
リン1g、クエン酸0.39.クエン酸ナトリウム0.
5gおよび保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩50q
を精製水35評/に溶解し、単シロップ60+tを加え
て全量を100yJ!とじ、内用シロップ剤を製造する
実施例6 レンチナン2gにa−シクロデキストリン5qおよび保
存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩50ダに精製水20
vtlを加え練合し、カルボキシメチμセルリースナシ
リウムQ、89.エタノ−/%/2屑j、単シロップ6
0g/を加えて全量を100i/とじ、内用懸濁剤を製
造する。
実施例7 カナマイV72gにβ−シクロデキストリンlリ、クエ
ン酸0.3f、クエン酸ナトリウム0.5gおよび保存
剤としてクロルヘキシジン塩酸塩50ダを精製水35d
に溶解し、単シロップ60slを加えて全量を100g
/とし、内用シロップ剤を製造する。
実施例8 ペニシリンG100万単位、α−シクロデキストリン5
gと保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩10IIIを
緩衝液中に溶解し、全量を100dとして点眼剤を製造
する。
実施例9 l−(2−テトラヒドロフリ、FL’)−5−フμオロ
ウラシ/L’2fにa−シクロデキストリン5gおよび
保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩50MIに精製水
20slを加え練合し、力μボキシメチμセルロースナ
トリウム0.8f、エタノ−N2d。
単シロップ60g/を加えて全量を1008tとし、内
用@渇剤を製造する。
実施例10 インドメタシン0.2gとL−アルギニンα1gにa−
シクロデキストリン5gを加え、さらに保存剤としてク
ロルヘキシジン塩酸塩30qを添加し、蒸留水を加え全
、t100g/とじ、それにメチμセμロース(400
0cp)29を加え氷冷下混和することにより、水性ゲ
μ点眼剤を製造する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 主薬およびシクロデキストリンを含有する水性製剤にお
    いて、さらに一般式 〔式中、Aは置換基を有していてもよ臂フェ二μを示し
    、二つのAは同一であっても異なっていてもよい。nU
    3ないし9のa*を示し、ポリメチレン鎖は、酸素原子
    または芳香環が介在していてもよい。〕で表わされる化
    合物を含有せしめた製剤。
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