JPH0480888B2

JPH0480888B2 -

Info

Publication number: JPH0480888B2
Application number: JP498484A
Authority: JP
Inventors: Tetsuro Tabata; Hisayoshi Shimizu; Katsutoshi Nishi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-01-13
Filing date: 1984-01-13
Publication date: 1992-12-21
Also published as: JPS60149530A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は主薬およびシクロデキストリンを含有
する水性製剤に保存剤としてクロルヘキシジン
（chlorhexidine）誘導体を含有した製剤に関す
る。一般に親水性で油水分配率の小さい薬物は消化
管からの吸収性が小さく生物学的利用率
（bioavailability）が小さいことが知られている。
これらの薬物の吸収性を上げ十分な薬効を発揮さ
せるために様々な吸収促進剤が研究されてきてい
るが、シクロデキストリンもその１つにあげられ
る。ところで、一部の注射剤，内用液剤や外用液
剤では長期にわたり抗菌性を保証するために保存
剤が添加される。該保存剤としては、アルキルパ
ラベン類（例えば、メチルパラベン，エチルパラ
ベン，ブチルパラベン，プロピルパラベン，ベン
ジルパラベンなど）の単独かあるいはその組合せ
が最も多く、その他ベンジルアルコール，フエネ
チルアルコール，クロロブタノール，塩化ベンザ
ルユニウム，塩化ベンゼトニウム，塩化セチルピ
リジウム，クロルヘキシジングルコネートなどが
用いられている。しかしながら、これら常用され
ている保存剤は容易にシクロデキストリンと包接
化合物を形成し、その抗菌力が低下したり、ある
いは不溶性複合体を形成することにより沈殿を生
じることが知られている〔薬学雑誌，100，994
（1980）〕。そこで本発明者らは主薬，シクロデキ
ストリンおよび保存剤を含有する水性製剤におい
て抗菌性の低下しない保存剤について鋭意検討し
た結果、クロルヘキシジン誘導体を保存剤として
用いると沈殿も生成せず抗菌性も低下しないこと
を見出し、これに基づいてさらに研究した結果、
本発明を完成した。本発明は、主薬およびシクロデキストリンを含
有する水性製剤において、さらに一般式〔式中、Ａは置換基を有していてもよいフエニル
を示し、二つのＡは同一であつても異なつていて
もよい。ｎは３ないし９の整数を示し、ポリメチ
レン鎖は、酸素原子または芳香環が介在していて
もよい。〕で表わされる化合物の塩酸塩または酢
酸塩を含有せしめた製剤である。本発明における主薬は特に限定されない。該主
薬の例としては、たとえば生理活性を有するポリ
ペプチド系薬物，多糖類系薬物，アミノ配糖体系
抗生物質，β−ラクタム系抗生物質，核酸系薬物
などの水溶性薬物や各種脂溶性薬物が挙げられ
る。上記のポリペプチド系薬物としては、２以上の
ペプチドを構成するものが挙げられ、分子量は約
200ないし60000のものが好ましい。該ポリペプチ
ド系薬物の具体例としては、例えばＬ−ピログル
タミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
（サイロトロピン・リリージング・ホルモン；以
下、「TRH」と略称することもある。）またはこ
れらの塩、特に酒石酸塩（以下、「TRH−Ｔ」と
略称することもある。）（特開昭50−121273号公報
参照）や、式（）〔式中、Ａは水素，アルキル，アラルキル，ア
ルコキシアルキル，ハイドロシアルキルまたはア
ルコシキを示す。Ｒは

【式】

【式】または

【式】を示し、Ｘは−CH₂−，− CH₂CH₂−または−Ｓ−を示す。Ｒおよびその他
の構成アミノ酸残基の各々は、Ｌ体，Ｄ体または
ラセミ体のいずれでもあつてもよい。〕またはそ
の塩（特開昭52−116465号公報参照）で表わされ
るポリペプチドが挙げられる。なお、本明細書に
おいては、上記式（）で表わされる化合物中、
下式で表わされ化合物のクエン酸塩を「DN−1417」
と称する。さらに、該ポリペプチドとしては、黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（以下、「LH−RH」と略称
する。）、またはこれと同様の作用を有する同族体
であつて、式（）（Pyr）Glu−R₁−Trp−Ser−R₂−R₃−R₄−
Arg−Pro−R₅（）〔R₁はHis，Try，Trpまたはｐ−NH₂−Phe，
R₂はTryまたはPhe，R₃はGlyまたはＤ型のアミ
ノ酸残基，R₄はLeu，IleまたはNle，R₅はGly−
NH−R₆（R₆はＨまたは水酸基を有しまたは有し
ない低級アルキル基）またはNH−R₆（R₆は前記
と同意義）を示す。〕で表わされるポリペプチド
またはその塩が挙げられる〔米国特許第3853837，
同第4008209，同第3972859，英国特許第1423083，
プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナシヨナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of
the National Academy of Sciences of the
United States of America）第78巻第6509〜
6512頁（1981年）参照〕。上記式（）において、R₃で示されるＤ型の
アミノ酸残基としては、たとえば炭素数が９まで
のα−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Leu，Ile，Nle，
Val.Nval.Abu，Phe，Phg，Ser，Thr，Met，
Ala，Trp，α−Aibuなどがあげられ、それらは
適宜保護基（例、ｔ−ブチル，ｔ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシカルボルなど）を有していてもよい。
勿論ペプチド（）の酸塩，金属錯体化合物もペ
プチド（）と同様に使用しうる。式（）で表わされるポリペプチドにおけるア
ミノ酸，ペプチド，保護基等に関し、略号で表示
する場合、IUPAC−IUB Commission on
Biochemical Nomenclature による略号あるい
は当該分野における慣用略号に基づくものとし、
また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合
は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。なお、本明細書においては、上記（）式にお
いてR₁＝His，R₂＝Tyr，R₃＝Ｄ−Leu，R₄＝
Leu，R₅＝NHCH₂−CH₃であるポリペプチドを
「TAP−144」と称する。また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえ
ばインスリン，ソマトスチタン，成長モルモン，
プロラクチン，副腎皮質刺激ホルモン
（ACTH），メラノサイト刺激ホルモン（MSH），
甲状腺刺激ホルモン（TSH），黄体形成ホルモン
（LH），卵細胞刺激ホルモン（FSH），バソプレ
シン，バソプレシン誘導体｛デスモプレシン〔日
本内分泌学会雑誌，第54巻第５号第676〜691頁
（1978）〕参照｝，オキシトシン，カルシトニン，
副甲状腺ホルモン，グルカゴン，ガストリン，セ
クレチン，パンクレオザイミン，コレシストキニ
ン，アンジオテンシン，ヒト胎盤ラクトーゲン，
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG），エンケフア
リン，エンケフアリン誘導体〔米国特許第
4277394号，ヨーロツパ特許出願公開第31567号公
報参照〕，エンドルフイン，インターフエロン
（α型，β型，γ型），インターロイキン（１，
２），ウロキナーゼ，カリクレイン，サイモポイ
エチン，サイモシン，モチリン，デイノルフイ
ン，ボムベシン，ニユウロテンシン，セルレイ
ン，ブラデイキニン，サブスタンスＰの誘導体も
しくはその類縁体，キヨウトルフイン，神経成長
因子等の他、ポリミキシンＢ，コリスチン，グラ
ミシジン，バシトラシン等のペプチド系抗生物
質，ブレイオマイシン，ネオカルチノスタチン，
酢酸フエルチレリン等のペプチド系抗腫瘍性薬物
などが挙げられる。上記の多糖類系薬物としては、例えばヘパリン
の他レシチナン，ザイモサン，PS−Ｋ（クレスチ
ン）等の抗腫瘍性薬物が挙げられる。上記のアミノ配糖体系抗生物質としては、例え
ばゲンタマイシン，ストレプトマイシン，カナマ
イシン，ジベカシン，パロモマイシン，カネンド
マイシン，リピドマイシン，トブラマイシン，ア
ミカシン，フラジオマイシン，シソマイシン等が
挙げられる。上記のβ−ラクタム系抗生物質としては、例え
ばスルベニシリン，メシリナム，カルベニシリ
ン，ピペラシリン、チカルシリン，ペニシリンＧ
等のペニシリン類，チエナマイシンの他、セフオ
チアム，セフスロジン，セフメノキシム，セフメ
タゾール，セフアゾリン，セフオタキシム，セフ
オペラゾン，セフチゾキシム，モキソラクタム等
のセフアロスポリン類が挙げられる。上記の核酸系薬物としては例えばシチコリンの
他、シタラビン，５−FU（５−フルオロウラシ
ル），１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フル
オロウラシル等の抗腫瘍性薬物などが挙げられ
る。他の水溶性薬物としては、たとえばドキソルビ
シン，ミトマイシンＣ，グルタチオン，ウロキナ
ーゼ，ガンマグロブリン，リゾリーム，デキスト
ロメトルフアンなどが挙げられる。該脂溶性薬物としては、たとえばセフアレキシ
ン，セフアロチン，セフアマンドール，アンピシ
リン，アモキシシリン，タランピシリン，サイク
ラシリン，ミノサイクリン，フトラフール，フエ
ニトイン，ヘキシルレゾルシノール，アスピリ
ン，トルブタマイド，クロフイブレード，ペンタ
ゾシン，ニトロフラントイン，クロニジン，トコ
フエロール，ジクロフエナン，デキサメタゾン，
ニフエジピン，リンコマイシン，リフアンピシ
ン，イブプロフエン，メコバラミン，スピロノラ
クトン，インドメタシン，ジアゼパム，シメチジ
ン，ラニチジン，プロプラノロール，メチルドー
パ，スリンダツク，クロルプラマイド，パラセタ
モール，アロプリノール，フルラゼパム，イソソ
ルバイド，ニトログリセリン，ナリジクス酸，プ
ロスタグランジンなどが挙げられる。本発明の水性製剤において用いられるシクロデ
キストリンとしてはデンプンを酸またはアミラー
ゼで加水分解して得られる種々のシクロデキスト
リンのほかシクロデキストリン誘導体などが挙げ
られる。該シクロデキストリンとしては、たとえばα
（重合度６），β（重合度７），γ（重合度８）のも
のが挙げられる〔バイオケミカル・アンド・バイ
オフイジカル・リサーチ・コミユニケーシヨン
（Biochemical and Biophysical Research
Communication）５巻，11〜15頁（1961年），フ
アルマシア第16巻，第１号，33−37頁（1980），
薬学雑誌第101巻，第10号，857−873頁（1981），
特公昭53−31223号公報参照〕。該シクロデキストリン誘導体としては、たとえ
ばトリ−Ｏ−メチルシクロデキストリン〔ケミカ
ル・フアーマシウテイカル・ブレテイン
（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）第
28巻，1552−1558頁（1980）参照〕，トリアミノ
シクロデキストリン〔アンゲバンテ・ヘミー・イ
ンターナシヨナル・エデイシヨン・イン・イング
リツシユ（Angewandte Chemie：International
Edition in English），第19巻，第344−362頁
（1980年）参照〕などが挙げられる。上記式（）における置換基を有していてもよ
いフエニルにおける置換基としては、たとえば炭
素数１ないし３のアルキル（例、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル）、炭素数１な
いし３のアルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，
ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ），ニトロ，ハ
ロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素、フツ素），カ
ルボキシ基などが挙げられる。上記式（）におけるポリメチレン鎖に介在し
ていてもよい芳香環としては、たとえばフエニル
などが挙げられる。また、ポリメチレン鎖に介在
していてもよい酸素原子または芳香環の数は、そ
れぞれ１または２が挙げられる。化合物（）を水性製剤に含有せしめるに際
し、化合物（）は、塩酸塩または酢酸塩を用い
る。また、化合物（）は水性製剤中にあつては、
カチオンとなつていると考えられる。化合物（）は、たとえば米国特許第2684924
号明細書、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サエテイ（Journal of the Chemical Society）
1956年4422頁などに記載の方法によつて製造する
ことができる。本発明の水性製剤としては、たとえば注射剤，
内用液剤（例えばエキス剤，酒精剤，シロツプ
剤，浸剤，煎剤，懸濁剤，乳剤，芳香水剤，リモ
ナーデ剤，流エキス剤など）、外用液剤（例えば
水性直腸投与製剤，水性膣投与製剤，水性軟膏
剤，点眼剤，点鼻剤、点耳剤，パツプ剤，リニメ
ント剤，ローシヨン剤など）などが挙げられる。本発明の水性製剤とは製剤中に水を約10ないし
99.9w／ｖ％、さらに好ましくは約20ないし
99w／ｖ％含んでいるものをいう。水性製剤の製造は自体公知の手段を採用すれば
よい。たとえば注射剤を製造するには、注射用蒸
留水に有効量の主薬およびシクロデキストリンを
溶解し、さらに等張剤，緩衝剤および本発明の保
存剤を加え完全に溶解したのち、ミリポアフイル
ター過しアンプルに充填する。密封したのちオ
ートクレープで約115.5℃，約30分間高圧蒸気滅
菌して注射剤を調製する。なお、注射剤には上記
のほか安定剤，溶解補助剤，局所麻酔剤などを加
えてもよい。内用液剤，たとえばシロツプ剤を製造するに
は、本発明の保存剤を予め溶解させた単シロツプ
あるいは水に有効量の主薬，シクロデキストリ
ン，増粘剤（例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム，メチルセルロースなど），砂糖，芳
香剤などを加えよく攪拌して均一化し、最後に水
で全量を補正しシロツプ剤を調製する。外用液剤，たとえば点鼻剤を製造するには、本
発明の保存剤を予め溶解させた水に有効量の主
薬，シクロデキストリン，等張化剤，緩衝剤，芳
香剤などを加え完全に溶解させたのち、過し、
点鼻容器に充填する。シクロデキストリンの添加濃度としては、製剤
中の濃度として通常は約0.1ないし50w／ｖ％で
あり、より好ましくは約0.5ないし20w／ｖ％で
あり、特に約１ないし10w／ｖ％の濃度が好まし
く用いられる。本発明の水性製剤中における化合物（）の塩
酸塩または酢酸塩の濃度は、微生物の発育を阻止
する最小濃度（MIC，minimal inhibitory
concentration）以上であれば良く、例えば約
0.001ないし1w／ｖ％、さらに好ましくは約0.01
ないし0.05w／ｖ％である。本発明の特徴は、主薬の安定化，溶解性の向上
あるいは生物学的利用率の改善などの目的のた
め、シクロデキストリンを配合した水性製剤にお
いて、その品質を長期にわたり保証するために添
加する保存剤に関するものであり、本発明の保存
剤を配合すれば化合物（）の塩酸塩または酢酸
塩とシクロデキストリンとの相互作用によるその
抗菌力の低下あるいは不溶性複合体の沈殿なども
認められず、有効な水性製剤を製することができ
る。以下に実験例，実施例をあげて本発明をさらに
具体的に説明する。実験例１クロルヘキシジン（ヒビデン）塩酸塩を0.03ま
たは0.05％含みα−シクロデキストリンを５％含
む水溶液およびα−シクロデキストリンを５％含
まない水溶液を調製し、Escherichia coli（E.
coli），Pseudomonas aeruginosa（Ps.aeru），
Staphyrococcus aureus（S.aur）の細菌群，
Aspergillus nigar（Asp.nig），Penicillium
nonatum（Pen.nota），Candida albicans（Can.
alb）の真菌群を試験菌として抗菌力試験を実施
した。結果を表１に示す。

【表】表１から明かなようにα−シクロデキストリン
を含む系においても、含まない系と同様の抗菌力
を有し、本発明の保存剤であるクロルヘキシジン
塩酸塩はシクロデキストリンを含有した系でも抗
菌力の低下が少なく、有効な保存剤である。実験例２ α−シクロデキストリンを５％含有する水溶液
を調製し、この溶液に各種保存剤を溶解し冷所に
約１ケ月放置して沈殿生成の有無を観察した。そ
の結果を表２に示す。

【表】表２より明らかなように、対照として用いた保
存剤はシクロデキストリンを含有する溶液では沈
殿が生成する。一方、本発明のクロルヘキシジン
塩酸塩では沈殿を生成せず、シクロデキストリン
との相互作用が少ないと考えられ、これにより抗
菌力は低下しない。実施例１ α−シクロデキストリン５ｇおよび等張剤とし
てグリセリン1.6ｇを精製水80mlに80℃に加温下
溶解し、保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩10
mgおよび芳香剤としてｌ−メントール10mgを加え
完全に溶解したのち25℃に冷却し、ロイプロライ
ド（TAP−144）3.6ｇを加えて溶解し、塩酸で
PHを6.0に調整後、精製水をさらに加え100mlと
し、点鼻剤を製造する。実施例２ α−シクロデキストリン５ｇおよび等張剤とし
て食塩30mgを精製水80mlに80℃に加温下溶解し、
保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩30mgを加え
完全に溶解したのち25℃に冷却し、酒石酸プロチ
レリン〔サイロトロピンリリージングホルモン酒
石酸塩（TRH−Ｔ）〕3.6ｇを加えて溶解し、水
酸化ナトリウムでPHを7.0に調整後、精製水をさ
らに加え100mlとし、点鼻剤を製造する。実施例３ α−シクロデキストリン５ｇを精製水80mlに80
℃に加温下溶解し、保存剤としてクロルヘキシジ
ン塩酸塩50mgを加え完全に溶解したのち、25℃に
冷却し、DN−1417 ５ｇを加えて溶解し、精製
水をさらに加えて100mlとし、点鼻剤を製造する。実施例４プロスタグランジン10mg，α−シクロデキスト
リン150mgおよび保存剤としてクロルヘキシジン
塩酸塩10mgを注射用蒸留水100mlに溶解し、ミリ
ポアフイルターで過し、アンプルに充填する。
密封したのちオートクレープで約115.5℃，約30
分間高圧蒸気滅菌して注射剤を製造する。実施例５デキストロメトルフアン0.3ｇ，β−シクロデ
キストリン１ｇ，クエン酸0.3ｇ，クエン酸ナト
リウム0.5ｇおよび保存剤としてクロルヘキシジ
ン塩酸塩50mgを精製水35mlに溶解し、単シロツプ
60mlを加えて全量を100mlとし、内用シロツプ剤
を製造する。実施例６レンチナン２ｇにα−シクロデキストリン５ｇ
および保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩50mg
に精製水20mlを加え練合し、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム0.8ｇ，エタノール２ml，単
シロツプ60mlを加えて全量を100mlとし、内用懸
濁剤を製造する。実施例７カナマイシン２ｇにβ−シクロデキストリン１
ｇ，クエン酸0.3ｇ，クエン酸ナトリウムム0.5ｇ
および保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩50mg
を精製水35mlに溶解し、単シロツプ60mlを加えて
全量を100mlとし、内用シロツプ剤を製造する。実施例８ペニシリンG100万単位，α−シクロデキスト
リン５ｇと保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩
10mgを緩衝液中に溶解し、全量を100mlとして点
眼剤を製造する。実施例９１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル２ｇにα−シクロデキストリン５ｇおよ
び保存剤としてクロルヘキシジン塩酸塩50mgに精
製水20mlを加え練合し、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム0.8ｇ，エタノール２ml，単シロ
ツプ60mlを加えて全量を100mlとし、内用懸濁剤
を製造する。実施例 10 インドメタシン0.2ｇとＬ−アルギニン0.1ｇに
α−シクロデキストリン５ｇを加え、さらに保存
剤としてクロルヘキシジン塩酸塩30mgを添加し、
蒸留水を加え全量100mlとし、それにメチルセル
ロース（4000cp）２ｇを加え氷冷下混和するこ
とにより、水性ゲル点眼剤を製造する。

Claims

【特許請求の範囲】１主薬およびシクロデキストリンを含有する水
性製剤において、さらに一般式［式中、Ａは置換基を有していてもよいフエニル
を示し、二つのＡは同一であつても異なつていて
もよい。ｎは３ないし９の整数を示し、ポリメチ
レン鎖は、酸素原子または芳香環が介在していて
もよい。］で表わされる化合物の塩酸塩または酢
酸塩を含有せしめた製剤。