TW202400219A - 用於鼻內給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物 - Google Patents
用於鼻內給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202400219A TW202400219A TW112116103A TW112116103A TW202400219A TW 202400219 A TW202400219 A TW 202400219A TW 112116103 A TW112116103 A TW 112116103A TW 112116103 A TW112116103 A TW 112116103A TW 202400219 A TW202400219 A TW 202400219A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- semaglutide
- composition
- accounts
- solution
- Prior art date
Links
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical group CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 132
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 title claims abstract description 124
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 title claims abstract description 121
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N dodecylphosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 28
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 27
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 26
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 23
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 16
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 10
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 5
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 5
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 claims 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 abstract description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 13
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 3
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 3
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 3
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229940014206 metered dose nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- -1 poly(acrylic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005714 Chitosan hydrochloride Substances 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N (3s)-3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- YHIXRNNWDBPKPW-JOCHJYFZSA-N 1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC YHIXRNNWDBPKPW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- CDZVJFRXJAUXPP-AREMUKBSSA-N 2-O-glutaroyl-1-O-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCC(O)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C CDZVJFRXJAUXPP-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028773 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940009979 dehydrocholate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008290 endocytic mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
用於治療糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 或神經退行性疾病的鼻內給藥的索馬魯肽或其鹽的藥物組合物。與口服錠劑相比,通過鼻內途徑遞送索馬魯肽的方法避免了重複注射並改善了索馬魯肽的全身吸收。
Description
發明領域
本發明涉及用於鼻內給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物,以及在治療糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或神經退行性疾病中的用途。
發明背景
索馬魯肽(C
187H
291N
45O
59) 是一種長效 GLP-1 受體激動劑,與天然 GLP-1 具有 94% 的結構相似性(Knudsen 等人,2019),它也被稱為 N6,26-{18-[ N-(17-羧基十七酰基)-L-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四惡英-9,18-二氮雜十八酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸), 34 -L-精氨酸]人胰高血糖素樣肽1 (7-37),如WO2020/084126中所述。索馬魯肽的製備方法描述於WO2006/097537中的實施例4。索馬魯肽可以完全或部分離子化的形式存在於組合物中。
索馬魯肽是一種抗糖尿病藥物,用於治2型糖尿病和長期體重管理。索馬魯肽的作用類似於人胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1),通過增加胰島素分泌,從而增加糖的代謝。已發現索馬魯肽可降低高血糖、體重、脂肪變性,並改善神經退行性疾病病人的認知能力(Mahapatraet al,2022)。目前已有兩種索馬魯肽產品已獲得美國食品藥品監督管理局(USFDA)、加拿大衛生部(Health Canada)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)、日本衛生部(Japanese Health Ministry)批准用於治療 2 型糖尿病,包括 Ozempic
®(皮下注射,每週給藥一次;提供 0.5、1.0 毫克規格)和 Rybelsus
®(口服錠劑,每日一次;有 3、7、14 毫克規格可供選擇)。
Ozempic®注射筆的使用比較複雜,需要有經驗的醫護人員對患者進行培訓。 長期和頻繁注射索馬魯肽會給患者帶來不便和不適,並對注射部位具有感染和不良反應(例如紅斑)的風險(請參閱 FDA Ozempic® 包裝說明書)。索馬魯肽口服錠劑為不願或不能自行注射降糖藥的患者提供替代治療選擇;然而儘管有上述優點,由於索馬魯肽分子的低滲透性以及在胃腸道 (GI) 道中廣泛降解和代謝,索馬魯肽的口服生物利用度非常低(0.4-1%),而且個體差異很大。為達到與注射索馬魯肽的相當的系統吸收量,口服索馬魯肽錠劑的每週劑量為49至98 mg,遠高於注射劑量的每週0.5至1.0 mg(約100倍);口服錠劑必須每天在第一次進食或喝水前至少30分鐘服用;同時每片中包含高達300毫克的滲透促進劑 (SNAC),可能會導致胃腸道不良反應,如噁心、腹痛和嘔吐等(請參閱FDA Rybelsus®包裝說明書)。
鑑於市售索馬魯肽產品的缺點,經鼻給藥是一種替代和有前途的選擇,因為藥物可以從吸收部位直接進入血液循環,從而完全避免胃腸道中降解和經肝臟代謝,同時病人使用便利,更加容易為大衆所接受。鼻內索馬魯肽給藥的優勢包括但不限於:無創、方便易用,患者可以自行給藥;藥物直接通過鼻上皮黏膜進入血液循環,迅速而且完全吸收,起效迅速;因為避免 GI 降解和肝臟代謝而使生物利用度提高;與口服錠劑相比,鼻內給藥劑量小,給藥頻率降低(即每週 1-2 劑);局部或全身不良反應得到有效控制;同時無藥物相互作用,食物效應;特殊人群無需調整劑量。
WO2007/146488公開了一種GLP-1激動劑利拉魯肽的鼻用液體組合物,為保持製劑的理化穩定性,將pH調至8.5或更高,遠高於正常生理條件下鼻粘液的pH值(5.5-6.5),長期使用將會引起各種局部不良反應。此外,利拉魯肽是一種短效的GLP-1激動劑,皮下注射劑量為每天1.25-1.9 mg,根據專利順明書中藥物在兔體內的藥代動力學結果,發明人得出結論,為了達到與注射同樣的吸收,鼻內製劑必須達到50 mg/mL的藥物濃度 , 每天給藥2-4 劑,頻繁的鼻腔給藥可能會導致毒性作用,而且患者依從性差。
WO2007/0611434 描述了鼻內艾塞那肽的藥物組合物,其使用與 WO2007/146488中類似的配製技術,加上二肽氨基肽酶 (DPP) IV抑製劑以最大限度降低艾塞那肽的酶促降解。由於艾塞那肽的半衰期短(2.4小時),所以血液循環中的有效藥物濃度以及降糖作用只能維持持續3-4小時,要維持治療效果,每天至少需要6-8次鼻內給藥,因此,該組合物不適合臨床用於治療哺乳動物的代謝綜合徵。
發明概要
本發明涉及用於鼻內給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物,通過鼻內給藥治療糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或神經退行性疾病。與市售的注射筆或口服錠劑相比,通過鼻內途徑遞送索馬魯肽,避免了長期注射,並改善了全身吸收。
發明詳述
本發明涉及能夠通過鼻內途徑遞送足夠劑量的索馬魯肽的藥物組合物。 已上市的口服索馬魯肽會導致一些不良反應,例如高首過效應和極低的生物利用度、高受試者間差異、藥物間相互作用和食物效應、促滲劑引起的胃腸道不良反應。本發明的鼻內組合物可使索馬魯肽通過鼻粘膜快速吸收,而且完全避免胃腸道降解和代謝,從而可以很好地解決上述口服給藥的缺點,鼻內藥物吸收迅速而且完全,使用方便,副作用小。
根據本發明的組合物包括活性成分,即索馬魯肽或其藥學鹽。本發明中使用的索馬魯肽包括游離鹼形式或藥學上可接受的鹽形式。藥學上可接受的鹽包括但不限於鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、銫、鈀、銨。本發明優選使用的鹽為索馬魯肽鈉,其由索馬魯肽與鈉按1:1至100:1的質量比形成。
根據本發明的索馬魯肽或其藥學鹽的用途包括製劑,其中將治療劑量的索馬魯肽遞送至鼻粘膜。優選劑型為液體劑型,包括溶液劑、混懸劑、乳劑、生物粘附劑或原位凝膠劑、微球劑、納米顆粒劑、自乳化給藥系統;或固體劑型,包括散劑、顆粒劑;或半固體劑型,包括軟膏、乳膏、水凝膠;或本領域適合鼻內遞送的其他形式。
索馬魯肽是一種親水性化合物,具有較高的分子量(MW:4113.64),超過了經鼻內黏膜遞送的最高截止分子量(Pathak K.,2011),因此索馬魯肽的鼻吸收非常低。在我們兔的藥代動力學和藥效學研究中,索馬魯肽水溶液的鼻內生物利用度僅為0.09%,即使每隻動物鼻內施予4 mg的高劑量,藥物血藥濃度也遠低於最低起效濃度;因此,利用各種粘膜給藥吸收促進技術以改善鼻內吸收勢在必行。
令人驚訝的是,本發明表明,通過綜合利用多種吸收促進劑能夠有效提高索馬魯肽的生物利用度。吸收促進劑包括但不限於:i) 細胞穿透肽(CPPs)作為載體,實現跨細胞藥物轉運;ii) 增加通過細胞間滲透的緊密連接調節劑;iii) 延長鼻粘膜駐留時間並儘量減少鼻纖毛對藥物的清除的生物粘附聚合物。
本發明的一個重要方面是藉助細胞穿透肽(CPP)促進索馬魯肽跨細胞轉運。研究發現,索馬魯肽分子與細胞穿透肽通過物理混合或共價偶聯,可以顯著改善索馬魯肽的鼻內吸收。細胞穿透肽是帶正電荷的短肽,長度為5-30個氨基酸,可以穿透生物膜並用作細胞內遞送的新型載體 (Derakhshankhah H, Jafari S. 2018)。細胞穿透肽由於其高細胞內轉運效率和低細胞毒性而受到廣泛研究,能夠用於遞送大分子。本發明優選的細胞穿透肽包括但不限於TAT、R6、R8、滲透素、魚精蛋白、運輸蛋白及其衍生物。細胞穿透肽可以與索馬魯肽形成複合物,並通過細胞內吞機制顯著增強跨鼻黏膜上皮細胞的遞送。
本發明的另一個重要方面是通過緊密連接調節劑進一步改善索馬魯肽穿過鼻粘膜的細胞旁路轉運。本發明的緊密連接調節劑可以選自:(i) 磷脂類表面活性劑,包括十二烷基磷酸膽鹼(DPC)、1,2-二癸基磷脂酰膽鹼(DDPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽鹼 (DSPC)、1-二癸酰 1-sn-甘油-3-磷酸膽鹼 (LLPC)、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酸膽鹼 (D8PC)、1-1-棕櫚酰-2-戊二酰-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(PGPC),優選的磷脂表面活性劑是DPC和DSPC,因為在液體製劑中具有更好的溶解性和穩定性,以及低粘膜毒性;(ii) 環糊精衍生物,包括α-環糊精、β-環糊精、二甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、γ-環糊精,優選的環糊精衍生物是二甲基-β-環糊精和羥丙基-β-環糊精 ; (iii)螯合劑,包括EDTA、EGTA、BAPTA,優選EDTA;(iv) 膽鹽,包括膽酸鈉、脫氫膽酸鹽、牛磺膽酸鹽;(v) 脂肪酸和磷酸酯,包括油酸、癸酸鈉、棕櫚酰肉鹼、溶血磷脂酸;(vi) 陽離子聚合物,例如殼聚醣衍生物和魚精蛋白;(vii) 表面活性劑,包括十二烷基硫酸鈉(SDS)、吐溫20;(viii) 一氧化氮供體或緩激肽。
經鼻遞送的一個主要障礙是藥物製劑(水溶液或乾粉)被快速運動的鼻粘膜纖毛從鼻腔中快速清除,清除半衰期約為15分鐘,導致低生物利用度(Merkus 等人,1998),特別是對於索馬魯肽和其他具有高分子量以及其它低鼻腔粘膜滲透率的多肽藥物,鼻纖毛清除會導致極低的生物利用度。因此,應考慮加入具有粘膜粘附特性的成分,包括生物粘附劑/粘膜粘附劑和/或原位膠凝劑,以增加藥物在鼻腔內保留時間,延長藥物釋放時間,以達到持續的治療效果。
在本發明的一些實施方案中,藥學上可接受的生物粘合劑/粘膜粘合劑選自甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、透明質酸、海藻酸鈉、殼聚醣、明膠、凝集素、聚(丙烯酸)、阿拉伯膠、卡波姆 934P、黃原膠、瓜爾膠和角叉菜膠,及其組合。
原位膠凝劑是具有生物粘附特性的水溶性聚合物,能夠因應離子、pH和溫度等相關改變而改變其流變行為,藥液在噴霧裝置中混合後形成自由流動的非牛頓流體,當被混合或霧化時,則形成濃稠的凝膠。在本發明的一些實施方案中,藥學上可接受的原位膠凝劑選自泊洛沙姆、結冷膠、果膠、卡波姆、角叉菜膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及其組合。
第一個方面涉及藥物組合物,其包含用於合適製劑中的劑量為0.01mg至100mg的索馬魯肽。該組合物適用於鼻內給藥,通常藉助於鼻腔噴霧裝置進行鼻內給藥。
藥學上可接受的緩衝劑可用於維持最適pH條件以獲得理化穩定性並最大限度地減少對鼻粘膜的局部刺激。根據本發明,合適的pH範圍為3.0至9.0,優選4.0至7.0。 優選的緩衝系統包括但不限於磷酸鹽緩衝液、乙酸緩衝液、硼酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、酒石酸緩衝液和tris緩衝液。
本組合物還含有其中一種藥物防腐劑,包括但不限於:苯扎氯銨、芐索銨氯化物、苯甲醇、氯丁醇、氯己定、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙酸苯汞、硫柳汞。優選對鼻粘膜無不良反應的防腐劑,包括但不限於苯甲醇、苯扎氯銨、氯己定和硫柳汞。
最後,本發明的組合物還可以包含:(1)螯合劑,即EDTA鈉; (2)抗氧劑,即焦亞硫酸鈉; (3)滲透壓調節劑,包括葡萄糖、甘油、羥丙基倍他糊精、甘露醇、山梨糖醇、氯化鉀和氯化鈉。
使用常壓鼻腔噴霧裝置將優選為水性或半固體形式的索馬魯肽或其藥學鹽組合物噴入鼻腔。合適的噴霧裝置包括噴霧泵和瓶子,並且可以通過機械力遞送單劑量或多劑量藥物。每個鼻孔的噴霧量範圍為10至200μL,更優選50至150μL,最優選80至120μL。
本發明的另一個方面涉及用於鼻內遞送的,在合適的藥物載體中包含0.1至50mg的治療劑量的索馬魯肽,用於糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD),或神經退行性疾病的治療藥物的製備。
大鼠、兔和比格犬經鼻內施用索馬魯肽藥物組合物(PT-N01 至 PT-N06)後的藥代動力學和藥效學概況如實施例 3 至 5 所述。據發明人所知,目前尚無專利或出版物顯示通過鼻內途徑遞送索馬魯肽。與市售的口服錠劑 (Rybelsus
®) 相比,鼻內施用索馬魯肽藥物組合物具有意想不到的快速和顯著改善的吸收。 根據動物藥代動力學結果,鼻內劑量可進一步從每天口服 7-14 mg 索馬魯肽減少到每週一次鼻內施用8-10 mg索馬魯肽或更少,但全身吸收量和療效將與口服錠劑相當或優於口服錠劑,而且能夠更快地控制血糖和體重,並且無胃腸道毒性、食物效應和藥物相互作用。
較佳實施例之詳細說明
實施例 1. 索馬魯肽鼻腔噴霧劑
PT-N01 :在環境溫度下攪拌,將200 mg索馬魯肽完全溶解在10 mL PBS 7.0 緩衝溶液中。然後將溶液通過0.45μm濾膜過濾並填充到裝配備於鼻內給藥的定量噴霧泵的玻璃瓶中。每次噴霧將以每噴0.10mL的體積在鼻內遞送2 mg 索馬魯肽。
PT-N02:在具有表1中所列成分的本發明的一個示例性組合物中,使用一種細胞穿透肽-滲透素作為滲透促進劑來製備鼻腔噴霧組合物。
表 1. PT-N02 的成分
成分 | 重量 | 單位 |
索馬魯肽 | 60 | mg |
滲透素 | 60 | mg |
PBS 5.0緩衝液 | 適量至6 mL | mL |
製備過程:
(a) 將60 mg索馬魯肽裝入配備磁力攪拌棒的玻璃瓶中。
(b) 加入適量PBS 5.0緩衝液,室溫攪拌溶解API。
(c) 向溶液中加入60 mg 滲透素並攪拌混合物直至完全溶解。
(d) 檢查pH,用HCl或NaOH溶液調節溶液pH值至5.0。
(e) 用PBS 5.0緩衝溶液稀釋至所需體積 (5 mL)。
(f) 用 0.45 微米的過濾器過濾溶液。
(g) 將溶液灌裝入3.5 毫升的鼻腔噴霧瓶中,每次按壓噴霧泵可以遞送1.2 mg索馬魯肽(0.1 mL)。
PT-N03 :在本發明的一個示例性組合物中,使用滲透促進劑如正十二烷基磷酸膽鹼(DPC)、2,6-二甲基-β-環糊精和依地酸二鈉(EDTA-2Na)製備具有表2所列成分的鼻腔噴霧組合物。
表 2. PT-N03 的成分
成分 | 重量 | 單位 |
索馬魯肽 | 100 | mg |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 300 | mg |
2,6-二甲基-β-環糊精 | 1000 | mg |
依地酸二鈉 | 100 | mg |
羥丙基甲基纖維素 | 50 | mg |
PBS 6.5 緩衝液 | 適量至10 mL | mL |
製備過程:
(a) 稱量索馬魯肽裝入配備磁力攪拌棒的玻璃瓶中。
(b) 加入適量的PBS 6.5緩衝液,室溫下攪拌至API溶解。
(c) 將正十二烷基磷酸膽鹼加入溶液中並攪拌混合物直至完全溶解。
(d) 將2,6-二甲基-β-環糊精和依地酸二鈉加入溶液,攪拌直至溶解。
(e) 將HPMC添加到溶液中並通過攪拌溶解賦形劑。
(f) 用PBS6.5緩衝溶液稀釋到所需體積 (10 mL)。
(g) 檢查pH值,用HCl或NaOH溶液調節溶液pH值至6.5。
(h) 用0.45微米的過濾器過濾溶液。
(i) 將溶液灌裝入3.5 毫升的鼻腔噴霧瓶中,每次按壓噴霧泵可以遞送1 mg索馬魯肽(0.1 mL)。
PT-N04:在本發明的一個示例性組合物中,使用滲透促進劑如正十二烷基磷酸膽鹼(DPC)、2,6-二甲基-β-環糊精和依地酸二鈉(EDTA-2Na)製備具有表3所列成分的鼻噴霧組合物。應用羥丙基甲基纖維素(HPMC K100LV)等生物粘附聚合物,延長藥物在鼻腔內的停留時間。首先,在環境溫度下將200 mg索馬魯肽完全溶解在約8 mL PBS 7.0緩衝溶液中;然後加入正十二烷基磷酸膽鹼、2,6-二甲基-β-環糊精和依地酸二鈉,在環境溫度下攪拌溶解;之後,加入HPMC並攪拌直至溶解;最後,加入PBS 7.0緩衝溶液至10 mL。最終溶液中索馬魯肽的濃度為20 mg/mL。
表 3. PT-N04 的成分
成分 | 重量 | 單位 |
索馬魯肽 | 200 | mg |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 300 | mg |
2,6-二甲基-β-環糊精 | 1000 | mg |
依地酸二鈉 | 100 | mg |
羥丙基甲基纖維素 | 30 | mg |
PBS7.0緩衝液 (50 mM) | 適量至10 mL |
製備後,將藥物溶液通過0.22 μm濾膜過濾,然後罐裝入定量鼻腔噴霧器(每噴0.10 mL)中,每次於鼻內施用遞送2 mg索馬魯肽。
PT-N05 :在環境溫度下,將索馬魯肽和吸收促進劑 N-(8-[2-羥基苯甲酰氨基])辛酸鈉(SNAC)完全溶解在約8 mL PBS7.0緩衝溶液中;然後將二甲基-β-環糊精和依地酸二鈉(EDTA-2Na)加入溶液中;將羥丙基甲基纖維素(HPMC K100LV)加入溶液中並在環境溫度下攪拌直至完全溶解;最後,於含表4所列成分的最終溶液加入適量PBS 7.0緩衝溶液至10 mL。最終噴霧溶液中索馬魯肽的濃度為 20 mg/mL。
表 4. PT-N05 的成分
成分 | 重量 | 單位 |
索馬魯肽 | 200 | mg |
SNAC | 300 | mg |
2,6-二甲基-β-環糊精 | 1000 | mg |
依地酸二鈉 | 100 | mg |
羥丙基甲基纖維素 | 30 | mg |
PBS7.0緩衝液 (50 mM) | 適量至10 mL |
製備後,將藥物溶液通過0.22 μm濾膜過濾,然後罐裝入定量鼻腔噴霧器(每噴0.10 mL)中,每次於鼻內施用遞送2 mg索馬魯肽。
PT-N06:將索馬魯肽和吸收促進劑正十二烷基磷酸膽鹼(DPC)在環境溫度下完全溶解在約8 mL PBS7.0緩衝溶液中;然後將依地酸二鈉(EDTA-2Na)添加到溶液中;再將羥丙基甲基纖維素(HPMC K100LV)加入溶液中並在環境溫度下攪拌直至完全溶解;最後,於含表5所列成分的最終溶液加入 PBS 7.0 緩衝溶液至10 mL。最終噴霧溶液中索馬魯肽的濃度為35 mg/mL。
表 5. PT-N06 的成分
成分 | 重量 | 單位 |
索馬魯肽 | 350 | mg |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 300 | mg |
依地酸二鈉 | 100 | mg |
羥丙基甲基纖維素 | 30 | mg |
PBS7.0緩衝液 (50 mM) | 適量至10 mL |
製備後,將藥物溶液通過0.22 μm濾膜過濾,然後罐裝入定量鼻腔噴霧器(每噴0.10 mL)中,每次於鼻內施用遞送3.5 mg索馬魯肽。
實施例 2. 其它索馬魯肽鼻腔噴霧劑
PT-B01:在具有表6所列成分的本發明的一種組合物中,使用羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)作為增稠劑製備生物粘附性索馬魯肽鼻腔噴霧劑。
表 6. PT-B01 的成分
成分 | 重量(每100 mL) |
索馬魯肽 | 2g |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 3g |
依地酸二鈉 | 1g |
CMC-Na | 0.5g |
PBS6.5緩衝液 | 適量至100 mL |
製備過程:
(a) 稱量索馬魯肽放入配備磁力攪拌的玻璃瓶中。
(b) 將磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.5)加入玻璃瓶中,並在室溫下攪拌溶解API。
(c) 將正十二烷基磷酸膽鹼加入溶液中,並在室溫下攪拌混合物直至溶解。
(d) 加入依地酸二鈉和CMC-Na,並在室溫下攪拌溶解賦形劑。
(e) 將PBS 6.5緩衝溶液添加到所需體積(100 mL)。
(f) 檢查pH,並用HCl或 NaOH溶液調節溶液pH值至6.0-7.0。
(g) 用0.45微米的過濾器過濾溶液。
(h) 將溶液罐裝入3.5 mL的鼻腔噴霧器中,每次於鼻內施用遞送2 mg索馬魯肽(每噴0.1 mL)。
PT-B02:在具有表7所列成分的本發明的一種組合物中,使用透明質酸鈉製備生物粘附性鼻腔噴霧劑。
表 7. PT-B02 的成分
成分 | 重量(每100 mL) |
索馬魯肽 | 1 g |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 3 g |
依地酸二鈉 | 1 g |
透明質酸鈉 | 0.2 g |
PBS6.5緩衝液 | 適量至100 mL |
製備過程:
(a) 稱量正十二烷基磷酸膽鹼(DPC)並裝入裝有磁力攪拌的玻璃瓶中。
(b) 加入適量的PBS6.5緩衝液,在室溫下攪拌混合物至溶解。
(c) 將索馬魯肽加入溶液中,並在室溫下攪拌直至完全溶解。
(d) 在溶液中加入依地酸二鈉,並在室溫下攪拌溶解賦形劑。
(e) 在溶液中加入透明質酸鈉,並在室溫下攪拌混合溶液直至完全溶解。
(f) 將PBS 6.5緩衝溶液添加到所需體積(100 mL)。
(g) 檢查pH,並用HCl或NaOH溶液調節溶液pH值至6.0-7.0。
(h) 用0.45微米的過濾器過濾溶液。
(i) 將溶液罐裝入3.5 mL的鼻腔噴霧器中,每次於鼻內施用遞送1 mg索馬魯肽(每噴0.1 mL)。
含泊洛沙姆的索馬魯肽鼻腔噴霧劑:
PT-B03 :在具有表8所列成分的本發明的一種組合物中,使用泊洛沙姆製備鼻腔噴霧組合物。
表 8. PT-B03 的成分
成分 | 重量(每100 mL) |
索馬魯肽 | 2 g |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 3 g |
依地酸二鈉 | 1 g |
泊洛沙姆 188 | 1 g |
泊洛沙姆 407 | 18 g |
PBS6.5緩衝液 | 適量至100 mL |
製備過程:
(a) 稱量索馬魯肽並放入配備磁力攪拌的玻璃瓶中。
(b) 向玻璃瓶中加入適量的PBS 6.5緩衝液,並在室溫下攪拌溶解API。
(c) 將正十二烷基磷酸膽鹼加入溶液中,並在室溫下攪拌混合物直至完全溶解。
(d) 向溶液中加入依地酸二鈉,並在室溫下攪拌溶解。
(e) 將泊洛沙姆188加入溶液中,並在冰浴中攪拌直至完全溶解,然後將 Poloxamer 407添加到溶液中,並在冰浴中攪拌溶解。
(f) 將PBS 6.5緩衝溶液添加到所需體積 (100 mL)。
(g) 檢查pH,並用 HCl 或 NaOH 溶液調節溶液 pH 值至 6.0-7.0。
(h) 將溶液置於 4℃ 過夜直至得到澄清溶液。
(i) 通過0.45微米過濾器過濾溶液。
(j) 將溶液罐裝入3.5 mL的鼻腔噴霧器中,每次於鼻內施用遞送2 mg索馬魯肽(每噴0.1 mL)
含卡波姆934P的索馬魯肽鼻腔噴霧劑。
PT-B04:在具有表9所列成分的本發明的一種組合物中,使用卡波姆934P 製備鼻腔噴霧組合物。
表 9. PT-B04 的成分
成分 | 重量(每100 mL) |
索馬魯肽 | 2 g |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 3 g |
依地酸二鈉 | 1 g |
卡波姆934P | 0.2 g |
PBS6.5緩衝液 | 適量至100 mL |
製備過程:
(a) 稱量索馬魯肽並放入配備磁力攪拌棒的玻璃瓶中。
(b) 向玻璃瓶中加入適量的PBS 6.5緩衝液,並在室溫下攪拌溶解API。
(c) 將正十二烷基磷酸膽鹼加入溶液中,並攪拌混合物直至完全溶解。
(d) 向溶液中加入依地酸二鈉,並攪拌混合物直至溶解。
(e) 在上述溶液中加入卡波姆934P,並攪拌混合物至完全溶解。
(f) 將PBS 6.5緩衝溶液添加到所需體積(100 mL)。
(g) 檢查pH,並用HCl或NaOH溶液調節溶液pH值至6.0-7.0。
(h) 用0.45微米的過濾器過濾溶液。
(i) 將溶液罐裝入3.5 mL的鼻腔噴霧器中,每次於鼻內施用遞送2 mg索馬魯肽(每噴0.1 mL)。
含殼聚醣鹽酸鹽的索馬魯肽鼻腔噴霧劑。
PT-B05:在具有表10所列成分的本發明的一種組合物中,使用殼聚醣鹽酸鹽製備鼻腔噴霧組合物。
表 10. PT-B05 的成分
成分 | 重量(每100 mL) |
索馬魯肽 | 3.5 g |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 3 g |
依地酸二鈉 | 1 g |
殼聚醣·鹽酸鹽 | 0.3 g |
PBS6.5緩衝液 | 適量至100 mL |
製備過程:
(a) 稱量索馬魯肽並放入配備磁力攪拌棒的玻璃瓶中。
(b) 向玻璃瓶中加入適量的PBS 6.5緩衝溶液,並在室溫下通過混合溶解API。
(c) 向溶液中加入正十二烷基磷酸膽鹼和依地酸二鈉,攪拌混合物至完全溶解。
(d) 向溶液中加入殼聚醣·HCl,並在室溫下攪拌溶解賦形劑。
(e) 將PBS 6.5緩衝溶液添加到所需體積(100 mL)。
(f) 檢查pH,並用HCl或NaOH溶液調節溶液pH值至6.0-7.0。
(g) 讓溶液通過0.45微米的過濾器。
(h) 將溶液罐裝入3.5 mL的鼻腔噴霧器中,每次於鼻內施用遞送3.5 mg索馬魯肽(每噴0.1 mL)。
含羥丙基纖維素的索馬魯肽鼻腔噴霧劑。
PT-B06: 在具有表11所列成分的本發明的一種組合物中,使用羥丙基纖維素(HPC)製備鼻腔噴霧組合物。
表11. PT-B06 的成分
成分 | 重量(每100 mL) |
索馬魯肽 | 3.5 g |
正十二烷基磷酸膽鹼 | 3 g |
依地酸二鈉 | 1 g |
羥丙基纖維素 (HPC) | 0.5 g |
PBS6.5緩衝液 | 適量至100 mL |
製備過程:
(a) 稱量索馬魯肽和正十二烷基磷酸膽鹼,並放入配備磁力攪拌棒的玻璃瓶中。
(b) 加入適量的 PBS 6.5 緩衝液,並在室溫下攪拌混合物至完全溶解。
(c) 向溶液中加入依地酸二鈉,並攪拌溶解。
(d) 將羥丙基纖維素添加到溶液中,並在室溫下攪拌溶解賦形劑。
(e) 將磷酸鹽緩衝溶液(pH 6.5)添加到所需體積(100 mL)。
(f) 檢查pH,並用HCl或NaOH溶液調節溶液pH值至 6.0-7.0。
(g) 讓溶液通過0.45微米的過濾器。
(h) 將溶液罐裝入3.5 mL的鼻腔噴霧器中,每次於鼻內施用遞送3.5 mg索馬魯肽(每噴0.1 mL)。
索馬魯肽皮下注射劑。
PT-S01:在環境溫度下,將 20 mg 索馬魯肽完全溶解在20 mL PBS7.0 緩衝溶液中。然後將溶液通過0.22 μm濾膜過濾。 最後,將濾液裝入玻璃瓶中作皮下注射劑。索馬魯肽注射劑的濃度為1 mg/mL。
實施例 3.索馬魯肽組合物的大鼠藥代動力學研究。
本實施例旨在研究索馬魯肽液體製劑的鼻內吸收。SD大鼠分成 3 組(每組3隻),每組鼻內給藥(0.2 mg/動物)溶液組合物(PT-N01、PT-N02 或 PT-N03),溶液組合物按照實施例1製備。實驗過程中,從大鼠尾靜脈收集多個血樣直至24小時。大鼠血漿中的索馬魯肽濃度由經過驗證的LC-MS方法測定。藥代動力學參數由標準的非隔室方法產生。圖1顯示鼻內施用PT-N01、PT-N02、PT-N03後平均索馬魯肽血漿濃度對時間的曲線。藥代動力學參數總結在表12中。與 PT-N01(索馬魯肽溶解在PBS 溶液)的極低鼻內吸收相比,摻入滲透促進劑, Penetration(PT-N02)或正十二烷基磷酸膽鹼 (DPC),可以達到更迅速的大鼠鼻內吸收以及更高的索馬魯肽血漿濃度,同時滲透素 或 DPC 也顯著改善了生物利用度。
表 12. 大鼠鼻內施用PT-N01、PT-N02 和 PT-N03后索馬魯肽的藥代動力學參數。 (n=3)
實施例 4. 兔鼻內或皮下給施用索馬魯肽的藥代動力學和藥效學。
參數 | 單位 | PT-N01 | PT-N04 | PT-N05 | PT-S01 | ||||
AVG | SD | AVG | SD | AVG | SD | AVG | SD | ||
K el | h -1 | 0.047 | 0.021 | 0.027 | 0.006 | 0.030 | 0.000 | 0.0200 | 0.000 |
t 1/2 | h | 16.4 | 5.9 | 25.0 | 4.5 | 22.2 | 1.6 | 37.1 | 4.1 |
T max | h | 6.00 | 5.29 | 3.33 | 1.15 | 2.67 | 2.89 | 32.00 | 13.86 |
C max | ng/mL | 18.2 | 6.08 | 429 | 180 | 159 | 108 | 634 | 132 |
Vz/F | mL | 153748 | 61284 | 9513 | 4748 | 54468 | 68559 | 263 | 65 |
Cl_F | ml/h | 6458 | 508 | 266 | 118 | 1655 | 2053 | 5 | 1 |
AUC 0-t | h*ng/mL | 605 | 58 | 16030 | 6960 | 5919 | 4639 | 44114 | 8231 |
AUC 0-inf | h*ng/mL | 622 | 50 | 17328 | 7926 | 6227 | 4857 | 51797 | 7299 |
MRT | h | 27.7 | 5.4 | 29.4 | 1.7 | 28.5 | 1.9 | 45.5 | 3.5 |
本研究的目的是研究索馬魯肽在鼻內噴霧和皮下注射後的藥代動力學和藥效學。三組白兔(n = 3每劑量)分別接受單次鼻內劑量(4 毫克/動物)的三種鼻腔噴霧組合物(PT-N01、PT-N04、PT-N05),其根據本發明的實施例1製備,或接受單次皮下注射根據本發明實施2製備的PT-S01(0.25mg/動物)。 在 0(給藥前)和給藥後 0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、144 小時從耳靜脈收集多個血樣。 使用經過驗證的 LC/MS/MS 方法測定兔血漿中的索馬魯肽濃度。 使用標準的非隔室方法產生藥代動力學參數。在0(給藥前)、給藥後0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96 和 144 小時進行血糖測試,同時每天紀錄體重和食物攝入量各一次。
圖2顯示了在以4mg/動物的單劑量鼻內施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25mg/兔的單劑量皮下注射施用PT-S01之後平均索馬魯肽血漿濃度對時間的曲線。藥代動力學參數總結在表13中。結果表明,我們的最佳製劑 (PT-N04) 的鼻內給藥可以達到與單次皮下劑量溶液相當的藥物血漿濃度,PT-N04的生物利用度是索馬魯肽PBS溶液(PT-N01)的28倍左右。相比之下,使用 SNAC作為滲透促進劑 (PT-N05) 實現的增強效果較低(約9倍)。
表 13.大鼠以4 mg/動物的劑量鼻內施予 PT-N01、PT-N04 和 PT-N05 或皮下注射PT-S01後索馬魯肽的藥代動力學參數。 (n=3)
參數 | 單位 | PT-N01 | PT-N02 | PT-N03 | |||
AVG | SD | AVG | SD | AVG | SD | ||
K el | h -1 | 0.160 | 0.017 | 0.163 | 0.046 | 0.133 | 0.040 |
t 1/2 | h | 4.383 | 0.474 | 4.440 | 1.421 | 5.477 | 1.403 |
T max | h | 2.667 | 0.577 | 2.667 | 1.528 | 1.000 | 0.000 |
C max | ng/mL | 4.44 | 2.22 | 15.8 | 14.1 | 43.2 | 33.1 |
Vz/F | mL | 43239 | 32165 | 16391 | 12367 | 12482 | 14280 |
Cl_F | ml/h | 6541 | 4129 | 2989 | 2613 | 2045 | 2733 |
AUC 0-t | h*ng/mL | 29.8 | 18.8 | 121 | 126 | 281 | 219 |
AUC 0-inf | h*ng/mL | 38.3 | 18.8 | 132 | 129 | 299 | 228 |
MRT | h | 4.56 | 1.01 | 4.82 | 1.50 | 4.93 | 1.63 |
包括血糖、體重和食物攝入量在內的藥效學參數如圖 2-4 所示。單次鼻內給藥PT-N04後第2天動物體重下降超過15%,與皮下注射PT-S01組相當;單次鼻內給藥PT-N04後第2-3天的每日食物攝入量減少超過70%,這也與皮下注射 PT-S01 組相當。在研究期間,與生理鹽水組和 PT-N01 組的不斷波動和升高的血糖水平相比,PT-N05 和 PT-S01組觀察到更穩定的血糖水平。
實施例 5.比格犬中經鼻内和口服給藥後索馬魯肽的藥代動力學。
本研究的目的是比較單次鼻內噴霧PT-N06 (7mg) 和單次口服Rybelsus
®錠劑 (7mg) 后索馬魯肽的藥代動力學。藥代動力學參數如表14所示。8只比格犬(4隻雄性和4隻雌性)參與了該研究。所有在給藥前禁食過夜,在整個研究過程中不限量給予飲水。食物在給藥後4小時提供。第1組(2隻雄性和2隻雌性)接受根據本發明實施1製備的單次鼻內劑量(7mg/動物)鼻腔噴霧PT-N06; 第2 組(2隻雄性和2隻雌性)接受單次口服劑量的 Rybelsus
®錠劑(7 mg/動物)。在 0(給藥前)、給藥後0.167、0.333、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96 和 144 小時採集多個血液樣本。使用經過驗證的 LC/MS/MS 方法測定狗血漿中的索馬魯肽濃度。使用標準非隔室方法生成藥代動力學參數。在研究期間還記錄了血糖、體重和食物攝入量。
表 14. 鼻內噴霧 PT-N06 或口服 Rybelsus®錠劑后索馬魯肽的藥代動力學參數。 (n=3-4)
參考文獻
Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:155. Mahapatra MK, Karuppasamy M · Sahoo BM. Therapeutic Potential of Semaglutide, a Newer GLP‑1 Receptor Agonist, in Abating Obesity, Non‑Alcoholic Steatohepatitis and Neurodegenerative diseases: A Narrative Review. Pharmaceutical Research. 2022; 39:1233–1248. Merkus FW, Verhoef JC, NG Schipper, E Marttin. Nasal mucociliary clearance as a factor in nasal drug delivery. Adv. Drug Deliv Rev.1998; 5;29(1-2):13-38. Pathak K. Mucoadhesion; A prerequisite or a constraint in nasal drug delivery? Int J Pharm Investig. 2011; 1(2): 62–63. Derakhshankhah H, Jafari S. Cell penetrating peptides: A concise review with emphasis on biomedical applications. Biomed Pharmacother. 2018;108:1090-1096.
藥代動力學參數 | G1 (PT-N06) | G2 ( Rybelsus ®) | ||
AVE | SD | AVE | SD | |
T max(h) | 3.33 | 1.15 | 3.63 | 5.59 |
C max(ng/mL) | 149.6 | 70.8 | 24.9 | 27.7 |
AUC 0-t(h*ng/mL) | 8993 | 4868 | 1170 | 1210 |
AUC 0-∞(h*ng/mL) | 11547 | 6880 | 1950 | 1260 |
t 1/2(h) | 62.8 | 11.7 | 82.7 | 46.5 |
Vd/F (mL) | 70167 | 41674 | 624000 | 588000 |
CL/F (mL/h) | 832 | 598 | 4550 | 2280 |
MRT (h) | 88.67 | 15.39 | 115 | 63.5 |
無
圖1.大鼠以0.2 mg/動物的單劑量鼻內施用PT-N01、PT-N02、PT-N03後的平均索馬魯肽血漿濃度對時間曲線。
圖2. 兔子以4 mg/動物的單劑量鼻內施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25 mg/動物的單劑量皮下注射施用PT-S01後平均索馬魯肽血漿濃度對時間曲線。
圖3. 兔子以4 mg/動物的單劑量鼻內施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以 0.25 mg/動物的單劑量皮下注射施用PT-S01之後的平均血糖對時間曲線。
圖4. 兔子以4 mg/動物的單劑量鼻內施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25 mg/動物的單劑量皮下注射施用PT-S01後的平均體重對時間曲線。
圖5. 兔子以4 mg/動物的單劑量鼻內施用PT-N01、PT-N04、PT-N05和以0.25 mg/動物的單劑量皮下注射施用PT-S01後的平均食物攝入量對時間曲線。
圖6. 比格犬中以7 mg/動物的單劑量鼻內施用PT-N06和口服施用Rybelsus® 錠劑7 mg後的平均索馬魯肽血漿濃度對時間曲線。
Claims (29)
- 一種用於鼻內給藥的藥物組合物,包含活性成分和必需的賦形劑,所述活性成分包含0.01%至20%重量(w/v)的索馬魯肽或其藥學上可接受的鹽,所述藥物組合物還包含一種或多種選自細胞穿透胜肽、緊密連接調節劑和生物粘附劑的滲透促進劑。
- 如請求項1所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物是液體溶液,其包含索馬魯肽或其藥學上可接受的鹽、滲透促進劑、生物粘附劑、增溶劑、緩衝劑、螯合劑、滲透壓調節劑和防腐劑。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其特徵在於,所述滲透促進劑選自滲透素、正十二烷基磷酸膽鹼或二甲基-β-環糊精。
- 如請求項3所述的藥物組合物,其中所述滲透素佔所述組合物的0.1%至10%(w/v)。
- 如請求項3所述的藥物組合物,其中所述正十二烷基磷酸膽鹼佔所述組合物的0.1%至10%(w/v)。
- 如請求項3所述的藥物組合物,其中所述二甲基-β-環糊精佔所述組合物的0.1%至50%(w/v)。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述生物粘附劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼聚醣、透明質酸鈉、泊洛沙姆188/405和卡波姆934P。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中所述羥丙基甲基纖維素佔所述組合物的0.05%至5%(w/v)。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中所述羥丙基纖維素佔所述組合物的0.05%至5%(w/v)。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中所述羧甲基纖維素鈉佔所述組合物的0.01%至10%(w/v)。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中所述殼聚醣佔所述組合物的0.01%至5%(w/v)。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中所述透明質酸鈉佔所述組合物的0.01%至5%(w/v)。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中泊洛沙姆188佔所述組合物的0.01%至5%(w/v),而泊洛沙姆405佔所述組合物的0.1%至30%(w/v)。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中卡波姆934P佔所述組合物的0.05%至10%(w/v)。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述增溶劑選自環糊精或環糊精衍生物。
- 如請求項15所述的藥物組合物,其中所述環糊精或環糊精衍生物佔所述組合物的0.05%至50%(w/v)。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述緩衝劑選自磷酸二氫鈉、磷酸二鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物具有在3.0至9.0範圍內的pH。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述螯合劑是依地酸二鈉。
- 如請求項19所述的藥物組合物,其中所述依地酸二鈉佔所述組合物的0.1%至5%(w/v)。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述防腐劑是苯扎氯銨。
- 如請求項21所述的藥物組合物,其中所述苯扎氯銨佔所述組合物的0.01%至0.1%(w/v)。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述滲透壓調節劑選自由氯化鈉、甘露醇和山梨糖醇。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其特徵在於,所述液體溶液被配製成鼻腔噴霧劑或滴鼻劑並用於哺乳動物的鼻內給藥。
- 如請求項1所述的藥物組合物,其特徵在於,所述鼻內給藥裝置包括瓶和定量多劑量泵。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物經配製並以鼻內遞送體積為每次噴霧約0.05mL至0.25mL的所述組合物。
- 如請求項2所述的藥物組合物,其中所述鼻內給藥是通過使用噴霧裝置以鼻內遞送每噴0.005mg至50mg索馬魯肽的劑量來實現的。
- 如請求項1所述的藥物組合物,其特徵在於,所述藥物組合物被配製成混懸劑、乳劑、生物粘附劑或原位凝膠劑、微球劑、納米顆粒劑或自乳化藥物遞送系統。
- 一種治療或預防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 或神經退行性疾病的方法,所述方法包括向有此需要的哺乳動物受試者鼻內施用有效治療劑量的權利要求2中的藥物組合物的液體溶液。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202263337031P | 2022-04-29 | 2022-04-29 | |
US63/337,031 | 2022-04-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202400219A true TW202400219A (zh) | 2024-01-01 |
Family
ID=88518003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112116103A TW202400219A (zh) | 2022-04-29 | 2023-04-28 | 用於鼻內給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU2023262714A1 (zh) |
TW (1) | TW202400219A (zh) |
WO (1) | WO2023209662A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3006045B3 (en) * | 2014-10-07 | 2021-03-17 | Cyprumed GmbH | Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs |
WO2018065634A1 (en) * | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs |
US20190374650A1 (en) * | 2017-02-22 | 2019-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for delivery of polymer/biomacromolecule conjugates |
CN110623944B (zh) * | 2018-06-20 | 2022-02-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种胰高血糖素样肽-1类似物缓释微球制剂及其制备方法 |
CA3178769A1 (en) * | 2020-05-18 | 2021-11-25 | Jonas Savmarker | New pharmaceutical composition for drug delivery |
-
2023
- 2023-04-28 AU AU2023262714A patent/AU2023262714A1/en active Pending
- 2023-04-28 TW TW112116103A patent/TW202400219A/zh unknown
- 2023-04-28 WO PCT/IB2023/054435 patent/WO2023209662A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2023209662A1 (en) | 2023-11-02 |
AU2023262714A1 (en) | 2024-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1722759B1 (en) | Composition containing chitosan and a polyol-phosphate or a sugar-phosphate | |
US9381247B2 (en) | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain | |
US20020151467A1 (en) | Methods and compositions for oral insulin delivery | |
WO2013177565A1 (en) | Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them | |
JPH03502920A (ja) | 経粘膜デリバリー製剤およびその製法 | |
JPH0768149B2 (ja) | 鼻腔内投与用調製剤およびその製法 | |
TWI645852B (zh) | 供鼻內給藥的格拉斯瓊的生物黏著性組成物 | |
JP6818019B2 (ja) | レファムリンの注射可能医薬組成物 | |
US20120040970A1 (en) | Intranasal delivery system for dantrolene | |
US20160082026A1 (en) | Ganglioside Transmucosal Formulations | |
TWI745313B (zh) | 鼻黏膜投與用醫藥組成物 | |
US8058236B2 (en) | Aqueous inhalation pharmaceutical composition | |
WO2012056299A1 (en) | Nasal compositions of vitamin b12 | |
TW202400219A (zh) | 用於鼻內給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物 | |
EP0285367B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
US20210251886A1 (en) | Oral mucosal delivery systems comprising monophasic concentrate of teriparatide | |
IE83304B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising calcitonin | |
CN116173188B (zh) | 口服glp-1类似物固体脂质纳米粒及其制备方法和应用 | |
EP0417930A1 (en) | Low-irritative nasal preparation | |
EP4292583A1 (en) | Composition in which absorbability of poorly-absorbable drug is improved | |
WO2023166528A1 (en) | "formulation for nasal delivery of insulin and other proteins and peptides" | |
CN106924723B (zh) | 经口腔黏膜给药的含人胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物 | |
US20220288096A1 (en) | Compositions and methods for treating an aggregation disease or disorder | |
CN114980860A (zh) | 皮下注射胰岛素制剂以及施用方法 | |
CN116602918A (zh) | 一种多奈哌齐鼻喷剂及其制备方法和应用 |