TWI645852B - 供鼻內給藥的格拉斯瓊的生物黏著性組成物 - Google Patents

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Abstract

可噴霧化的水性藥學組成物，包含格拉斯瓊或該等藥學鹽類，以及藥學上可接受的非活性成分，包含張力劑、防腐劑、以及具有生物黏著性及/或能夠基於離子、pH值及溫度改變流變行為的水溶性高分子。此組成物以鼻內方式給藥予有需要的病人以迅速處理及/或防止由細胞毒性化學治療、放射線治療或手術而引起的噁心及/或嘔吐。此組成物具有能比擬靜脈注射的迅速吸收及起效時間、延長的藥物血漿濃度以及藥理作用，並減低鼻刺痛感等的優點。

Description

供鼻內給藥的格拉斯瓊的生物黏著性組成物
本發明關於一種藥學組成物，尤指一種包含格拉斯瓊(granisetron)或該等藥學鹽類的生物黏著性組成物，以作為具有增強及延長格拉斯瓊吸收以及減低鼻刺痛和鼻液滴落的鼻內給藥用的活性成分。此組成物適用於迅速且持續防止及/或減輕由細胞毒性化學治療、放射線治療或手術引起的噁心及/或嘔吐。
噁心及嘔吐是細胞毒性化學治療、放射線治療及若干種類的手術後常見且嚴重弱化體力的不良作用。這些症狀限制了病人飲食的能力，顯著地降低生活品質，對治療的成功產生威脅(Sussman N,Anticancer Drugs 1995；6(suppl 1)：4-8)。已有報告指出高達20%的病人被迫擱置或拒絕具有潛在療效的治療(Herrstedt J,Support Care Cancer 2002；10：85-87)。化學治療相關(chemotherapy-induced)、放射性治療相關(radiotherapy-induced)、及手術後(postoperative)噁心及嘔吐(英文縮寫為CINV、RINV、及PONV)的處理近來已藉由引入5-HT3受體拮抗劑(5-HT3-RAs)而大幅改善(Jordan K et al.,Critical Reviews in Oncology/Hematology 2007；61：162-175)。5-HT3-RAs，亦稱為「賜安特(setrons)」，已廣泛地被視為現今最有效的止吐劑且目前被建議作為控制CINV、RINV、及PONV的第一選擇(Annual Oncology 1998；9：811-819)。
格拉斯瓊(Granisetron)(1-甲基-N-((1R,3r,5S)-9-甲基-9-氮雜二環[3,3,1]壬烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺：CAS號碼：109889-09-0)是一有效且有高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，它對防止CINV、RINV、及PONV具有顯著療效及具有良好耐受性，(de Genolier CG,The Oncologist 2004； 9：673-686)。
市場上可獲得的格拉斯瓊的劑型包括口服錠/溶液(Kytril®)、皮膚滲透貼(Sancuso®)、以及靜脈注射劑(Kytril®)。然而，口服錠或皮膚滲透貼的起效時間相對比較慢(口服途徑至少1小時，皮膚滲透貼途徑至少24小時)，且當病患正遭受噁心和嘔吐及吞嚥能力受累時，口服錠片可能極為困難。格拉斯瓊IV注射可以達到迅速的藥理作用(5分鐘)，然而，IV注射為侵入式治療，病患會遭受不必要的痛楚及潛在的關於注射的副作用，更遑論注射藥物時所需的額外人員時間及程序。因此，尋找一種易於使用、非侵入式、安全而迅速起效的替代劑型以作更好處理是必須的。
有見於前述口服、皮膚及注射劑型的格拉斯瓊產品的限制，一個替代性的給藥途徑是需要的，例如，鼻內給藥，已引起相關興趣。鼻內吸收退黑激素會直接進入體循環，經肝臟代謝的首過效應(first-pass hepatic metabolism)是可完全避免的(Bechgaard E et al.,Int J Pharm 1999；182：1-5)。同時，鼻黏膜相較於腸胃道有較少的蛋白分解活性(Zhou XH and Po LW,Int J Pharm 1990；68：241-250)，因此鼻內給藥後能預期達到迅速的藥理起效及高生體可用率。鼻內傳送亦是容易使用、安全、且容許病患在需要時自行使用。格拉斯瓊是具有可接受的水溶解度及穩定性的親脂性小分子；相較於其他賜安特藥物(亦即恩丹西酮，ondansetron)，格拉斯瓊的劑量小(1-2毫克/人/天)，因此，鼻內傳送是可行的候選方案。然而，迄今無人能夠提供讓鼻內傳送運作的有效配方。
由於鼻粘膜纖毛清除(MCC)功能，鼻內給藥的物質會被迅速自鼻腔清除，其平均藥物消除的半衰期約為21分鐘(Soane RJ et al.,Int J Pharm 1999；178：55-65)。MCC可能造成短的鼻內停留時間，有限的藥物吸收以及不足夠的藥理作用(Ugwoke MI et al.,J Pharm Pharmacol,2001；53,3-22)。
包含格拉斯瓊的鼻內組成物首先在中國專利ZL021176716.8號中被揭示。鹽酸格拉斯瓊，連同防腐劑及界面活性劑，溶於水中而後經過濾並裝入噴霧裝置。對比格犬以鼻內給藥此溶液配方後，藥物最高血漿濃度(Cmax)相較於口服錠片給藥增加1.5到5倍。達到藥物最高血漿濃度的時間(Tmax)由1.5小時(口服)減少到0.31小時(鼻內)。然而，相對生體可用率(鼻內相對於口服)僅有111.88%，顯示藥物溶液在鼻內給藥後因鼻粘膜纖毛清除(MCC)被迅速移除，造成較低的系統曝露水平(systemic exposure，AUC)。
黏膜黏著給藥技術利用若干可經水合作用變成具黏性的水溶性高分子的生物黏著性質，從而使藥物在身體的特定區域(例如上皮組織)停留更長時間(Asane GS et al.,Drug Del Ind Pharm,2008；34,1246-1266)。
在此引入美國7947257號專利作為參考，該專利揭示了包含幾丁聚醣(鹽類或衍生物)的組成物以供格拉斯瓊或藥學鹽類作鼻內給藥。幾丁聚醣是具有生物黏著性的陽離子高分子，在綿羊上已證明可增進鼻內給藥後格拉斯瓊的生體可用率，及以較短時間達到最大血漿濃度(Tmax)。可惜此組合物造成鼻部刺激及疼痛感，不適合於人類使用。
在此引入美國8827946號專利作為參考，該專利描述了一供鼻內給藥的乾燥粉末的格拉斯瓊組成物。為了傳送準確及足夠分量的粉末進入鼻腔，使用了複雜且昂貴的壓縮空氣的噴霧裝置。唯噴霧劑量的均勻性及再現性較差，及吸入肺部的風險較高。乾燥粉末的物理化學穩定性更易受環境濕度影響。此外，因藥物粉末累積的高局部藥物濃度所引起的鼻部刺激是粉末配方經鼻內傳送的常見問題。
有鑑於先前技術中存在的問題，顯然一種能夠噴霧到鼻黏膜時可受控制且能延長藥物釋放的、能減少刺痛感的、能改善且維持抗噁心/嘔吐效果的新且特別的組成物是需要的。
本發明的目的之一在於提供一種可噴霧化的水性組成物，其 包含格拉斯瓊或該等藥學鹽類，以及藥學上可接受的非活性成分，包含具有生物黏著性及/或其流變行為能夠因應離子、pH值及溫度而改變的水溶性高分子以及選擇性的界面活性劑與防腐劑。在組成物中的格拉斯瓊或者該等藥學鹽類可以在給藥後自鼻黏膜被迅速及完全吸收。此組成物適用於供鼻內給藥予有此需要的對象以防止或減輕由細胞毒性化學治療、放射線治療或手術引起的噁心及/或嘔吐，而具有迅速且延長吸收併同減少鼻刺痛感的優點。
本發明的另一目的在於提供一種藥學組成物，包含(a)格拉斯瓊或一藥學鹽類、(b)至少一流變行為可因應環境改變而變化的高分子(rheology-changeable polymer)、生物黏著高分子(bioadhesive polymer)及其組合組成的群組之水性賦形高分子。
在本發明的一些實施例中，流變可變高分子選自pH值敏感性高分子(pH-Sensitive polymer)、溫度敏感性高分子(Temperature-Sensitive polymer)、離子敏感性高分子(Ion-sensitive polymer)及其組合組成的群組。所述pH值敏感性高分子能改變藥物溶液與鼻液混合時基於pH值改變的流變行為。所述溫度敏感性高分子能改變在被噴進鼻腔時基於溫度改變的流變行為。所述離子敏感性高分子能改變鼻液中離子存在時的流變行為。
在本發明的一些實施例中，流變可變高分子係選自由卡波姆(carbomer)、卡拉膠(carrageenan)、醋酸麩酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、結蘭膠(gellan gum)、果膠(pectin)、海藻酸鈉(sodium alginate)、泊洛沙姆(poloxamer)、及其組合組成的群組。
根據本發明的一個觀點，水性賦形高分子是具有生物黏著性及/或能夠相對地基於離子、pH值及溫度而改變流變行為。當藥物溶液儲存在容器中，此組成物可維持低黏度，使其容易地噴入鼻腔。溶液的黏度隨後將顯著地增加，例如，藉由鼻液中的離子、鼻腔中pH值或溫度的變化，變成黏液膠，以確保組合物與與鼻黏膜有較佳及較長的接觸以及藉由緩慢的活性成分釋放到鼻黏膜而減少鼻刺痛感。令我們驚訝的，發明人發現在哺乳類動物以鼻內給藥方式給予此活性黏著組成物後，可在早期即產生高的活性成分血漿濃度，其可比擬或高於靜脈注射後的血漿濃度，此高血漿 濃度可持續至少3小時。此結果為高度不尋常且超出我們原本的預期。
根據本發明的另一個觀點，此組成物以每個鼻孔10~200μL的噴霧劑量，在鼻內給藥後傳送0.1到20毫克格拉斯瓊或該等藥學鹽類。再一次，此令人驚訝的以低劑量鼻內給藥方式傳送一個有效臨床劑量的能力，使得本發明進入切實的臨床應用。
描繪本發明的各種新穎特徵由附加且形成為本說明書一部份的申請專利範圍中指出。為更好理解本發明，其操作優點，及其使用的特定對象，應參酌圖式及以下說明及描述本發明的較佳實施例的描述。
圖1示出來自以結蘭膠為基礎的離子敏感性組成物的格拉斯瓊鹽酸鹽釋放輪廓。
圖2示出在不同離心速度的以結蘭膠為基礎的離子敏感性組成物的保水性。
圖3示出在對SD鼠予以格拉斯瓊溶液(IV_solution)的靜脈給藥後、離子敏感性組成物(IN_in situ gel)的鼻內給藥後以及單一劑量為0.4mg/kg的溶液組成物(IN_solution)給藥後的平均格拉斯瓊血漿濃度對應於時間的輪廓。
圖4示出在對SD鼠予以格拉斯瓊溶液(Kytril®輸液)的靜脈給藥後、製備自Kytril®錠片的懸浮液的口服給藥後，以及生物黏著組成物(GNS-B01)的鼻內給藥後，或單一劑量為0.4mg/kg的溶液組成物(GNS-S01)給藥後的平均格拉斯瓊血漿濃度對應於時間的輪廓。
圖5示出在對SD鼠予以包含各種百分比的羥丙甲纖維素的格拉斯瓊生物黏著組成物的鼻內給藥後的(a)平均峰血漿濃度(Cmax)以及(b)在曲線(AUC0-inf)下的面積。
圖6示出在對米格魯大予以Kytril®輸液(3mg/3mL)的靜脈給藥後、Kyryil®錠片(1mg)的口服給藥後、以及單一劑量為1.0mg的生物黏著組成物(GNS-B01)的鼻內給藥後的平均格拉斯瓊血漿濃度對應於時間的輪廓。
圖7示出在對米格魯犬予以Kytril®輸液(3mg/3mL)的靜脈 給藥後、Kytril®錠片(1mg)的口服給藥後、以及單一劑量為1.0mg的生物黏著組成物(GNS-B01)的鼻內給藥後的平均7羥基格拉斯瓊血漿濃度對應於時間的輪廓。
本發明的實施例提供了一種包含格拉斯瓊或該等藥學鹽類的組成物的鼻內遞送的新穎方法。相較於傳統的格拉斯瓊靜脈輸液及錠片，鼻內組成物可提供數個優點，例如非侵入性、易於無水使用、自行施用、迅速吸收及快速起效、高生體可用率、延長的藥理作用、以及減少的鼻刺痛感，此組成物因而特別適用於迅速且持續防止或減輕由細胞毒性化學治療、放射線治療或手術引起的噁心及嘔吐。
根據本發明的組成物包含活性成分，亦即格拉斯瓊或該等藥學鹽類。用於本發明的格拉斯瓊包含以自由基體(free base)或藥學可接受鹽類的形式。藥學可接受鹽類包含，但不限為，乙酸鹽(acetate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽(benzoate)、二碳酸鹽(bicarbonate)、溴化物(bromide)、鈣依地(calcium edentate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽(carbonate)、檸檬酸鹽(citrate)、乙二胺四乙酸鹽(edatate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽(fumarate)、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、穀胺酸鹽(glutamate)、乙二醇萊拉斯鹽(glycollylarsinate)、己基間苯二酚(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽(hydrobromide)、鹽酸鹽(hydrochloride)、羥基萘酸鹽(hydroxynapthoate)、碘化物(iodide)、異硫化鹽(isothionate)、乳酸鹽(lactate)、乳糖酸鹽(lactobionate)、蘋果酸鹽(malate)、馬來酸鹽(maleate)、杏仁酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基溴(methylbromide)、硝酸甲基(methylnitrate)、甲基硫酸鹽(methylsulfate)、粘酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽(nitrate)、撲酸鹽(pamoate)、泛酸鹽(pantothenate)、磷酸鹽(phosphate)、聚半乳糖醛酸鹽(polygalactoronate)、水楊酸鹽(salicylate)、硬脂酸鹽(stearate)、鹼式乙酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽(succinate)、硫酸鹽(sulfate)、酒石酸鹽(tartrate)、茶氯酸鹽(teoclate)、三乙基(triethiodide)。用於本發明的較佳 的鹽類是格拉斯瓊鹽酸鹽，由格拉斯瓊及鹽酸以1：1的分子比形成。
格拉斯瓊或該等藥學鹽類在本發明的用量介於0.01mg及30mg，更佳在0.05~10mg，且最佳在0.5~5mg。
組成物可以是溶液(水性或非水性)型態，或粉末。較佳的型態是水性溶液，蓋因其迅速的藥物釋放以及最輕微的鼻炎。水性溶液包含的格拉斯瓊或該等藥學鹽類的濃度在0.1到300mg/ml，更佳自0.5到100mg/ml，最佳自1到50mg/ml。每個鼻孔的溶液的噴霧體積範圍由10到200μL，更佳由20到150μL，且最佳由50到120μL。
本發明的一個重要觀點是格拉斯瓊或該等藥學鹽類的鼻內吸收可進一步藉由具有生物黏著性質的特定水溶性高分子加以增強，其有效地減少粘液纖毛清除(mucocilliary clearance，MCC)，並因此造就延長的藥物鼻內停留時間以及增進的藥物吸收速率及程度。較佳的，格拉斯瓊鹽酸鹽與具有生物黏著性質的高分子材料混合，亦即生物黏著高分子，其係選自由亞拉伯膠(acacia)、清蛋白(albumins)、羧甲纖維素鈉(carboxymethylcellulose sodium)、卡拉膠(carrageenan)、微晶纖維素(cellulose microcrystalline)、乙酸纖維素(cellulose acetate)、甲殼素(chitosan)、糊精(dextrin)、明膠(gelatin)、瓜爾膠(guar gum)、玻尿酸(hyaluronic acid)、羥乙基纖維素(hydroxylethylcellulose)、羥丙澱粉(hydroxypropyl starch)、羥丙纖維素(hydroxypropylcellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxymethylpropylcelloluse)、甲基纖維素(methyl cellulose)、聚乙烯二醇(polyethylene glycols)、聚(甲基乙烯基醚/順丁烯二酐)(poly(methyl vinyl ether/maleic anhydride))、聚維酮(povidone)、棉子糖(rafinose)、蟲膠(shellac)、海藻酸鈉(sodium alginate)、羧甲基澱粉(sodium starch glycolate)、澱粉及預糊化澱粉(starch and pregelatinized starch)、特拉卡甘膠(tragacanth)、三仙膠(xanthan gum)。
目前，由格拉斯瓊及/或賦形劑造成的鼻刺痛感尚未被發明人知道的所有現存專利中揭示的組成物充分地控制。令人驚訝地，在本發明中發現藉由添加可基於離子、pH值及溫度立即改變流變行為的水性賦形高分子以使刺痛感最小化是有可能的。當藥物溶液儲存在容器中時，這些 高分子維持低黏度，因此藥物溶液可以藉由使用一般鼻噴霧裝置而被簡單地且準確地施用。然而，當進入鼻腔後，溶液的黏度將因為藉由離子在鼻液中、或鼻腔中pH值或溫度的變化促成的相變(phase transition)而快速且戲劇化地增加，造成黏液膠，其確保了與鼻黏膜較佳及較長時間的接觸。格拉斯瓊或該等藥學鹽類經鼻黏膜的的吸收因此而增強，且藥理作用據此而延長。在此同時，鼻刺痛感藉由受控制的(亦即慢且持續的)格拉斯瓊或該等藥學鹽類釋放到鼻黏膜而被最小化。用於製備此原位膠體配方的高分子包含但不限為卡波姆(carbomer)、卡拉膠(carrageenan)、醋酸麩酸纖維素(cellulose acetate phthalate，CAP)、結蘭膠(gellan gum)、果膠(pectin)、海藻酸鈉(sodium alginate)、及泊洛沙姆(poloxamer)。雖然這為格拉斯瓊提供了令人驚訝的良好結果，但此結果一旦被知悉，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可根據本發明說明書的教示，找到其他可令人滿意的結果的高分子以實現本發明。
在多數的情況中，藥學可接受緩衝劑可被用於維持最理想的pH值狀態以達成到物理化學穩定性及鼻黏膜局部刺激的最小化。根據本發明，合適的pH值範圍是3.0到9.0，較佳為4.0到7.0。較佳的緩衝系統包含但不限為乙酸緩衝劑(acetic buffer)、硼緩衝劑(boric buffer)、檸檬酸緩衝液(citrate buffer)，磷酸緩衝液(phosphate buffer)，酒石酸緩衝液(tartaric buffer)、和Tris緩衝液(Tris buffer)。
此組成物亦包含藥學防腐劑以保持微生物穩定性。適合的防腐劑包含苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、芐索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇(benzyl alcohol)、氯丁醇(chlorobutanol)、氯己定(chlorhexidine)、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯(methylparaben and propylparaben)、苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙酸苯汞(phenylmercuric acetate)、硫柳汞(thimerosal)。較佳的對於纖毛無不良反應的防腐劑包含但不限為苯甲醇、苯紮氯銨、氯己定、及硫柳汞(thimerosal)。
最後，本發明的組成物亦可包含(1)螯合劑(chelator)，亦即鈉乙二胺四乙酸(sodium EDTA)；(2)抗氧化物，亦即偏亞硫酸鈉(sodium metabisulphite)；(3)張力劑，包含右旋糖(dextrose)、甘油(glycerin)、 羥丙基貝他環糊精(hydroxpropyl beta-cyclodextrine)、甘露糖醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、氯化鉀(potassium chloride)、和氯化鈉(sodium chloride)；(4)吸收促進劑包含但不限為膽鹽(bile salts)、環糊精(cyclodextrins)、脂肪酸(fatty acids)、梭鏈孢酸的衍生物(fusidic acidderivatives)、磷脂(phosphatidylcholines)、月桂醇聚醚-9(Laureth-9)、油酸(oleic acid)、表面活性劑(surfactants)等。(參見Davis SS,Illum L.Clin Pharmacokinet 2003.42(13)：1107-1128)
格拉斯瓊或該等藥學鹽類組成物，較佳為溶液型態，應使用無加壓的分散器噴入鼻腔。合適的分散器包含噴霧泵及瓶子，且可藉由機械致動以遞送單一劑或複數劑。每個鼻孔的噴霧體積的範圍由10到200μL，較佳由50到150μL，最佳由80到120μL。
本發明的組成物以鼻內給藥予病患者，供迅速且持續防止或減輕由細胞毒性化學治療、放射線治療或手術引起的噁心及/或嘔吐。
以下供格拉斯瓊或該等藥學鹽類的鼻內給藥的配方的範例用以在不限制其範圍下舉例說明本發明。
範例1 格拉斯瓊的離子敏感型組成物
本範例為一個根據本發明以製備供鼻內給藥的離子敏感性組成物的方法的描述，其係用以在不限制其範圍下舉例說明本發明。簡單而言，把5g的結蘭膠加入去離子水，且加熱到95℃並作適當攪拌以達至溶解。然後將此溶液冷卻到40℃以下，並一邊攪拌一邊加入5mL的苯甲醇。隨後加入5.59g的格拉斯瓊鹽酸鹽(相當於5g/L的格拉斯瓊中性鹼)，直至完全溶解至獲得清澈溶液。此溶液的滲透壓藉由甘露糖醇(mannitol)調整到280~350mOsm/kg。此溶液的pH值藉由10mg/ml的L-精氨酸溶液(L-Arginine)調整到6.95。隨後將此溶液倒入一具有每次按壓(0.1ml)遞送包含0.5mg格拉斯瓊的的鼻噴霧裝置。
範例2 格拉斯瓊的溫度敏感型組成物
本範例為一個根據本發明以製備供鼻內給藥的溫度敏感性組成物的方法的描述，其係用以在不限制其範圍下舉例說明本發明。把5.59g的格拉斯瓊鹽酸鹽、60g的NaCL及0.125g的苯紮氯銨加入不鏽鋼混合 器，然後於室溫下將0.8L的0.05N HCL在持續攪拌的狀態下加入，直到獲得一清澈溶液。把175g的泊洛沙姆188加入上述溶液並攪拌，當全部溶解後，把12g的泊洛沙姆407加入此溶液且攪拌5分鐘，而後將剩餘的HCL溶液加入到定量(1L)。隨後把此溶液倒入一具有每次按壓(0.1ml)遞送包含0.5mg格拉斯瓊的鼻噴霧裝置。
範例3 格拉斯瓊的pH值敏感型組成物
本範例為一個根據本發明以製備供鼻內給藥的pH值敏感型組成物的方法的描述，其係用以在不限制其範圍下舉例說明本發明。把5.59g的格拉斯瓊氯化氫及0.125g的苯紮氯銨加入到一不鏽鋼混合器，然後加入約0.8L的純水，在室溫中持續攪拌，直到獲得一清澈溶液。溶液的pH值以HCL調整到3.0。在攪拌下加入9g的聚羧乙烯934(Carbopol 934)至上述溶液。隨後將此溶液放在4℃中靜置12小時，直至獲得一清澈的溶液。溶液的pH值進一步以NaOH調整到4.0。加入純水至所需的體積(1L)。隨後把此溶液倒入一具有每次致動(0.1ml)遞送包含0.5mg格拉斯瓊的施加器的噴霧鼻分散器。
範例4 格拉斯瓊的生物黏著組成物
本範例為一個根據本發明以製備供鼻內給藥的不具相轉變性質的生物黏著組成物的方法的描述，其係用以在不限制其範圍下舉例說明本發明。把5.59g的格拉斯瓊鹽酸鹽、8.9g的Na2HPO4．2H2O、1.86g的無水檸檬酸、0.2g的EDTA.2Na及0.125g的苯紮氯銨加入到一不鏽鋼混合器，隨後加入約0.8L的純水，在室溫中持續攪拌入直到獲得一清澈溶液。把2.5g的羥丙甲纖維素(Methocel k100m Premium)加入到25ml熱去去離子水(80~90℃)且攪動直到粉末均勻地分散。羥丙甲纖維素溶液隨後與藥物溶液在攪拌下混合，直到獲得一清澈溶液。溶液pH值藉由HCL或NaOH調整到6~7。加入純化水到所需的體積(1L)。溶液以0.22微米濾膜過濾及隨後倒入一具有每次致動(0.1ml)遞送包含0.5mg格拉斯瓊的鼻噴霧裝置。
範例5 離子敏感型組成物的體外釋放
範例1所述離子敏感型組成物的體外釋放研究中使用的是 伴隨磁力攪拌器(2mag magnetic® motion,München,Germany)的垂直法藍司型玻璃擴散池(Franz-type glass diffusion cells)(Hanson Research Corp.,USA)以及恆溫循環水槽(PolyScience inc.,Warrington,PA,USA)組成的法藍司擴散池系統(Franz diffusion cell system)。擴散的有效面積為1.13cm2，接收池(receiver cell)體積為7ml。接收池裝滿模擬鼻液(simulated nasal electrolyte solution，SNES，包含1.29mg/ml的KCl、7.45mg/ml的NaCl及0.32mg/ml的CaCl2．H2O)作為在32±0.5℃的擴散媒介，以100rpm攪拌。在接收池(receiver compartment)的頂部安裝在研究24小時已前浸入SNES的半透膜(Spectra/Por® membrane,MWCO：12000-14000Da,Spectrum Laboratories Inc.,CA,USA)。隨後把0.2ml的離子敏感型組成物滴在膜上。覆蓋及夾持供體蓋(Donor cap)。在適當時間區間0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6小時被集接收相(receiving phase)的等分試樣(aliquots,0.3ml)，並以等量預熱的新鮮擴散媒介取代。全部收集到的樣本於分析前儲存在-30℃。接收樣本中的藥物濃度隨後以有效的HPLC-UV法檢定。
體外格拉斯瓊鹽酸鹽的累積釋放如圖1所示。體外格拉斯瓊鹽酸鹽的累積釋放隨時間逐漸增加。來自與SNES混合組成物的格拉斯瓊鹽酸鹽的釋放輪廓符合一級動力學。
範例6 離子敏感型組成物的保水度
範例1中所述離子敏感性組成物以2：1的比例與SNES混合在試管中，且靜置2分鐘。之後，把約0.4g的形成膠狀物精準地秤重到超級過濾試管(尺寸：0.5ml，MWCO：30kDa，Millipore，MA，USA)(總重W0)的離心過濾裝置，隨後以300rpm的轉速離心分離1、5、10、20及30分鐘。把膠狀物與離心過濾裝置重新秤重(Wt)以決定膠狀物的保水度：Wt/W0 x 100%。
保水度通常以膠狀物可保有的水的總量，或膠狀物在儲存期間或當遭受到外力時留住的水分的量表示。受離心(300rpm)達30分鐘，離子敏感性組成物展現大於99%的保水度(圖2)，意謂著原位生成的膠狀物具有穩定的膠體陣列結構，且不易被低的機械力破壞。
範例7 離子敏感型組成物的流變學研究
範例1所述離子敏感型組成物的靜流變性質以旋轉式黏度計(Brookfield DV-II,Brookfield Engineering Laboratories Inc.,MA,USA)加以研究。在量測前，膠狀組成物與SNES以不同比例混合(4：1、2：1及1：1)且靜置2分鐘。混合物隨後被移轉到黏度計的小樣品接收池，並安裝SC4-18轉子(內徑與外徑的比為0.92)。紀錄剪力率(γ)由3.96至132s-1升高的黏度(η)變化。對範例1所述的保持原樣的離子敏感型組成物的流變性質亦作研究及作為參照組。所有的流變測量均進行三次。
當離子敏感型組成物與SNES混合時，其黏度會增加且在混合比例為4：1時達到最大黏度。黏度隨著剪切力率增加而減少，所有測試樣本展示出假塑性流體行為。表1總結在剪切力率為3.96s-1時的黏度。與SNES以4：1的比例混合後，形成的膠體的黏度更約有10倍的增加，其促進延長藥物停留在鼻腔內以被吸收的時間。
範例8 生物黏著組成物的噴霧特性
根據範例4所述的方法，製備含有3.5mL生物黏著組成物(格拉斯瓊濃度：0.5%及1.0%)的鼻噴霧。噴霧裝置是藉由美國Innova System,Inc.的Mighty Runt Actuation Station自動致動。噴霧形狀(Spray pattern)及噴霧幾何形狀(plume geometry)(噴霧角度)經由美國Proveris Scientific Corp.的Spray View機台加以測試；液滴粒徑分佈(droplet size distribution)是利用德國Sympatec Gmbh的Sympatec Helos/BF機台加以量測；小於或等於9μm的微液滴(fine droplet)是透過英國Copley Scientific的Anderson Cascade Impactor機台測定。
結果顯示噴霧為具有橢圓度比率範圍1.36到1.435的橢圓形體(表2)。兩批次的噴霧角度自42~43°(表3)。兩批次的液滴粒徑窄分佈於20到80μm的區間(表4)，微液滴(空氣動力學直徑≦9μm)的分率少於1%，表示微小且可忽略的肺部沉積風險(表5)。
範例9 大鼠的離子敏感型組成物的藥物動力學研究
此範例的研究目的在於格拉斯瓊離子敏感型組成物的鼻內吸收以與供鼻內及靜脈途徑的藥物溶液劑型比較。SD鼠(每劑量的數目為5~6)分別接受根據中國專利ZL021176716.8的範例1準備的溶液組成物 (IN_solution)的鼻內給藥(0.4mg/kg)，接受根據本發明的範例1制備的格拉斯瓊離子敏感型組成物(IN-in situ gel)的鼻內給藥(0.4mg/kg)，以及接受將格拉斯瓊鹽酸鹽直接溶解生理鹽水並達至最終濃度為0.33mg/ml的格拉斯瓊(按中性鹼計算)靜脈注射溶液(IV_solution)(0.4mg/kg)。複數血液樣本自尾靜脈收集6小時。老鼠的血漿格拉斯瓊濃度以已驗證的HPLC-FLD法測定。藥物動力學的參數以標準非隔間模型(standard non-compartmental method)產生。
圖3示出在對老鼠予以各單一劑量為0.4mg/kg的格拉斯瓊溶液(IV_solution)的靜脈給藥、離子敏感型組成物的鼻內給藥(IN_in situ gel)，或溶液組成物的鼻內給藥(IN_solution)後的平均格拉斯瓊血漿濃度相對於時間的輪廓。結果顯示離子敏感型組成物的鼻內給藥相較於同一劑量的溶液組成物的鼻內給藥更能延長格拉斯瓊血漿濃度，特別是最初3小時期間。
下表總結了所有劑型的藥物動力學參數。格拉斯瓊離子敏感型組成物(IN_in situ gel)以及溶液組成物(IN_solution)在老鼠上予以鼻內給藥後均被迅速吸收。
N.A.：不適用.*：p<0.05.
範例10 於大鼠的生物黏著組成物的藥物動力學研究
此範例的目的在於將格拉斯瓊生物黏著組成物(範例4)的鼻內吸收與鼻內溶液組成物(Intranasal solution composition)以及靜脈和口服給藥的市售產品作比較。靜脈給藥(IV)方面，透過塑膠管(於給藥前一天預先在頸靜脈插管)給予短暫麻醉的老鼠0.3ml的0.333mg/ml測試溶液Kytril® IV輸液(3mg/3ml)。鼻內給藥(IN)方面，透過微吸管(以進入鼻孔5mm的深度)給予老鼠20μl的鼻藥物劑型(每個鼻孔10μl)，老鼠在鼻內給藥期間以仰位放置。口服給藥方面，以胃管灌食法給予老鼠1ml的0.1mg/ml口服懸液劑型的配方(溶解1 Kytril®錠(1mg)於10ml含有0.5% CMCNa的去離子水中)。多個血液樣本自尾靜脈收集6小時。老鼠血漿中的格拉斯瓊濃度以已確效的HPLC-FLD法測定。藥物動力學參數以標準非隔離法產生。
數個組成物的鼻內、口服及靜脈給藥後的平均血漿濃度-時間的輪廓如圖4所示。表7總結了藥物動力學參數。與製備自錠片的格拉斯瓊懸液之不完整的口服吸收比較，格拉斯瓊鼻內吸收更快且完全，並具有可與靜脈給藥相若的顯著的更早及更高的藥物血漿濃度。所有給藥途徑中的各個給藥劑量之消除半衰期(elimination half-lives)大約是1~1.5小時。給予包含HPMC的格拉斯瓊生物黏著物鼻內給藥劑型後，Cmax及AUC0-inf隨著羥丙甲纖維素(hypromellose)的濃度而增加(圖5)。
範例11 在米格魯犬上生物黏著組成物的藥物動力學研究
此研究是為了評價在米格魯犬上鼻內噴霧相比於口服錠片及IV注射的格拉斯瓊的藥物動力學參數。8隻米格魯犬(4隻雄性及4隻雌性)參加此研究。此研究前的5個交叉期間(cross-over periods)，清洗期(wash out period)為3天。就口服給藥而言，狗隻在給藥前禁食約16小時，但可自由喝水。給予狗隻口服給藥一Kytril®錠片(1mg)以達致每隻狗1.0mg的劑量。每次口服給藥時給予20~30mL的水。就鼻內給藥而言，噴霧裝置在給藥前按壓4~5次，狗隻以直立姿勢給藥，格拉斯瓊生物黏著組成物藉由噴霧裝置被噴入左右鼻孔各一次。就IV給藥而言，以1ml/min的速度靜脈注射1mL的Kytril® IV輸液(3mg/3ml)。於給藥前(0min)以及在5、10、15、30、45分鐘時間收集血液樣本；以及在給藥後1、2、3、4、6、8、12、24小時收集。經血漿分離過程後，樣本中藥物濃度以已驗證的LC-MS/MS法分析。
多種組成物的鼻內、口服及靜脈給藥的平均血漿濃度-時間的輪廓如圖6所示。所有狗隻都接受到試驗藥物後，分析全部狗隻的血漿樣本內的格拉斯瓊及其主要代謝物7-羥基格拉斯瓊。圖7示出在對比格犬予以單一劑量為1.0mg的Kytril®輸液(3mg/3mL)的靜脈給藥後、或單一劑量的Kytril®錠片(1mg)的口服給藥後、生物黏著組成物(GNS-B01)的鼻內給藥後的平均7-羥基格拉斯瓊血漿濃度對應時間的輪廓。表8及9總結了格拉斯瓊及其主要代謝物7-OH格拉斯瓊的藥物動力學參數。
在每隻狗1.0mg的給藥量時，藉由鼻內給藥的格拉斯瓊的平均Tmax是26.3分鐘(範圍在15.0~45.0)，而藉由口服給藥的則出現於43.1 分鐘(範圍在30.0~60.0)。此發現指出格拉斯瓊經由鼻內吸收比經由口服吸收更快。鼻內給藥的3.71ng/mL平均Cmax值以及436ng/mL*min AUC0-last值為口服給藥的1.78ng/mL平均Cmax值以及177ng/mL*min AUC0-last值的至少兩倍。兩個給藥方式的終端半衰期(Terminal half-lives)相似，均為約60分鐘。
在所有給藥劑量均發現主要代謝物7-羥基格拉斯瓊。在口服給藥後的7-羥基格拉斯瓊的總量約為鼻內給藥者的兩倍。
雖然已經描述及指出本發明的基本新穎特質應用於較佳實施例上，然而必須明白本領域的技術人員可以在不偏離本發明的精神下，對上述各實施例中的進行形式上及細節上的各種刪減、替代和修改。本發明不會被以上僅為例子的實施例所限制，但可在附註的專利請求所定義的保護範圍內以各種方式進行修改。
範例12 大鼠的急性毒物學及毒物動力學研究
進行大鼠給予為期7天的重複鼻內滴注給藥研究，以對格拉斯瓊鼻噴霧潛在的毒物學及毒物動力學作評估。
對雄性和雌性鼠連續7天，每天一次經鼻內滴注給予0.2、0.4、0.8亳克/鼠的溶劑(vehicle solution)或GNS。收集其血液和尿液以作 臨床病理化驗用。在研究的第八天安排動物作屍體解剖。
所有的動物在研究整個期間皆存活。受測動物沒有出現與測試藥物有關的整體或器官重量變化。唯一與測試有關的發現是處以0.8毫克/動物的GNS的雄性和雌性鼠出現氣管與支氣管淋巴結的淋巴增生。
雖然於Cman在D1及D7上沒有明顯的性別差異，但是雌性比雄性具有稍高的AUCs。GNS水平的增加導致Cmax的增加，D1的AUC0-24h與GNS的增加不成比例；D7的則呈現相當比例性。連續7天重複每日給藥沒有出現明顯的系統性累積。
產業適用性
本發明的方法可應用於製備供鼻內給藥的藥物組成物領域。

Claims (22)

  1. 一種藥學組成物，包含：(a)格拉斯瓊或一藥學鹽類、(b)至少一種水性賦形高分子(aqueous vehicle polymer)，其選自由包含未進一步處理的羥丙甲纖維素之生物黏著高分子(bioadhesive polymer)所組成的群組，及/或(c)至少一種水性賦形高分子，其選自流變可變高分子(rheology-changeable polymer)；及(d)界面活性劑與防腐劑；其中格拉斯瓊或藥學鹽類的濃度為0.5~100mg/ml。
  2. 如請求項1所述的藥學組成物，該流變可變高分子係選自由pH值敏感型高分子(pH-Sensitive polymer)、溫度敏感型高分子(Temperature-Sensitive polymer)、離子敏感型高分子(Ion-sensitive polymer)及其組合組成的群組。
  3. 如請求項1所述的藥學組成物，該流變可變高分子係選自由卡波姆(carbomer)、卡拉膠(carrageenan)、醋酸麩酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、結蘭膠(gellan gum)、果膠(pectin)、海藻酸鈉(sodium alginate)、泊洛沙姆(poloxamer)、及其組合組成的群組。
  4. 如請求項1所述的藥學組成物，該生物黏著高分子選自由亞拉伯膠(acacia)、清蛋白(albumins)、羧甲纖維素鈉(carboxymethylcellulose sodium)、卡拉膠(carrageenan)、微晶纖維素(cellulose microcrystalline)、乙酸纖維素(cellulose acetate)、甲殼素(chitosan)、糊精(dextrin)、明膠(gelatin)、瓜爾膠(guar gum)、玻尿酸(hyaluronic acid)、羥乙基纖維素(hydroxylethylcellulose)、羥丙澱粉(hydroxypropyl starch)、羥丙纖維素(hydroxypropylcellulose)、 甲基纖維素(methyl cellulose)、聚乙烯二醇(polyethylene glycols)、聚(甲基乙烯基醚/順丁烯二酐)(poly(methyl vinyl ether/maleic anhydride))、聚維酮(povidone)、棉子糖(rafinose)、蟲膠(shellac)、海藻酸鈉(sodium alginate)、羧甲基澱粉(sodium starch glycolate)、澱粉及預糊化澱粉(starch and pregelatinized starch)、特拉卡甘膠(tragacanth)、三仙膠(xanthan gum)、及其組合組成的群組。
  5. 如請求項1所述的藥學組成物，進一步包含一適於使用噴霧裝置作鼻內噴霧的水性溶劑。
  6. 如請求項5所述的藥學組成物，具有自3.0到9.0的pH值。
  7. 如請求項2所述的藥學組成物，其中該pH值敏感型高分子可基於pH值改變而改變流變行為。
  8. 如請求項7所述的藥學組成物，其中該pH值敏感型高分子係為卡波姆。
  9. 如請求項8所述的藥學組成物，其中卡波姆的濃度為0.1~30mg/ml。
  10. 如請求項7所述的藥學組成物，其中該pH值敏感型高分子係為醋酸麩酸纖維素。
  11. 如請求項10所述的藥學組成物，其中醋酸麩酸纖維素的濃度為1~500mg/ml。
  12. 如請求項2所述的藥學組成物，其中該溫度敏感型高分子可基於溫度改變而改變流變行為。
  13. 如請求項12所述的藥學組成物，其中該溫度敏感型高分子係為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、或兩者均有。
  14. 如請求項13所述的藥學組成物，其中泊洛沙姆407的濃度為50~300mg/ml，泊洛沙姆188的濃度為5~50mg/ml。
  15. 如請求項2所述的藥學組成物，其中該離子敏感型高分子可基於鼻液中離子的存在而改變流變行為。
  16. 如請求項15所述的藥學組成物，其中該離子敏感型高分子係為結蘭膠。
  17. 如請求項16所述的藥學組成物，其中結蘭膠的濃度為1~20mg/ml。
  18. 如請求項15所述的藥學組成物，其中該離子敏感型高分子係為果膠。
  19. 如請求項18所述的藥學組成物，其中果膠的濃度為0.1~10mg/ml。
  20. 如請求項1所述的藥學組成物，包含分別可基於pH值改變、溫度改變、以及鼻液中離子的存在而改變流變行為的三種水性賦形高分子。
  21. 如請求項1所述的藥學組成物，包含1~50mg/ml的羥丙甲纖維素。
  22. 一種如請求項1所述的藥學組成物於製備迅速且持續防止及/或減輕由細胞毒性化學治療、放射線治療或手術引起的噁心及/或嘔吐之醫藥品的用途，該醫藥品為一種包含具有0.5~100mg/ml之活性成分濃度的格拉斯瓊或藥學鹽類的水性組成物之鼻噴霧劑，其中該組成物為一具有5~100mg/ml之活性成分的溶液且該其劑量足以產生可比擬或高於靜脈輸液的活性成分的血漿濃度，及在15分鐘內達到治療效果並具有不少於3小時的持續時間。
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