ES2826548T3 - Composiciones bioadhesivas para la administración intranasal de granisetrón - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende: a) granisetrón o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y b) al menos un polímero de vehículo acuoso seleccionado de un grupo formado por un polímero bioadhesivo que comprende hipromelosa, donde la composición es una composición acuosa pulverizable.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones bioadhesivas para la administración intranasal de granisetrón
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, en particular una composición bioadhesiva que comprende granisetrón o una sal farmacéutica del mismo, como ingrediente activo para la administración intranasal con una mayor y prolongada absorción de granisetrón, así como una reducción del escozor y el goteo nasal. La composición es adecuada para la prevención y/o el alivio rápido y sostenido de las náuseas y/o los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica, la radiación o la cirugía.
Estado de la técnica
Las náuseas y los vómitos son efectos adversos comunes y seriamente debilitantes de la quimioterapia citotóxica, la radioterapia y ciertos tipos de cirugías. Estos síntomas limitan la capacidad de los pacientes para comer y beber, reducen notablemente la calidad de vida y amenazan el éxito de la terapia (Sussman N.: Anticancer Drugs 1995; 6 (supl. 1): 4-8). Se ha informado que hasta el 20 % de los pacientes se vieron obligados a posponer o rechazar un tratamiento potencialmente curativo (Herrstedt J: Support Care Cancer 2002; 10:85-87). El tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, la radioterapia y los posoperatorios (NVIQ, NVIR y NVPO) ha mejorado mucho recientemente con la introducción de antagonistas de receptores 5-HT3 (AR 5-HT3) (Jordan K y otros: Critical Reviews in Oncology/Hematology 2007; 61:162-175). Los Ar 5-HT3, también conocidos como «setrones», están ampliamente considerados como los antieméticos más eficaces disponibles hoy en día, y actualmente se recomiendan como la primera opción para controlar las NVIQ, las NVIR y las NVPO (Annual Oncology 1998; 9:811-819).
Granisetrón (1-metil-N-((1R, 3r, 5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamida; n.° CAS: 109889-09-0) es un AR 5-HT3 potente y altamente selectivo, es efectivo y bien tolerado para la prevención de NVIQ,
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Las formas de dosificación de granisetrón disponibles en el mercado incluyen comprimidos/soluciones orales (Kytril®), parches transdérmicos (Sancuso®) e inyecciones intravenosas (Kytril®). Sin embargo, el efecto del comprimido oral o el parche transdérmico es relativamente lento (al menos 1 hora para la administración por vía oral y 24 horas para la vía transdérmica), y la dosificación oral de los comprimidos puede ser sumamente difícil cuando los pacientes sufren náuseas y vómitos y la capacidad de tragar está comprometida. La inyección intravenosa de granisetrón puede lograr un efecto farmacológico rápido (5 minutos); sin embargo, es invasiva y los pacientes sufrirán dolores innecesarios y posibles efectos secundarios relacionados con la inyección, por no mencionar el tiempo extra del personal y el procedimiento que implica la administración de la medicación inyectable. Por lo tanto, resulta esencial buscar una forma de dosificación alternativa que sea fácil de usar, no invasiva, segura y de efecto rápido para un mejor manejo.
A la luz de las limitaciones mencionadas de los productos de granisetrón orales, transdérmicos e inyectables, se necesita una vía de administración alternativa. Así por ejemplo, existe un interés en la administración intranasal. La melatonina absorbida intranasalmente entrará directamente en la circulación sistémica, y el metabolismo hepático de primer paso se evita completamente (Bechgaard E et al., Int J Pharm 1999; 182:1-5). Mientras tanto, la mucosa nasal tiene menos actividad proteolítica que el tracto gastrointestinal (Zhou XH y Po LW, Int J Pharm 1990; 68:241-250), por lo que se espera que, tras la administración intranasal, se consiga tanto un rápido efecto farmacológico como una alta biodisponibilidad. La administración intranasal también es fácil de usar, es segura y permite la automedicación del paciente según sea necesario. El granisetrón es una molécula pequeña y lipofílica con una solubilidad en agua y estabilidad aceptables; en comparación con otros fármacos de setrón (es decir, el ondansetrón), la dosis de granisetrón es baja (1-2 mg/persona/día), por lo que es un posible candidato para la administración intranasal. Sin embargo, hasta ahora, nadie ha sido capaz de encontrar una formulación efectiva que funcione para la administración intranasal.
Debido a la depuración mucociliar nasal, las sustancias administradas por vía intranasal se eliminan rápidamente de la cavidad nasal, con una semivida de eliminación de aproximadamente 21 minutos (Soane RJ et al., Int J Pharm 1999; 178:55-65). La depuración mucociliar nasal puede dar lugar a un corto tiempo de residencia nasal, a una absorción limitada del fármaco y a un efecto farmacológico insuficiente (Ugwoke MI et al., J Pharm Pharmacol, 2001; 53, 3-22).
La composición intranasal que comprende granisetrón fue descrita por primera vez en la patente china n.° ZL021176716.8. El clorhidrato de granisetrón, junto con los conservantes y los agentes de tonicidad, se disuelven en agua y posteriormente se filtran y se rellenan en el dispositivo de pulverización. Tras la administración intranasal de la formulación de la solución en perros Beagle, la concentración plasmática del fármaco (Cmax) aumentó de 1,5 a 5 veces en comparación con la de la administración de comprimidos orales. El tiempo para llegar a Cmax (Tmax) se redujo de 1,5 h (oral) a 0,31 h (intranasal). Sin embargo, la biodisponibilidad relativa (de intranasal a oral) fue solo del 111,88 %, lo que indica que la solución farmacológica se eliminó rápidamente mediante la depuración mucociliar nasal después de la administración intranasal, lo que dio lugar a una baja exposición sistémica (AUC) a pesar de que la Cmax era mucho más alta.
La tecnología de los mucoadhesivos utiliza las propiedades bioadhesivas de ciertos polímeros solubles en agua, que se convierten en adhesivos al hidratarse y, por lo tanto, pueden utilizarse para dirigir un fármaco a una región determinada del cuerpo (es decir, el tejido epitelial) durante períodos de tiempo prolongados (Asane GS et al., Drug Del Ind Pharm, 2008; 34, 1246-1266).
La patente de EE. UU. n.° 7947257 describe las composiciones que contienen quitosano (una sal o un derivado) para la administración intranasal de granisetrón o las sales farmacéuticas. El quitosano es un polímero catiónico con propiedades bioadhesivas que ha demostrado mejorar la biodisponibilidad sistémica del granisetrón tras su administración intranasal en ovejas, con un tiempo más corto hasta la concentración plasmática máxima (Tmax). Esta composición, desafortunadamente, causa irritación nasal y sensación de dolor y no es adecuada para el uso humano.
La patente de EE. UU. n.° 8827946 describe una composición de granisetrón en polvo seco para la administración intranasal. Para administrar una cantidad precisa y suficiente de polvo en la cavidad nasal, se utiliza un complicado y costoso dispositivo de pulverización por aire comprimido. La uniformidad y la reproducibilidad de la dosis de aerosol, por desgracia, son pobres, con un alto riesgo de inhalación en el pulmón. La estabilidad físicoquímica del polvo seco es más sensible a la humedad ambiental. Además, la irritación nasal inducida por la alta concentración local del fármaco donde se acumula el polvo del fármaco es un problema común después de la administración intranasal de las formulaciones en polvo.
En vista de los problemas existentes en el estado de la técnica, resulta evidente la necesidad de una composición nueva y especial con una liberación controlada y prolongada del fármaco cuando se rocía en la mucosa nasal, que reduzca la sensación de escozor y mejore y mantenga los efectos antivómitos y antináuseas.
Resumen de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición acuosa pulverizable, que comprende granisetrón o una sal farmacéutica del mismo, e ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables, incluyendo al menos un polímero soluble en agua que comprende hipromelosa y, opcionalmente, agentes de tonicidad y conservantes. El granisetrón o una sal farmacéutica de este en su composición pueden ser absorbidos rápida y completamente de la mucosa nasal después de su administración. Las composiciones son adecuadas para ser administradas por vía intranasal a un sujeto que lo necesite para prevenir o aliviar las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica, la radiación o la cirugía, con las ventajas de una absorción rápida y prolongada, así como la reducción de la sensación de escozor nasal.
Así, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende a) granisetrón o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y b) al menos un polímero de vehículo acuoso seleccionado de un grupo formado por un polímero bioadhesivo que comprende hipromelosa, donde la composición es una composición acuosa pulverizable.
Se prevé que la composición farmacéutica pueda comprender además al menos un polímero de vehículo acuoso seleccionado de un grupo formado por un polímero reológicamente cambiante.
Preferentemente el polímero reológicamente cambiante se selecciona de un grupo que consiste en un polímero sensible al pH, un polímero sensible a la temperatura, un polímero sensible a los iones y sus combinaciones.
El polímero reológicamente cambiante también puede seleccionarse de un grupo compuesto por carbómero, carragenina, ftalato de acetato de celulosa, goma gellan, pectina, alginato de sodio, poloxámero y sus combinaciones.
Se prevé que el polímero bioadhesivo puede incluir además un polímero seleccionado de un grupo formado por acacia, albúminas, carboximetilcelulosa sódica, carragenina, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, quitosano, dextrina, gelatina, goma guar, ácido hialurónico, hidroxiletilcelulosa, hidroxipropil almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicoles, poli(metil vinil éter/anhídrido maleico), povidona, rafinosa, goma laca, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón y almidón pregelatinizado, tragacanto, goma xantana y sus combinaciones.
En otra realización, la composición farmacéutica puede comprender además un disolvente acuoso adecuado para la pulverización intranasal mediante un dispositivo de pulverización.
En aún otra realización, el granisetrón o su sal farmacéuticamente aceptable se encuentra en una concentración de 0,5-100 mg/ml.
La composición farmacéutica puede tener preferentemente un pH en el rango de 3.0 a 9.0.
En aún otra realización, el polímero sensible al pH es capaz de cambiar el comportamiento reológico en relación con el cambio de pH, mientras que preferentemente dicho polímero sensible al pH es carbómero, que puede estar presente en una concentración de, por ejemplo, 0,1 a 30 mg/ml.
En aún otra realización, el polímero sensible al pH es acetato ftalato de celulosa, que puede estar presente en una concentración de, por ejemplo, 1 a 500 mg/ml.
En aún otra realización, el polímero sensible a la temperatura es capaz de cambiar el comportamiento reológico en relación con un cambio de temperatura, mientras que preferentemente dicho polímero sensible a la temperatura es poloxámero 407, poloxámero 188, o una combinación de ellos. El poloxámero 407 puede estar presente en una concentración de, por ejemplo, 50 a 300 mg/ml, y el poloxámero 188 puede estar presente en una concentración de, por ejemplo, 5 a 50 mg/ml.
En aún otra realización, el polímero sensible a los iones es capaz de cambiar el comportamiento reológico en presencia de iones en el fluido nasal, mientras que preferiblemente dicho polímero sensible a los iones es goma gellan. En una realización, la goma gellan está presente en una concentración de 1 a 20 mg/ml.
En aún otra realización, el polímero sensible a los iones es pectina. En una realización particular, la pectina está presente en una concentración de 0,1 a 10 mg/ml.
En aún otra realización, la composición farmacéutica comprende tres polímeros de vehículo acuoso capaces de cambiar el comportamiento reológico en relación con el cambio de pH, en relación con el cambio de temperatura y en presencia de iones en el fluido nasal, respectivamente.
En una realización particular, la composición farmacéutica comprende de 1 a 50 mg/ml de hipromelosa (hidroximetilpropilcelulosa).
Las características mencionadas pueden combinarse de la forma deseada.
La invención proporciona además una composición farmacéutica según la invención para su uso en la prevención y/o alivio de las náuseas y/o los vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica, radiación o cirugía. Así, la composición farmacéutica para uso aquí descrita puede ser para la administración de una pulverización intranasal de una composición acuosa que comprende granisetrón o una sal farmacéuticamente aceptable de este con una concentración de 0,5-100 mg/ml del principio activo, donde dicha composición es una solución que contiene 0,5-100 mg/ml del principio activo y donde dicha dosis es suficiente para generar una concentración plasmática del principio activo comparable o superior a la de la infusión intravenosa, y lograr efectos terapéuticos en 15 minutos, con una duración no inferior a 3 horas.
En algunas realizaciones de la invención, el polímero reológicamente cambiante es seleccionado de un grupo que consiste en un polímero sensible al pH, un polímero sensible a la temperatura, un polímero sensible a los iones y las combinaciones de estos. Dicho polímero sensible al pH es capaz de cambiar el comportamiento reológico en relación con el cambio de pH cuando la solución farmacológica se mezcla con el fluido nasal. Dicho polímero sensible a la temperatura es capaz de cambiar el comportamiento reológico en relación con el cambio de temperatura cuando se pulveriza en la cavidad nasal. Dicho polímero sensible a los iones es capaz de cambiar el comportamiento reológico en presencia de iones en el fluido nasal.
En algunas realizaciones de la invención, el polímero reológicamente cambiante es seleccionado de un grupo que consiste en carbómero, carragenina, ftalato de acetato de celulosa, goma gellan, pectina, alginato de sodio, poloxámero y sus combinaciones.
Según un aspecto de la presente invención, los polímeros de vehículo acuoso tienen propiedades bioadhesivas y/o son capaces de cambiar el comportamiento reológico en relación con el ión, el pH y la temperatura, respectivamente. Tales composiciones pueden mantener una baja viscosidad cuando la solución farmacológica se almacena en el recipiente, lo que permite pulverizar fácilmente el interior de la cavidad nasal. La viscosidad de la solución aumentará entonces drásticamente, por ejemplo, por los iones de los fluidos nasales, el pH o los cambios de temperatura en la cavidad nasal, resultando en un gel viscoso que asegura un contacto mayor y más prolongado con la mucosa nasal, así como la reducción de la sensación de escozor nasal por la lenta liberación del ingrediente activo a la mucosa nasal. Para nuestra sorpresa, los inventores descubrieron que tras la administración intranasal de las composiciones bioadhesivas en mamíferos, se puede generar una temprana y alta concentración plasmática del ingrediente activo, que es comparable o superior a la que se obtiene tras una infusión intravenosa; la alta concentración plasmática puede durar al menos 3 horas. Este perfil es muy inusual y supera nuestras expectativas iniciales.
Según una realización de la presente invención, las composiciones suministran 0,1 a 20 mg de granisetrón o una sal farmacéutica del mismo tras su administración intranasal, con una dosis de pulverización que oscila entre 10 y 200 pL en cada fosa nasal. Una vez más, la capacidad de administrar una dosis clínica efectiva con una administración intranasal tan sorprendentemente baja otorga a esta invención una utilidad clínica factible.
Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrófuga central de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)). Debido a que las longitudes de los bloques de polímeros pueden ser personalizadas, existen muchos poloxámeros diferentes con propiedades ligeramente distintas. Para el término genérico «poloxámero», estos copolímeros se denominan comúnmente con la letra «P» (de poloxámero) seguida de tres dígitos: los dos primeros dígitos x 100 se refieren a la masa molecular aproximada del núcleo de polioxipropileno, y el último dígito x 10 se refiere al porcentaje de contenido de polioxietileno. Por ejemplo, P407 representa un poloxámero con una masa molecular de polioxipropileno de 4,000 g/mol y un contenido de polioxietileno del 70 %.
Las distintas características novedosas que caracterizan a la invención se señalan con particularidad en las reivindicaciones anexas a esta descripción, y de la cual forman parte. Para una mejor comprensión de la invención, sus ventajas operativas, y los objetos específicos alcanzados con su uso, se debe hacer referencia a los dibujos y a la siguiente descripción en la que se ilustran y describen realizaciones preferidas de la invención.
Breve descripción de los dibujos
• La Figura 1 muestra el perfil de liberación de clorhidrato de granisetrón a partir de la composición sensible a los iones de goma gellan.
• La Figura 2 muestra la capacidad de retención de agua de la composición sensible a los iones de goma gellan a diferentes velocidades de centrifugación.
• En la Figura 3 se muestra la concentración plasmática media de granisetrón frente a los perfiles de tiempo tras la administración intravenosa de una solución de granisetrón (solución_IV), una administración intranasal de composición sensible a los iones (gel in situ_IN) y una composición de la solución (solución_IN) a una dosis única de 0,4 mg/kg en ratas SD.
• En la Figura 4 se muestra la concentración plasmática media de granisetrón frente a los perfiles de tiempo tras la administración intravenosa de una solución de granisetrón (infusión de Kytril®), la administración oral de una suspensión preparada a partir de un comprimido de Kytril® y la administración intranasal de una composición bioadhesiva (GNS-B01), o una composición de solución (GNS-S01) a una dosis única de 0,4 mg/kg en ratas SD. • La Figura 5 muestra a) la concentración plasmática media máxima (Cmax) y b) el área bajo la curva (AUC0-inf) después de la administración intranasal de composiciones bioadhesivas de granisetrón que contienen varios porcentajes de hipromelosa en ratas SD.
• La Figura 6 muestra la concentración plasmática media de granisetrón frente a los perfiles de tiempo tras la administración intravenosa de la infusión de Kytril® (3mg/3ml), la administración oral del comprimido de Kytril® (1 mg), y la administración intranasal de la composición bioadhesiva (GNS-B01) en una sola dosis de 1,0 mg en perros Beagle.
• La Figura 7 muestra la concentración plasmática media de granisetrón 7-hidroxilo frente a los perfiles de tiempo tras la administración intravenosa de la infusión de Kytril® (3mg/3ml), la administración oral del comprimido de Kytril® (1 mg) y la administración intranasal de la composición bioadhesiva (GNS-B01) a una dosis única de 1,0 mg en perros Beagle.
Descripción de las realizaciones
Las realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones para la administración intranasal de granisetrón o una sal farmacéutica del mismo. En comparación con la infusión intravenosa y los comprimidos de granisetrón convencionales, las composiciones intranasales pueden ofrecer varias ventajas, como la no invasión, la facilidad de uso sin agua, la automedicación, la absorción y el efecto rápidos, la alta biodisponibilidad, los efectos farmacológicos prolongados y la reducción de la sensación de escozor nasal. Por consiguiente, esas composiciones son especialmente adecuadas para la prevención o el alivio rápido y sostenido de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica, la radiación o la cirugía.
La composición según la presente invención incluye el ingrediente activo granisetrón o una sal farmacéutica del mismo. El granisetrón utilizado en la presente invención se incluye tanto en la forma de base libre como en la de sales farmacéuticas aceptables. Las sales farmacéuticas aceptables son, entre otras, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bromuro, edentado de calcio, camilato, carbonato, citrato, edatato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollarcinato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromuro de hidrógeno, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, poligalactoronato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tartrato, teoclato, trietioduro. La sal preferible utilizada en esta invención es el clorhidrato de granisetrón, que se forma entre el granisetrón y el ácido clorhídrico con una proporción molar de 1:1.
La dosis de granisetrón o de una sal farmacéutica del mismo en esta invención oscila entre 0,01 mg y 30 mg, más preferentemente 0,05-10 mg, y aún más preferentemente 0,5-5 mg.
La composición se proporciona en forma de solución acuosa, que permite una rápida liberación del fármaco, así como una mínima irritación nasal. La solución acuosa contiene granisetrón o una sal farmacéutica del mismo en una concentración de 0,1 a 300 mg/ml, más preferentemente de 0,5 a 100 mg/ml, aún más preferentemente de 1 a 50 mg/ml. El volumen de pulverización de la solución oscila entre 10 y 200 pl, más preferentemente de 20 a 150 pl, y más preferentemente de 50 a 120 pl para cada fosa nasal.
Un aspecto importante de la presente invención es que la absorción intranasal del granisetrón o de una sal farmacéutica del mismo puede mejorarse aún más mediante ciertos polímeros acuosos solubles con propiedades bioadhesivas que incluyen hipromelosa (hidroximetilpropilcelulosa), que reducen eficazmente la depuración mucociliar y, por consiguiente, dan lugar a un tiempo de residencia prolongado del fármaco por vía intranasal, así como a una mayor tasa y extensión de la absorción del fármaco. Preferiblemente, el clorhidrato de granisetrón se mezcla con materiales poliméricos con propiedades bioadhesivas, es decir, polímeros bioadhesivos, que se seleccionan a partir de acacia, albúminas, carboximetilcelulosa sódica, carragenina, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, quitosano, dextrina, gelatina, goma guar, ácido hialurónico, hidroxiletilcelulosa, hidroxipropil almidón, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicoles, poli(metil vinil éter/anhídrido maleico), povidona, rafinosa, goma laca, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón y almidón pregelatinizado, tragacanto, goma xantana.
En la actualidad, la sensación de escozor nasal causada por el granisetrón y/o los excipientes no ha sido adecuadamente controlada por las composiciones descritas en todas las patentes existentes conocidas por los inventores. Sorprendentemente, se descubrió en la presente invención que es posible minimizar la sensación de escozor añadiendo los polímeros de vehículo acuoso que son capaces de cambiar instantáneamente el comportamiento reológico en relación con el ión, el pH y la temperatura. Estos polímeros mantienen una baja viscosidad cuando la solución farmacológica se almacena en el recipiente, por lo que la solución farmacológica puede aplicarse fácilmente y con precisión utilizando los dispositivos comunes de aerosol nasal. Sin embargo, después de ser administrada en la cavidad nasal, la viscosidad de la solución aumentará rápida y considerablemente debido a la transición de fase desencadenada por los iones de los fluidos nasales o por el cambio de pH o de temperatura en la cavidad nasal, produciendo un gel viscoso que asegura un contacto mayor y más prolongado con la mucosa nasal. La absorción del granisetrón o de una sal farmacéutica del mismo a través de la mucosa nasal se potencia y el efecto farmacológico se prolonga en consecuencia. Al mismo tiempo, la sensación de escozor nasal se reduce al mínimo mediante la liberación controlada (es decir, lenta y sostenida) de granisetrón o de una sal farmacéutica del mismo a la mucosa nasal. Los polímeros aplicados para preparar las formulaciones de gel instantáneo incluyen, entre otros, el carbómero, la carragenina, el ftalato de acetato de celulosa (CAP), la goma gellan, la pectina, el alginato de sodio y el poloxámero. Aunque esto proporciona resultados sorprendentemente buenos para el granisetrón, una vez que estos resultados sean conocidos, una persona con unos mínimos conocimientos en la técnica podrá, de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción, encontrar otros polímeros que también proporcionen resultados satisfactorios en la puesta en práctica de la presente invención.
En la mayoría de las situaciones, pueden utilizarse agentes amortiguadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico para mantener las condiciones de pH óptimas para lograr la estabilidad fisicoquímica y reducir al mínimo la irritación local de la mucosa nasal. La gama de pH adecuada según la presente invención oscila entre 3.0 y 9.0, preferentemente entre 4.0 y 7.0. Los sistemas de amortiguación preferidos son, entre otros, los siguientes: amortiguación acética, amortiguación bórica, amortiguación de citrato, amortiguación de fosfato, amortiguación tartárica y amortiguación de tris.
Las composiciones actuales también contienen uno de los conservantes farmacéuticos para mantener la estabilidad microbiológica. Entre los conservantes adecuados se encuentran el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el alcohol bencílico, el clorobutanol, la clorhexidina, el metilparabeno y el propilparabeno, el alcohol feniletílico, el acetato fenilmercúrico y el timerosal. Los conservantes preferidos sin efectos adversos sobre la cillia son, entre otros, el alcohol bencílico, el cloruro de benzalconio, la clorhexidina y el timerosal.
Finalmente, las composiciones de la presente invención también pueden contener: 1) quelantes, es decir, EDTA de sodio; 2) antioxidantes, es decir, metabisulfito de sodio; 3) agentes de tonicidad, incluyendo dextrosa, glicerina, hidroxipropil betadex, manitol, sorbitol, cloruro de potasio y cloruro de sodio; 4) potenciadores de la absorción, incluidos, entre otros, sales biliares, ciclodextrinas, ácidos grasos, derivados del ácido fusídico, fosfatidilcolinas, Laureth-9, ácido oleico, surfactantes, etc. (véase Davis SS, Illum L. Clin Pharmacokinet 2003. 42(13):1107-1128).
Las composiciones de granisetrón o de una sal farmacéutica de este, preferiblemente en forma de solución, deben pulverizarse en la cavidad nasal usando un dispensador no presurizado. El dispensador adecuado incluye una bomba pulverizadora y una botella, y puede administrar una dosis única o múltiples dosis mediante accionamiento mecánico. El volumen de un aerosol oscila entre 10 y 200 |j L, más preferentemente de 50 a 150 |j L, y aún más preferentemente de 80 a 120 j L en cada fosa nasal.
Las composiciones de la presente invención se administran por vía intranasal a un paciente para la prevención o el alivio rápido y sostenido de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica, la radiación o la cirugía.
Los siguientes ejemplos de formulaciones para la administración intranasal de granisetrón o de una sal farmacéutica del mismo sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1 (no según la invención): composición de granisetrón sensible a los iones
En este ejemplo se describe el método de preparación de la composición sensible a los iones para la administración intranasal de acuerdo con la invención, que sirve para ilustrar la presente invención sin limitar su alcance. Brevemente, se añadieron 5 g de goma gellan al agua desionizada, la cual se disolvió calentándola a 95 °C con una agitación moderada. La solución fue enfriada a menos de 40 °C y se añadieron 5 ml de alcohol bencílico con agitación. Se añadieron 5,59 g de clorhidrato de granisetrón (equivalente a 5 g/l de base libre de granisetrón) y se disolvieron completamente para obtener una solución clara. La osmolalidad de la solución fue ajustada a 280-350 mOsm/kg por el manitol. El pH de la solución se ajustó a 6,95 por 10 mg/ml de solución de L-arginina. La solución se llenó entonces en un dispensador nasal de aerosol y el aplicador suministró una cantidad que comprendía 0,5 mg de granisetrón por actuación (0,1 ml).
Ejemplo 2 (no según la invención): composición de granisetrón sensible a la temperatura
Este ejemplo proporciona una descripción para preparar una composición sensible a la temperatura para la administración nasal de acuerdo con la invención, que sirve para ilustrar la presente invención sin limitar su alcance. Se añadieron 5,59 g de clorhidrato de granisetrón, 60 g de NaCL y 0,125 g de cloruro de benzalconio en un acero inoxidable equipado con mezclador; a continuación se introdujeron 0,8 l 0,05 N de HCL con agitación constante a temperatura ambiente hasta obtener una solución clara. Se cargaron 175 g de poloxámero 188 en la solución anterior y se agitó; después de disolverse completamente, se añadieron 12 g de poloxámero 407 en la solución y se agitó durante 5 minutos, y posteriormente se añadió el resto de la solución de HCL a la cantidad medida (1 l). La solución se llenó en un dispensador nasal de aerosol y el aplicador suministró una cantidad que comprendía 0,5 mg de granisetrón por actuación (0,1 ml).
Ejemplo 3 (no según la invención): composición de granisetrón sensible al pH
Este ejemplo proporciona una descripción para preparar una composición sensible al pH para la administración nasal de acuerdo con la invención, que sirve para ilustrar la presente invención sin limitar su alcance. Se cargaron 5,59 g de clorhidrato de granisetrón y 0,125 g de cloruro de benzalconio en un acero inoxidable equipado con mezclador; a continuación se introdujo aprox. 0,8 l de agua purificada y se agitó a temperatura ambiente hasta obtener una solución clara. El pH de la solución fue ajustado a 3.0 por e1HCL. Se añadieron 9 g de carbopol 934 a la solución anterior con agitación. Posteriormente, la solución se tuvo a 4 °C durante 12 horas hasta obtener una solución clara. El pH de la solución fue nuevamente ajustado a 4.0 por el NaOH. Se añadió agua purificada al volumen requerido (1 l). La solución se llenó en un dispensador nasal de aerosol y el aplicador suministró una cantidad que comprendía 0,5 mg de granisetrón por actuación (0,1 ml).
Ejemplo 4: composición bioadhesiva de granisetrón
En este ejemplo se describe la elaboración de una composición bioadhesiva sin propiedad de transición de fase para la administración nasal de acuerdo con la invención, que sirve para ilustrar la presente invención sin limitar su alcance. Se cargaron 5,59 g de clorhidrato de granisetrón, 8,9 g de Na2HPO42H2O, 1,86 g de ácido cítrico anhidro, 0,2 g de EDTA.2Na y 0,125 g de cloruro de benzalconio en un acero inoxidable equipado con mezclador; a continuación se añadieron aprox. 0,8 l de agua purificada y se siguió agitando a temperatura ambiente hasta obtener una solución clara. Se añadieron 2,5 g de hipromelosa (Methocel k100m Premium) en 25 ml de agua destilada caliente (80-90 °C), agitando hasta que el polvo se dispersó homogéneamente. La solución de hipromelosa se mezcló entonces con la solución farmacológica con agitación hasta obtener una solución clara. El pH de la solución se ajustó a 6-7 por HCL o NaOH. Se añadió agua purificada al volumen requerido (1 l). La solución se filtró a través de un filtro de 0,22 micrones y posteriormente se llenó en un dispensador nasal de aerosol con aplicador que administraba una cantidad que comprendía 0,5 mg de granisetrón por actuación (0,1 ml).
Ejemplo 5 (no según la invención): liberación in vitro de una composición sensible a los iones
El estudio de liberación in vitro de la composición sensible a los iones descrita en el EJEMPLO 1 se realizó utilizando un sistema de celdas de difusión Franz que consistió en celdas verticales de difusión de vidrio tipo Franz (Hanson Research Corp., EE. UU.) con un agitador magnético (2mag magnetic® motion, Múnich, Alemania) y un baño de agua circulante termostático (PolyScience inc., Warrington, PA, EE. UU.). El área efectiva de difusión fue de 1,13 cm2, y el volumen de la celda receptora fue de 7 ml. La celda receptora se llenó con una solución simulada de electrolito nasal (SNES, que contiene 1,29 mg/ml KCl, 7,45 mg/ml NaCl y 0,32 mg/ml CaCl2 H2O) como medio de difusión a 32 ± 0,5 °C, agitado a 100 rpm. La membrana semipermeable (membrana Spectra/Por®, MWCO: 12000­ 14000 Da, Spectrum Laboratories Inc., CA, EE. UU.), sumergida en el SNES durante 24 h antes del estudio, se montó en la parte superior del compartimento del receptor. Seguidamente, se dejaron caer 0,2 ml de la composición sensible a los iones sobre la membrana. La tapa del donante estaba cubierta y sujeta con pinzas. Se recogieron alícuotas (0,3 ml) de la fase de recepción a intervalos de tiempo adecuados a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 h y se sustituyeron por un volumen igual de medio de difusión fresco precalentado. Todas las muestras recogidas se almacenaron a -30 °C hasta su análisis. La concentración de fármaco en las muestras receptoras se calificó entonces por un método validado de HPLC-UV.
La liberación acumulativa de clorhidrato de granisetrón in vitro se muestra en la Figura 1. La liberación acumulativa de clorhidrato de granisetrón aumentó gradualmente con el tiempo. El perfil de liberación del clorhidrato de granisetrón de la composición mezclado con el SNES se ajusta a la cinética de primer orden.
Ejemplo 6 (no según la invención): capacidad de retención de agua de una composición sensible a los iones
La composición sensible a los iones descrita en el EJEMPLO 1 fue mezclada con SNES en una proporción de 2:1 en un tubo de ensayo, y se dejó reposar durante 2 min. A continuación, aprox. 0,4 g de gel formado se pesaron con precisión en el dispositivo de filtro centriprep del tubo de ultrafiltración (tamaño: 0,5 ml, MWCO: 30 kDa, Millipore, MA, EE. UU.) (peso total W0), seguido de una centrifugación a 300 rpm durante 1, 5, 10, 20 y 30 min. El gel con el dispositivo de filtro centriprep se volvió a pesar (Wt) para determinar la capacidad de retención de agua del gel: Wt/W0 x 100 %.
La capacidad de retención de agua se expresa generalmente como la cantidad de agua que la estructura del gel puede retener, o la capacidad del gel de retener esta agua durante el almacenamiento o cuando se somete a una fuerza externa. La composición sensible a los iones exhibió una capacidad de retención de agua superior al 99 % cuando se sometió a una centrifugación (300 rpm) durante 30 min (Figura 2), lo que sugiere que el gel in situ tiene una estructura estable de matriz de gel, y no es fácil de perturbar bajo una fuerza mecánica baja.
Ejemplo 7 (no según la invención): estudio reológico de una composición sensible a los iones
La propiedad reológica estática de la composición sensible a los iones descrita en el EJEMPLO 1 fue investigada usando un viscosímetro rotacional (Brookfield DV-II, Brookfield Engineering Laboratories Inc., MA, EE. UU.). Antes de la medición, la composición del gel se mezcló con el SNES en diferentes proporciones (4:1, 2:1 y 1:1) y se dejó reposar durante 2 min. A continuación, la mezcla se transfirió al adaptador de muestra pequeño del viscosímetro, y se instaló el husillo SC4-18 (la relación entre el radio interno y el radio externo fue de 0,92). La viscosidad (n) se registró en función del aumento de la tasa de cizallamiento (y) de 3,96 a 132 s-1. También se investigaron las propiedades reológicas de la composición intacta sensible a los iones descrita en el EJEMPLO 1, y sirvieron como control. Todas las mediciones reológicas se realizaron por triplicado.
La viscosidad de la composición sensible a los iones aumentó cuando se mezcló con el SNES, y la máxima viscosidad se alcanzó en la proporción de mezcla de 4:1. La viscosidad disminuyó con el aumento de la tasa de cizallamiento; todas las muestras probadas demostraron un comportamiento de fluido pseudoplástico. La viscosidad a una tasa de cizallamiento de 3,96 s-1 se resumió en la Tabla 1. Después de mezclarse con el SNES a 4:1, el gel formado tiene una viscosidad ~10 más alta, lo que facilitó prolongar el tiempo de residencia del fármaco para su absorción en la cavidad nasal.
Tabla 1. Viscosidad de la composición sensible a los iones en ausencia o presencia de SNES
Composición Viscosidad (Pa.s)
Composición sensible a los iones 1,57 ± 0,21
Composición sensible a los iones SNES (4:1) 2,53 ± 0,59
Composición sensible a los iones SNES (2:1) 4,81 ± 1,02
Composición sensible a los iones SNES (1:1) 17,48 ± 3,24
Ejemplo 8: caracterización del aerosol de la composición bioadhesiva
Se prepararon aerosoles nasales que contienen 3,5 ml de composiciones bioadhesivas (concentración de granisetrón: 0.5 % y 1,0 %) según el método descrito en el EJEMPLO 4. Los dispositivos de pulverización fueron accionados automáticamente por la Estación de Actuación de Mighty Runt, Innova System, Inc., EE. UU. El patrón de pulverización y la geometría de la pluma (ángulo de pulverización) fueron probados por Spray View, Proveris Scientific Corp., EE. UU.; la distribución del tamaño de la gota fue medida por Sympatec Helos/BF, Sympatec Gmbh, Alemania; la gota fina menor o igual a 9 pm fue determinada por Anderson Cascade Impactor, Copley Scientific, Reino Unido.
Los resultados mostraron que los aerosoles tienen forma de elipsoide con ratios de ovalidad que van de 1,36 a 1,35 (Tabla 2). Los ángulos de pulverización son de 42-43° para ambos lotes (Tabla 3). Las gotitas de ambos lotes se distribuyeron estrechamente entre 20 y 80 pm a lo largo de la vida del contenedor (Tabla 4); la fracción de gotitas finas (diámetro aerodinámico < 9 pm) es inferior al 1 %, lo que indica el riesgo mínimo e insignificante de deposición pulmonar (Tabla 5).
Tabla 2. Patrón de pulverización de la composición bioadhesiva
Lote n.° Distancia Patrón de pulverización
(conc. fármaco) (cm) (media, n = 3)
Diámetro más largo: 37,8 mm
GNS-B01-05 3 Diámetro más corto: 28,0 mm
(0,5 %) Ratio del diámetro más largo y el más corto: 1,360
6 La forma del aerosol es demasiado grande, la cámara no puede captarla Diámetro más largo: 33,7 mm
GNS-B01-10 3 Diámetro más corto: 23,5 mm
(1,0%) Ratio del diámetro más largo y el más corto: 1,435
6 La forma del aerosol es demasiado grande, la cámara no puede captarla
Tabla 3. Geometría de la pluma (ángulo de pulverización) de la composición bioadhesiva
Lote n.° Geometría de la pluma
(conc. fármaco) (media, n = 3)
GNS-B01-05 43,9°
(0,5 %)
GNS-B01-10 42,4°
(1,0 %)
Tabla 4. Distribución del tamaño de las gotas de la composición bioadhesiva
Lote n.° Distancia Distribución del tamaño de las gotas (pm)
(conc.) (cm) Fase (media, n = 3)
D10 D50 D90
3 Benigna 16,84 34,09 69,98
GNS-B01-05
Fin 17,28 34,55 71,43
(0,5 %)
6 Benigna 24,02 41,31 70,02
Fin 22,80 40,95 68,09
3 Benigna 18,49 37,53 82,06
GNS-B01-10
Fin 17,84 37,17 80,43
(1,0 %)
6 Benigna 24,08 43,25 75,03
Fin 22,49 43,00 76,81
Tabla 5. Gotas finas de composición bioadhesiva de Anderson Cascade Impactor
Lote n.° Tamaño de la gota inferior o igual a 9 pm
(conc. (media, n = 3)
del fármaco)
GNS-B01-05 0,99 %
(0,5 %)
GNS-B01-10 0,47 %
(1,0 %)
Ejemplo 9 (no según la invención): estudio farmacocinético sobre una composición sensible a los iones en ratas
El estudio de este ejemplo tenía por objeto investigar la absorción intranasal de la composición de granisetrón sensible a los iones en comparación con la formulación de la solución farmacológica para las vías intranasales e intravenosas. Las ratas SD (n = 5-6 por cada dosis) recibieron una dosis intranasal (0,4 mg/kg) de la composición de la solución (solución_IN) que fue preparada según el EJEMPLO 1 en la patente china n.° ZL021176716.8, una dosis intranasal (0,4 mg/kg) de composición de granisetrón sensible a los iones (solución_IN) que se preparó según el EJEMPLO 1 de esta invención, y una dosis intravenosa (0,4 mg/kg) de solución de granisetrón (solución_IV) que se preparó disolviendo directamente el clorhidrato de granisetrón en una solución salina a la concentración final de 0,33 mg/ml (base libre). Se recogieron múltiples muestras de sangre de la vena de la cola hasta las 6 horas. La concentración de granisetrón en el plasma de la rata se determinó usando un método validado de HPLC-FLD. Para generar los parámetros farmacocinéticos se utilizó el método estándar no compartimentado.
En la Figura 3 se muestra la concentración plasmática media de granisetrón frente a los perfiles de tiempo tras la administración intravenosa de una solución de granisetrón (solución_IV) y la administración intranasal de una composición sensible a los iones (gel in situ_IN), o la composición de la solución (solución_IN) a una dosis única de 0,4 mg/kg en ratas. Los resultados indican que la dosis intranasal de la composición sensible a los iones puede alcanzar una concentración plasmática prolongada de granisetrón que la misma dosis intranasal de la composición de la solución, especialmente durante las primeras 3 horas.
Los parámetros farmacocinéticos de todas las formulaciones se resumieron en la tabla que figura a continuación. Tanto la composición sensible a los iones del granisetrón (gel in situ_IN) como la composición de la solución (solución_IN) se absorbieron rápidamente tras la administración intranasal en ratas.
Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos del granisetrón tras la administración IV e IN de formulaciones de granisetrón con una dosis única de 0,4 mg/kg
Parámetros fc Solución
nasal Gel in situ IV
T m a x (min) 5,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 N. a.
C m a x (ng/ml) 61,1 ± 10,6 48,9 ± 13,0 120,8 ± 4,3
AUC 0 - 6 h (ng-min/ml) 3053,4 ± 610,6 3364,6 ± 370,3 3405,0 ± 209,9
AUC 0 - » (ng-min/ml) 3134,7 ± 686,8 3499,2 ± 366,0 3429,2 ± 206,2
t 1 /2 (min) 69,7 ± 25,7 81,5 ± 19,7 72,9 ± 10,9
F(%) 89,7 98,8 N. a.
N. a.: no se aplica. *: p < 0,05.
Ejemplo 10: estudio farmacocinético sobre una composición bioadhesiva en ratas
El estudio de este ejemplo tenía por objeto investigar la absorción intranasal de la composición bioadhesiva de granisetrón (EJEMPLO 4) en comparación con la composición de la solución intranasal y los productos comercializados para las vías intravenosas y orales. Para la administración intravenosa (IV) se administraron 0,3 ml de 0,333 mg/ml de la solución de ensayo de infusión intravenosa Kytril® (3mg/3ml) a ratas anestesiadas durante un período breve por medio de un tubo de plástico (precanulado en la vena yugular el día anterior a la administración del fármaco). Para la administración intranasal (IN), se administraron 20 pl de la formulación nasal del fármaco (10 pl para cada fosa nasal) a ratas (5 mm de profundidad en la fosa nasal) con la ayuda de una micropipeta. Las ratas fueron colocadas en posición supina durante la administración intranasal. Para su administración oral, se administró a las ratas 1 ml de la formulación de la suspensión oral de 0,1 mg/ml (preparada disolviendo 1 comprimido de Kytril® (1 mg) en 10 ml de agua desionizada que contenía un 0,5 % de CMCNa). Se recogieron múltiples muestras de sangre de la vena de la cola hasta las 6 horas. La concentración de granisetrón en el plasma de la rata se determinó usando un método validado de HPLC-FLD. Para generar los parámetros farmacocinéticos se utilizó el método estándar no compartimentado.
Los perfiles de concentración plasmática media-tiempo después de la administración intranasal, oral e intravenosa de varias composiciones se muestran en la Figura 4. Los parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla 7. En comparación con la absorción oral incompleta de la suspensión de granisetrón preparada a partir de comprimidos, la absorción intranasal de las formulaciones de granisetrón fue más rápida y completa, con una concentración plasmática del fármaco significativamente más temprana y más elevada, comparable a la de la administración por vía intravenosa. Las semividas de eliminación para todos los niveles de dosis fueron de alrededor de 1-1,5 horas para todas las vías de administración. Tras la administración intranasal de granisetrón, las formulaciones bioadhesivas que contienen HPMC, Cmax y AUC0-inf aumentaron con la concentración de hipromelosa (Figura 5).
Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos del granisetrón tras la administración intravenosa, oral e intranasal en ratas
Intravenosa Oral Intranasal
Parámetros Estadística Kytril® IV Compr. Kytril® GNS-S01 GNS-B01
fc 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg
(n=5) (n=7) (n=6) (n=6)
T m a x (min) Media - 27,9 5,0 5,0
(SD) (29,0) (0,0) (0,0)
C m a x Media 290,2 3,3 140,4 220,0
(ng/ml) (SD) (97,9) (1,3) (55,3) (44,7)
AUC 0 - t Media 9410,0 272,9 8457,9 12741,8
(ng.min/ml) (SD) (2379,2) (42,6) (3304,8) (2464,8)
AUC0 - in f Media 9801,1 315,2 8555,9 13057,6
(ng.min/ml) (SD) (2450,5) (46,8) (3036,1) (2569,9)
T 1 / 2 (min) Media 68,5 94,9 55,9 65,3
(SD) (13,4) (27,7) (5,4) (12,1)
F (%) Media - 3,2 87,3 133,2
Ejemplo 11: estudio farmacocinético sobre una composición bioadhesiva en perros Beagle
Este estudio tiene como objetivo evaluar los parámetros farmacocinéticos del aerosol intranasal de granisetrón comparado con el comprimido oral y la inyección intravenosa en perros Beagle. Ocho perros Beagle (4 machos y 4 hembras) participaron en el estudio. El estudio fue precedido por cinco períodos de cruce, separados por un período de lavado de tres días. Para la administración oral, los perros fueron sometidos a ayuno unas 16 horas antes de la dosis, pero tuvieron libre acceso al agua. A los perros se les administró por vía oral un comprimido de Kytril® (1 mg) para 1,0 mg/perro. Cada dosis oral se administró con 20-30 ml de agua. Para la administración intranasal, el dispositivo de pulverización se preparó 4-5 veces antes de la administración de la dosis. Se permitió a los perros estar de pie o en posición vertical. La composición bioadhesiva de granisetrón se pulverizó en la fosa nasal derecha presionando una vez el dispositivo de pulverización uniformemente en ambos lados. Para la administración intravenosa, se administró 1 ml de infusión intravenosa de Kytril® (3mg/3ml) a una velocidad de 1 ml/min. Las muestras de sangre se recogieron en la pre-dosis (0 min) y a los 5, 10, 15, 30, 45 minutos; y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 horas post-dosis. Después del proceso de separación de plasma, las muestras fueron analizadas por un método validado LC-MS/MS.
Los perfiles de concentración plasmática media-tiempo después de la administración intranasal, oral e intravenosa de varias composiciones se muestran en la Figura 6. Todos los perros fueron expuestos al fármaco original y todas las muestras de plasma fueron analizadas para detectar el granisetrón y su principal metabolito, el 7-OH granisetrón. La Figura 7 muestra la concentración plasmática media de granisetrón 7-hidroxilo frente a los perfiles de tiempo tras la administración intravenosa de la infusión de Kytril® (3mg/3ml), la administración oral del comprimido de Kytril® (1 mg) y la administración intranasal de la composición bioadhesiva (GNS-B01) a una dosis única de 1,0 mg en perros Beagle. Los parámetros farmacocinéticos del granisetrón y su principal metabolito, el 7-OH granisetrón, se resumen en las Tablas 8 y 9.
A una dosis de 1,0 mg/perro, la Tmax media de granisetrón fue de 26,3 minutos (rango 15,0-45,0) por administración intranasal, en comparación con 43,1 minutos (rango 30,0-60,0) por administración oral. Este hallazgo indica que la absorción del granisetrón por vía intranasal fue más rápida que por vía oral. La Cmax media de 3,71 ng/ml y el AUC0-último de 436 ng/ml*min por administración intranasal fueron al menos el doble de la Cmax media de 1,78 ng/ml y el AUC0-último de 177 ng/ml*min por administración oral. Las semividas terminales fueron similares para ambas administraciones de dosis, unos 60 minutos.
El principal metabolito del 7-OH granisetrón se encontró en todos los niveles de dosis. La cantidad de 7-OH granisetrón fue aproximadamente el doble de la cantidad de plasma después de la dosificación oral en comparación con la administración intranasal.
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos y biodisponibilidad absoluta de granisetrón en perros Beagle
Analito Granisetrón
Vía Administración nasal Oral IV
Dosis (mg/perro) 0,5 1,0 2 1 1
Parámetros fc Media±SD Media±SD Media±SD Media±SD Media±SD
C m a x (ng/ml) 2,20 ± 1,48 3,71 ± 2,69 8,48 ± 4,21 1,78 ± 0,561 23,8 ± 3,16
T m a x (min) 26,9 ± 18,1 26,3 ± 10,6 23,8 ± 11,9 43,1 ± 12,5 5,63 ± 1,77
t1/2 (min) 59,8 ± 14,7 63,9 ± 15,3 78,3 ± 21,1 58,6 ± 4,12 65,8 ± 10,7
MRT (min) 96,8 ± 33,2 86,9 ± 18,2 101 ± 17,0 90,1 ± 14,6 74,2 ± 12,1
CL/F (l/min) 4,20 ± 4,35 4,26 ± 3,69 2,80 ± 2,18 6,29 ± 2,68 0,61 ± 0,12
Vz/F (l) 348 ± 351 334± 217 286± 179 531 ± 234 56,9 ± 10,9
AUC 0 -ú l t im o 257± 210 436 ± 334 1001± 567 177 ± 73,7 1703 ± 386
(ng/ml*min)
AUC 0 - » 264± 211 443 ± 334 1012± 571 184 ± 71,4 1714± 389
(ng/ml*min)
Abs F (%) 30,8 25,8 29,5 10,7 -
Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos medios del metabolito 7 OH-Granisetrón en perros Beagle
Analito 7 OH-Granisetrón
Vía Administración nasal Oral IV
Dosis (mg) 0,5 1,0 2 1 1
Parámetros fc Media±SD Media±SD Media±SD Media±SD Media±SD
C m a x (ng/ml) 1,26 ± 0,845 2,18 ± 1,54 4,56 ± 2,01 5,73 ± 2,17 4,28 ± 1,20
T m a x (min) 60,0 ± 25,4 63,8 ± 23,7 65,6 ± 35,8 37,5 ± 16,0 48,8 ± 13,3
t1/2 (min) 233 ± 72 262 ± 47 306 ± 33 275 ± 61 276 ± 0,2
MRT (min) 235 ± 49 265 ± 48 325 ± 21 270 ± 41 297 ± 19
CL/F (l/min) 2,98 ± 4,01 2,70 ± 2,36 1,50 ± 0,61 0,90 ± 0,32 0,77 ± 0,25
Vz/F (l) 1055± 1518 996 ± 871 672 ± 322 342 ± 102 317 ± 142
AUC 0 -ú l t im o 364 ± 263 664 ± 520 1549± 771 1197± 446 1389± 465
(ng/ml*min)
AUCü-m 386 ± 264 691 ± 520 1609± 810 1246± 473 1419 ± 470
(ng/ml*min)
Ejemplo 12: toxicología aguda y estudio toxicocinético en ratas
Se realizó un estudio de toxicidad por instilación intranasal de 7 días de dosis repetidas en rata Sprague-Dawley para evaluar la toxicidad potencial y la toxicocinética del aerosol nasal de granisetrón.
A ratas macho y hembra se les administró la solución vehicular o GNS a 0,2, 0,4, 0,8 mg/rata mediante instilación intranasal diaria una vez al día durante 7 días consecutivos. La recolección de sangre y orina fue programada para patología clínica. Se programó la necropsia de los animales para el octavo día de estudio.
Todos los animales sobrevivieron durante todo el estudio. En los animales de estudio examinados no se produjeron cambios en el peso bruto o en el peso de los órganos relacionados con el tratamiento. El único hallazgo relacionado con el tratamiento fue la hiperplasia linfoide en el ganglio linfático traqueobronquial en machos y hembras tratados con el GNS a 0,8 mg/animal.
Aunque no existían diferencias de sexo aparentes en Cmax en D1 y D7, las hembras tenían un AUC ligeramente más alto que los machos. El aumento del nivel del GNS resultó en aumentos de Cmax y AUC0-24h de D1 no fueron proporcionales al aumento del GNS; los de D7 fueron bastante proporcionales. No hubo acumulaciones sistémicas aparentes al repetir la dosis diaria durante 7 días consecutivos.
Aplicación industrial
El método de la presente invención puede aplicarse al campo de la preparación de una composición farmacéutica para la administración intranasal.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica que comprende:
a) granisetrón o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y
b) al menos un polímero de vehículo acuoso seleccionado de un grupo formado por un polímero bioadhesivo que comprende hipromelosa,
donde la composición es una composición acuosa pulverizable.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el al menos un polímero de vehículo acuoso incluye además un polímero reológicamente cambiante.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde el polímero reológicamente cambiante se selecciona de un grupo formado por un polímero sensible al pH, un polímero sensible a la temperatura, un polímero sensible a los iones y sus combinaciones.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde el polímero reológicamente cambiante se selecciona de un grupo formado por carbómero, carragenina, ftalato de acetato de celulosa, goma gellan, pectina, alginato de sodio, poloxámero y sus combinaciones.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero bioadhesivo incluye además un polímero seleccionado de un grupo formado por acacia, albúminas, carboximetilcelulosa sódica, carragenina, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, quitosano, dextrina, gelatina, goma guar, ácido hialurónico, hidroxiletilcelulosa, hidroxipropil almidón, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicoles, poli(metil vinil éter/anhídrido maleico), povidona, rafinosa, goma laca, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón y almidón pregelatinizado, tragacanto, goma xantana y sus combinaciones.
6. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además un disolvente acuoso apto para la pulverización intranasal mediante un dispositivo de pulverización.
7. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, donde el granisetrón o la sal farmacéuticamente aceptable de este están en una concentración de 0,5-100 mg/ml.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 o 7, que tiene un pH de 3.0 a 9.0.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, donde dicho polímero sensible al pH es un carbómero capaz de cambiar el comportamiento reológico en relación con el cambio de pH, que está presente en una concentración de 0,1 a 30 mg/ml, y/o ftalato de acetato de celulosa, que está presente en una concentración de 1 a 500 mg/ml.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, donde dicho polímero sensible a la temperatura es poloxámero 407, poloxámero 188, o ambos, y capaz de cambiar el comportamiento reológico en relación con la temperatura, donde el poloxámero 407 está presente en una concentración de 50 a 300 mg/ml y el poloxámero 188 está presente en una concentración de 5 a 50 mg/ml.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, donde dicho polímero sensible a los iones es goma gellan, que es capaz de cambiar el comportamiento reológico en presencia de iones en el fluido nasal, donde la goma gellan se encuentra en una concentración de 1 a 20 mg/ml, y/o dicho polímero sensible a los iones es pectina, que está presente en una concentración de 0,1 a 10 mg/ml.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 1 a 50 mg/ml de hipromelosa.
13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en la prevención y/o alivio de las náuseas y/o los vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica, radiación o cirugía,
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, donde la composición está destinada a la administración intranasal mediante pulverización de una composición acuosa que comprende granisetrón o una sal farmacéuticamente aceptable de este con una concentración de 0,5-100 mg/ml del principio activo, donde dicha composición es una solución que contiene 0,5-100 mg/ml del principio activo y donde dicha dosis es suficiente para generar una concentración plasmática del principio activo comparable o superior a la de la infusión intravenosa y lograr efectos terapéuticos en 15 minutos, con una duración no inferior a 3 horas.
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