ES2209812T3

ES2209812T3 - Pulverizaciones topicas que contienen una composicion filmogena.

Info

Publication number: ES2209812T3
Application number: ES00902727T
Authority: ES
Inventors: Amar Lulla; Geena Malhotra; Preeti Raut
Original assignee: Cipla Ltd
Current assignee: Cipla Ltd
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2020-02-07
Also published as: WO2000045795A2; ZA200005727B; ID30353A; AU759515B2; HUP0105336A2; HK1042043A1; IL144729A0; NO20013815D0; DE60006069T2; ATE252380T1; CA2359640A1; PL196413B1; IL144729A; HK1042043B; IS2073B; BR0007997A; RO121628B1; NO20013815L; PT1150661E; HUP0105336A3

Abstract

Una composición de pulverizado medicinal de uso tópico que incluye uno o más medicamentos en un vehículo volátil, uno o más polímeros de formación de película en dicho vehículo y de 1 a 10% (p/p) de un plastificante, incluyendo dicho plastificante dimetil isosorbida, pudiéndose pulverizar la composición sobre un sitio tópico para formar una película respirable, estable en dicho lugar, quedando disponibles transdérmicamente los medicamentos desde dicha película.

Description

Pulverización tópicas que contienen una composición filmogena.

La presente invención se refiere a composiciones de pulverizador medicinales para uso tópico y a su preparación, pudiéndose utilizar dichas composiciones para tratar diversos trastornos.

Hoy en día se dispone de muchos sistemas de administración para la aplicación tópica de compuestos farmacéuticos, entre los que se incluyen lociones, cremas, geles, pomadas, apósitos transdérmicos y pulverizadores. La selección del sistema de administración depende normalmente del perfil farmacocinético deseado del fármaco, por ejemplo, si se requiere una liberación inmediata o sostenida. Muchos de estos sistemas presentan problemas de oclusión y pueden causar irritación cutánea. Por ejemplo, muchos compuestos, incluyendo fármacos hormonales, se administran convencionalmente mediante el uso de un apósito transdérmico. Dichos apósitos comprenden una membrana de soporte oclusiva que suele provocar irritación cutánea local. Otro inconveniente más de los apósitos transdérmicos es que la penetración percutánea del fármaco suele ser escasa.

Las formulaciones de pulverizador para uso tópico pueden ayudar a reducir el problema de la irritación de la piel asociado con los apósitos transdérmicos. Por ejemplo, en la memoria descriptiva de la patente británica 1.372.721 se describe un contenedor de antiséptico para el tratamiento tópico de quemaduras y escaldaduras que contienen un agente activo antiséptico por vía tópica aceptable contra Pseudomonas aeruginosa, un agente presurizante y al menos un agente tensioactivo mezclado con agua. El contenedor incluye una salida y un mecanismo de válvula operable para dar cabida a la descarga del contenido del recipiente a través de la salida en forma de una espuma que es eficaz para el control de Pseudomonas aeruginosa en el lugar de la quemadura o la escaldadura. En la memoria descriptiva de patente EE.UU. Nº 4.534.958 se describe y reivindica "una composición de tratamiento de espuma por aerosol pulverizable que consiste en un líquido incluido en el contenedor de aerosol y que forma un gel tras su aplicación sobre la piel", incluyendo dicha composición agua, un propelente, un disolvente volátil, un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno cuya función no se describe y, opcionalmente, un agente de tratamiento de las quemaduras y uno o más auxiliares. Dicha composición se utiliza "para tratar la piel viva".

En WO 88/09185 se describe un vendaje farmacéutico que comprende un polímero de formación de película y un ingrediente activo: la matriz de polímero forma una película flexible al endurecerse sobre la piel. En EP-A-0055397 y EP-A-0055396 se exponen además ejemplos de este tipo de composición y se describen composiciones que incluyen un medicamento en un vehículo volátil junto con un polímero de formación de película.

En EP-A-756870 se describe una composición de pulverizador farmacéutica a base específicamente de cetoprofen, y que incluye cantidades específicas de ingrediente activo, alcohol, propilen glicol, poloxámero, polivinil pirrolidona, etanolamina y agua.

En US 4826677 se describe una composición para el tratamiento local y no irritante de psoriasis. Las composiciones tienen principalmente una base acuosa y comprenden polímeros de formación de película y agentes anti-psoriasis.

En WO 96/30000 se describe una composición de administración transdérmica que contiene una matriz de liberación polimérica opcional hecha de polímeros o copolímeros de celulosa y copolímeros de vinil pirrolidona/acetato de vinilo; un agente para promover la absorción y un disolvente no acuoso.

En EP-A-521455 se describe una composición de aerosol para tratar localmente la piel lesionada, y que contiene un polímero de ácido hidroxicarboxílico biodegradable como componente de formación de película. Después de pulverizarlo sobre la piel, el polímero se puede degradar y descomponer a través de determinantes naturales.

No obstante, el problema que implican las formulaciones de pulverizador para uso tópico convencionales es que tienden a permanecer tan sólo un breve período de tiempo en el lugar de la aplicación (por ejemplo, se pueden desprender fácilmente al rozarse). En consecuencia, el medicamento que ha de ser absorbido a través de la piel es asequible tan sólo transitoriamente. En contraposición, el medicamento en un apósito transdérmico está disponible potencialmente durante todo el período de tiempo que permanece el apósito en su lugar.

Los autores de la invención han encontrado una forma de combinar las ventajas que ofrecen los apósitos transdérmicos y los pulverizadores tópicos, al mismo tiempo que se reducen o se minimizan los inconvenientes asociados con cada uno de ellos. Los autores de la invención han diseñado una composición de pulverizador tópica que se puede pulverizar sobre la piel para formar una película o apósito respirable, permaneciendo dicha película estable y en su lugar durante un período de días. De esta forma, se puede administrar el medicamento, por ejemplo, por vía transdérmica durante un período de tiempo. Dado que la película es no oclusiva, el problema de irritación cutánea local asociado con los apósitos transdérmicos se reduce así de manera considerable.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición de pulverizador medicinal, tópica que incluye uno o más medicamentos en un vehículo volátil, uno o más polímeros de formación de película en dicho vehículo, y de 1 a 10% (p/p) de un plastificante, incluyéndose en dicho plastificante dimetil isosorbida, pudiéndose pulverizar la composición sobre un lugar de forma tópica para formar una película estable, respirable sobre dicho lugar, siendo asequibles los medicamentos a partir de dicha película por vía transdérmica.

Asimismo, se proporciona un dispensador que contiene la composición de la invención, de modo que con dicho mecanismo se dispensa la composición como un pulverizador.

En EP-A-0679390 se describen composiciones pulverizables para el tratamiento de la piel o una membrana mucosa, teniendo dichas composiciones un ingrediente activo y un polímero celulósico de formación de gel. Los ingredientes activos descritos son agentes antivíricos, antisépticos y antestésicos locales, ilustrándose de forma particular su utilización para el tratamiento de llagas frías. Estos ingredientes activos actúan principalmente en la superficie principalmente mientras que, en las composiciones de la presente invención, se prevé preferiblemente el paso transdérmico del ingrediente activo para que actúe sistémicamente de forma general.

En EP-A-761095 se describen composiciones de formación de película antimicrobianas que contienen yodo. En general, las composiciones de la presente invención no contienen yodo y por lo general no contendrán ningún agente antimicrobiano de actuación superficial como el yodo. Por otra parte, las composiciones de EP-A-761095 contienen al menos un 65% de etanol mientras que, en general, las composiciones de la presente invención contendrán como máximo aproximadamente un 60% de etanol y, normalmente, mucho menos.

Preferiblemente, las composiciones de la presente invención contienen además un agente de potenciación de la penetración y dicha composición contiene preferiblemente hasta un 30% en peso de dicho(s) medicamento(s), hasta un 8% en peso de dicho agente de potenciación de la penetración y hasta un 90% en peso de dicho vehículo. La cantidad del polímero de formación de película es preferiblemente hasta aproximadamente un 15% en peso.

Las composiciones de la invención preferibles incluyen de 0,1% a 25% de uno o más medicamentos, de 0,1 a 10% de un polímero de formación de película y dicho vehículo c.s. hasta 100% e incluye además de 0,1 a 10% de un agente de solubilización, de 0,1% a 8% de un agente para potenciar la penetración y de aproximadamente 1% a 10% de un plastificante.

En las películas que proporciona la composición de pulverizador de la presente invención, se deposita el medicamento en la matriz del (los) polímero(s) de formación de película y puede encontrarse en solución o en forma de una suspensión. Dependiendo de los polímeros seleccionados, se puede liberar el medicamento de la película durante un período de tiempo (es decir liberación sostenida) o de forma inmediata. El medicamento así administrado a través de la película se puede utilizar para tratar malestares médicos tópicos y malestares que son locales y se limitan al lugar de la película, si bien es preferible para estados patológicos médicos sistémicos que requieren una administración transdérmica del medicamento en la corriente sanguínea. La composición de pulverizador para uso tópico de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento tanto de seres humanos como animales.

Preferiblemente, la composición incluye además de 1% a 7% (p/p) de uno o más aditivos hidrosolubles. La composición se puede dispensar a través de cualquier mecanismo dispensador que proporcione la composición como pulverizador.

Por consiguiente, la presente invención proporciona asimismo un mecanismo dispensador que contiene la composición de pulverizador de la invención, proporcionando dicho mecanismo la composición como pulverizador.

Preferiblemente, la composición se dispensa a partir de un dispensador de bomba o a partir de un dispensador de aerosol. En este segundo caso, la composición incluye adicionalmente de 10% a 90% del propelente con el fin de proporcionar una presión adecuada dentro del dispensador de aerosol. Por lo general, no se requiere propelente para las composiciones dispensadas a partir de un dispensador de bomba. No obstante, si se desea, dichas composiciones pueden incluir también de 10% a 90% de un propelente que sea líquido a la temperatura ambiente, por ejemplo tricloromonofluorometano (P11).

En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona un método de preparación de un dispensador de bomba que contiene la composición de pulverizador de la invención, consistiendo dicho método en el mezclado de los ingredientes de la composición con o sin un propelente líquido, y la introducción posterior de los ingredientes mezclados en el dispensador de bomba.

En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona un método para preparar un dispensador de aerosol que contiene la composición de pulverizador de la invención, incluyendo dicho método el mezclado de los ingredientes de la composición sin propelente y la carga posterior de la mezcla junto con el propelente en un dispensador de aerosol.

Preferiblemente, se dispensa la composición a partir del dispensador seleccionado en una dosis medida.

El medicamento puede consistir en cualquier compuesto medicinal, preferiblemente, en forma de sal o base, que sea estable al mezclarlo con los demás ingredientes de la composición y eficaz para la administración tópica; o una combinación de dos o más de estos compuestos. Preferiblemente, el medicamento es un fármaco que es anti-emético, anti-anginal, anti-inflamatorio, un esteroide, una hormona esteroide, un broncodilatador o un fármaco utilizado para el tratamiento de la osteoporosis. Otros medicamentos adicionales preferibles incluyen fármacos utilizados para tratar incontinencia, antidepresivos/ansiolíticos, agentes anti-migrañas, agentes utilizados en la terapia para el abandono del hábito del tabaco, agentes anti-diarrea, anti-ulcerantes, anti-colinérgicos, anticonvulsivos, fármacos para tratar trastornos convulsivos obsesivos/trastornos del estado de ánimo, inhibidores ACE, agentes de bloqueo del canal de calcio, antihipersentivos/diuréticos, fármacos anti-obesidad, péptidos hormonales y análogos, fármacos para comenzar la retención urinaria /hiperplasia prostática y disfunciones eréctiles, agentes anti-parkinson como agonistas de dopamina e inhibidores MAO, fármacos para trastornos del sueño y agentes antidiabéticos.

Uno de los agentes anti-eméticos preferibles es escopolamina. Entre los anti-anginales preferibles se incluyen nitroglicerina, clonidina, dinitrato de isosorbida, hidrocloruro de propanolol, maleato de timolol, clonazepam o verapamil. Entre los fármacos anti-inflamatorios preferibles se incluyen diclofenac sódico, alendronato sódico, ibuprofen, cetoprofen, yodometacina piroxicam, cetorolac, trometamina o nimesulida. Entre los esteroides preferibles se incluyen hidrocortisona y ésteres de la misma, dexametasona, fluocinolona acetonida o betametasona y sales de las mismas. Entre los esteroides hormonales preferibles se incluyen estradiol o noetisterona y combinaciones de ellos, testosterona o progesterona. Entre los broncodilatadores preferibles se incluyen bases y sales de salbutamol y bambuterol, salmeterol xinafoato, propionato de fluticasona, fuorato de mometasona, budesonida, dipropionato de beclometasona, cromoglicato sódico o sulfato de isoprenalina. Entre los fármacos preferibles para el tratamiento de la osteoporosis se incluyen ácido alendrónico, ácido pamidrómico, ácido etidrómico y sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los fármacos preferibles utilizados para el tratamiento de la incontinencia se incluyen vasopresina y oxibutinina. Entre los antidepresivos/ansiolíticos preferibles se incluyen imipramina, mirtazapina y desipramina. Entre los agentes anti-migrañas preferibles se incluyen naratriptano, zolmitriptano y sumatriptano. Uno de los antidiarréicos preferibles es loperamida. Uno de los anti-ulcerantes preferibles es misoprostol. Entre los anticolinérgicos preferibles se incluyen hiosciamina, atropina y trihexifenidilo. Entre los anticonvulsivos preferibles se incluyen lorazepam, diazepam y tiagabina. Entre los fármacos preferibles para trastornos del estado del ánimo/trastornos convulsivos obsesivos se incluyen fluoxetina y paroxetina. Entre los inhibidores ACE preferibles se incluyen lisinopril, trandolapril y captopril. Entre los agentes de bloqueo del canal de calcio preferibles se incluyen amlodipina y felodipina. Entre los antihipertensivos/diuréticos preferibles se incluyen prazosin y amilorida. Entre los fármacos antiobesidad preferibles se incluyen metanfetamina e hidrocloruro de sibutramina. Entre los péptidos hormonales preferibles y análogos se incluyen análogos GnRH como nafarelina; acetato de leuprolida, insulina y hormona del crecimiento, y análogos de los mismos. Entre los fármacos preferibles para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna/retención urinaria se incluyen doxozosin, tamsulosin, terazosin y finasterida. Entre los fármacos preferibles para una disfunción eréctil se incluyen alprostadil y citrato de sildenafil. Entre los agentes antipárkinson preferibles se incluyen agonistas de dopamina como bromocriptina y cabergolina e inhibidores MAO como HCl de selegilina. Un agente preferible para el tratamiento de trastornos en el sueño es melatonina. Entre los agentes antidiabéticos preferibles se incluyen ureas de sulfonilo de 1ª y 2ª generación como, por ejemplo, glimepirida, rosiglitazona, gliburida y glipizida. Asimismo, las formas quirales de todos los fármacos mencionados pueden ser utilizadas para la composición de pulverizador de uso tópico de la presente
invención.

Los agentes de formación de película incluyen preferiblemente cualquier polímero o copolímero acrílico. Entre los agentes de formación de película preferibles se incluyen un copolímero no iónico de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (Plastoid B®), un copolímero de metacrilato de dimetilamina etilo y un éster de ácido metacrílico neutro (Eudragit E100®), copolimero de metacrilato de amonio tipo B (Eudragit RS®, USP/NF), copolímero de metacrilato de amonio tipo A (Eudragit RL®, USP/NF), copolímero de ácido metacrílico de tipo A (Eudragit L 100®, USP/NF), copolímero de ácido metacrílico de tipo B (Eudragit S100®, USP/NF), poliacetato de vinilo, acetato de celulosa, polialcohol vinílico, povidona, vinil acetato de povidona, hidroxipropil metil celulosa, hidroxi etil celulosa y celulosa de metilo.

La capacidad de respiración de la película se consigue en ausencia de todo tipo de membrana de soporte oclusiva en combinación con las propiedades generalmente hidrófilas del polímero de formación de película. Estos polímeros se pueden disolver parcialmente con la exposición a la humedad (desde la piel o el aire), teniendo como resultado dicha disolución el desarrollo de una película porosa. La porosidad se puede mejorar a través de la inclusión de otros aditivos hidrosolubles, tales como los que se detallan a continuación.

Entre los solubilizantes preferibles se incluyen un copolimero de metacrilato de dimetilamina etilo y ésteres de ácido metacrílico neutro (Eudragit E100®, USP/NF); agentes tensioactivos, como por ejemplo lauril sulfato sódico; alcoholes polihidroxílicos, como por ejemplo propilen glicol o polietilen glicoles; vitamina E, vitamina E TPGS (succinato de polietilen glicol 1000 de tocoferilo) y labrasol; y dos o más de ellos en combinación. Preferiblemente, el solubilizante es un copolímero de metacrilato de dimetilamina etilo y éster de ácido metacrílico neutro (Eudragit E100®) en combinación con un copolímero no iónico de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (Plastoid B®). Los solubilizantes sirven para disolver o suspender el fármaco en el vehículo seleccionado. Por lo tanto, en una película tópica formada por el pulverizado de la composición de la presente invención, el medicamento puede estar presente en una forma parcial o completamente disuelta o en forma de una suspensión. Muchos de los solubilizantes también potencian la penetración percutánea del fármaco y/o actúan como agentes de humectación.

Entre los plastificantes preferibles se incluyen citrato de trietilo, dimetil isosorbida, citrato de acetiltributilo, aceite de ricino, propilen glicol y polietilen glicol o dos o más de los mencionados en combinación.

El agente para potenciar la penetración es preferiblemente un disolvente liófilo, como por ejemplo sulfóxido de dimetilo, dimetil formamida o miristato de isopropilo; un agente tensioactivo, como por ejemplo Tween 80, lauril sulfato sódico o metanol; un sistema de dos componentes, como por ejemplo, ácido oleico y octil dimetil paraamino benzoico (Padimato O); o un alcohol polihidroxílico, como por ejemplo propilen glicol o éter monoetílico de dietilen glicol EP (transcutol); o dos o más de los mencionados en combinación.

El vehículo puede consistir en agua o en un disolvente no acuoso. Entre los vehículos no acuosos preferibles se incluyen acetona, alcohol isopropílico, cloruro de metileno, metil etil cetona, alcohol absoluto, acetato de etilo y tricloromonofluorometano (P11); o dos o más de ellos en combinación.

El vehículo acuoso o no acuoso puede incluir adicionalmente (peso/peso del vehículo) de 1% a 20% de uno o más agentes de humectacción. Entre los agentes de humectacción preferibles se incluyen alcoholes polihidroxílicos y polivinil pirrolidona. Entre los alcoholes polihidroxílicos preferibles se incluyen propilen glicol, butilen glicol, polietilen glicoles, glicerol y sorbitol.

El aditivo hidrosoluble es preferiblemente propilen glicol, lauril sulfato sódico, uno o más polaxómeros, aceite de ricino polioxil 35, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, cetomacrogol, polietilen glicol o transcutol; o dos o más de ellos en combinación.

Cuando se dispensa la composición en forma de aerosol, el vehículo comprende parcialmente un propelente en una cantidad adecuada como para proporcionar de 10% a 90% (p/p) de la composición.

El propelente puede ser cualquier propelente farmacéuticamente aceptable que proporcione una presión manométrica de 20 p.s.i. (137,9 kPa) a 130 p.s.i. presión manométrica (896,3 kPa) dentro de un dispensador de aerosol. Entre los propelentes preferibles se incluyen hidrocarburos, como por ejemplo propano, butano, isobutano o éter dimetílico; hidrofluorocarbonos e hidroclorofluorocarbonos, como por ejemplo diclorodifluorometano (P12), tricloromonofluorometano (P11), diclorofluoroetano, monoclorodifluorometano (P22), diclorotetrafluoroetano (P114), difluoroetano (P152A), tetrafluoroetano (P134), heptafluoropropano (P227B); o gases comprimidos, como por ejemplo nitrógeno y dióxido de carbono.

Las composiciones tópicas de la presente invención son formulaciones no oclusivas de rápido secado que producen una marcada mejora en la penetración en la piel del fármaco tanto in vitro como in vivo en comparación con los apósitos transdérmicos. Ofrecen la ventaja de producir una menor irritación cutánea, una mayor facilidad de aplicación, una mayor flexibilidad de dosis y un método de fabricación más sencillo que en el caso de los apósitos transdérmicos existentes.

Las composiciones de la presente invención suponen un significativo avance en relación con las composiciones de aerosol medicinales convencionales, ya que permiten la aplicación de un medicamento a través de un método a través del cual no se requiere el contacto físico del área de aplicación, con excepción del propio pulverizador que forma la película. Las películas tópicas formadas con las composiciones de la presente invención presentan una excelente estabilidad y capacidad de desprendimiento y se pueden retirar fácilmente del lugar de la aplicación por lavado con agua.

Las composiciones se preparan generalmente por mezclado de los ingredientes sin el propelente licuado a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC, y a la presión ambiente y, a continuación, por cargado de la mezcla resultante junto con el propelente licuado en un dispensador de aerosol para conseguir así la composición final. El mezclado se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura comprendida entre 10ºC y 25ºC. Alternativamente, se coloca la composición mezclada en un dispensador de bomba, por ejemplo, una bomba de dosis medida, que dispensa la composición típicamente sin el propelente licuado, ya que no se requiere una atmósfera presurizada. El propelente que es líquido a temperatura ambiente puede incluirse sin embargo en una composición de dispensador de bomba como parte del vehículo no acuoso. La composición así preparada se pulveriza desde el dispensador en el lugar tópico, en el que se forma una película o parche plástico estable.

El dispensador de aerosol es preferiblemente un bote de aerosol convencional que tiene una válvula de aerosol de pulverizado de dosificación convencional. El dispensador de bomba consiste preferiblemente en un bote o botella convencional que tiene una bomba de pulverizador de dosificación convencional. Preferiblemente, el dispensador de aerosol tiene una válvula en todas las posiciones que tiene una caperuza que permite el pulverizado cuando se mantiene el dispensador en ángulo. De esta forma, se pueden pulverizar tanto superficies inferiores horizontales, como superficies horizontales superiores y superficies verticales. El accionador de válvula puede consistir en cualquier accionador que produzca el pulverizado sin producir espuma en la boquilla. Un accionador de válvula preferible consiste en un accionador de dislocación mecánico , que emplea fuerzas mecánicas en lugar de la expansión y evaporación del propelente para producir un pulverizado. Un accionador de dislocación mecánico típico presenta una cámara en remolino cilíndrica o cónica con una cámara de entrada orientada perpendicular a su eje. Esta estructura imparte un movimiento vorticial a la mezcla de aerosol tras la descarga. El movimiento vorticial se produce en torno al eje de la cámara en remolino formando una fina película cónica de la mezcla descargada, que se descompone en gotas a medida que sale de la cámara en remolino y se desplaza en la dirección de su eje. El resultado es un pulverizado fino, suave y disperso que se puede controlar fácilmente para producir una película estable y fina de un grosor uniforme que entra en contacto completamente con el lugar de la aplicación. Al dispensar la composición de la invención, típicamente, se mantiene el dispensador a una distancia de 2,5 a 5 cm (1 ó 2 pulgadas) del lugar de la aplicación, y se produce una película con un grosor regular. Los dispensadores utilizados en la presente invención son preferiblemente unidades compactas. Se pueden utilizar convenientemente para aplicar de forma sencilla y rápida un medicamento sobre un área superficial extensa. Típicamente, el área no supera los 50 cm^{2}; más preferiblemente de 10 cm^{2} a
25 cm^{2}.

Los ejemplos que se muestran a continuación sirven para ilustrar la preparación de composiciones según la presente invención con el fin de que se comprenda mejor la invención.

En general, se puede preparar una composición según la presente invención, útil para su uso en un dispensador de aerosol del siguiente modo:

1. Se disuelve el agente de formación de película en el vehículo seleccionado con agitación para formar una solución transparente.

2. Se disuelve o se suspende el ingrediente activo y el (los) solubilizante(s) junto con un agente de potenciación de la penetración, junto con los aditivos hidrosolubles necesarios, en la solución formada en la etapa 1.

3. Se añade el plastificante a la solución y se rellena un bote de aerosol convencional con la mezcla.

4. Se carga el bote rellenado con un propelente licuado.

Entre los ejemplos de fórmulas parcialmente generalizadas que se pueden utilizar con cualquier medicamento adecuado para preparar las composiciones según la presente invención para su uso en un dispensador de aerosol se incluyen los siguientes. En todos los ejemplos generales y específicos que se exponen a continuación, debe entenderse que los ejemplos en los que no se indica el contenido en dimetil isosorbida no entran estrictamente dentro de la invención, si bien sirven como ilustración de composiciones básicas.

Ejemplo 1

Ingredientes	Porcentaje p/p
Ingrediente activo	0,5 - 10,0
Plastoid B	2,25
Eudragit E 100	0,25
Propilen glicol	3,0
Lauril sulfato sódico	3,5
Acetona	20
Propelente	c.s.
Vitamina E	0,1
Transcutol	1,0

Ejemplo 2

Ingredientes	Porcentaje p/p
Ingrediente activo	30
PVP K-30	3
Povidona VA-64	2
Vitamina E	0,5
PEG 400	1,0
Propilen glicol	1,5
Etanol	15
Propelente	c.s

Otros ejemplos más específicos de composiciones para su uso en un dispensador de aerosol incluyen:

Ejemplo 3

Ingredientes	Porcentaje (p/p)
Ingrediente activo	15
Povidona	3
Povidona VA-64	2
Vitamina E	0,5
Polietilen glicol 400	1,0
Propilen glicol	1,5
Etanol	15
Acetona	15
Propelente	c.s

Ejemplo 4

Ingredientes	Porcentaje (p/p)
Estradiol	1
PVP K-30	6
PVP VA	4
Vitamina E	1
Polietilen glicol 6000	2
Polietilen glicol	3
Diclorodifluorometano (P12)	58,1
Tricloromonofluorometano (P11)	24,9

Ejemplo 5

Ingredientes	Porcentaje (p/p)
Estradiol	2
PVP K-30	6
PVP VA	4
Vitamina E	1
Polietilen glicol 6000	2
Polietilen glicol	3
Diclorodifluorometano (P12)	24,9
Tricloromonofluorometano (P11)	57,1

Ejemplo 6

Ingredientes	Porcentaje p/p
Alendronato sódico	1
PVP K-30	6
PVP VA	4
Vitamina E	0,5
Mentol	0,05
Dimetil isosorbida	3,0
Acetona	10
Etanol	10
Tetrafluoroetano (P134)	25,45
Diclorodifluorometano (P12)	40

Para preparar una composición según la presente invención adecuada para su uso en un dispensador de bomba, se puede aplicar el mismo método general del ejemplo 1, con la excepción de que no es necesario cargar el dispensador de bomba con un propelente licuado para proporcionar una atmósfera presurizada. La propia mezcla puede contener un propelente que es líquido a temperatura ambiente como parte del vehículo.

Entre los ejemplos de fórmulas parcialmente generales, que se pueden utilizar con un medicamento adecuado para preparar las composiciones según la presente invención para su uso en un dispensador de bomba se incluyen:

Ejemplo 7

Ingredientes	Porcentaje p/p
Ingrediente activo	hasta un 30%
Plastoid B	5,6
Eudragit E 100	0,6
Propilen glicol	4,0
Lauril sulfato sódico	3,0
Acetona	20
Alcohol isopropílico	c.s.
Vitamina E	0,2
Transcutol	2,0

Ejemplo 8

Ingredientes	Porcentaje p/p
Ingrediente activo	0,5 - 10
PVP VA	10
Vitamina E	0,5%
Propilen glicol	3
Acetona	15
Etanol	25
Tricloromonofluorometano (P11)	c.s.

Otros ejemplos más específicos de composiciones para su uso en un dispensador de bomba incluyen:

Ejemplo 9

Ingredientes	Porcentaje p/p
Ingrediente activo	25
Povidona	6
Povidona VA-64	4
Vitamina E	1,0
Polietilen glicol	3
Etanol	27
Acetona	c.s.
Cloruro de metileno	27

Ejemplo 10

Ingredientes	Porcentaje p/p
Ingrediente activo	15
PVP K-30	6
PVP VA	4
Vitamina E TPGS	0,5%
Dimetil isosorbida	5
Etanol	20
Tricloromonofluorometano (P11)	c.s.

Ejemplo 11

Ingredientes	Porcentaje p/p
Estradiol	2
PVP K-30	6
PVP VA	4
Vitamina E	1
Polietilen glicol 6000	2
Polietilen glicol	3
Acetona	27
Cloruro de metileno	27
Etanol	28

Ejemplo 12

Ingredientes	Porcentaje p/p
Estradiol	1
PVP K-30	6
PVP VA	4
Vitamina E	1
Polietilen glicol 6000	2
Polietilen glicol	3
Acetona	27
Cloruro de metileno	28
Etanol	28

En lo que se refiere a los compuestos específicos de los ejemplos expuestos, se ofrece la siguiente explicación. Eudragit E 100 es un sistema de matriz hidrófila autoadhesiva. También actúa como solubilizante para el fármaco estradiol.

Plastoid B es un agente de formación de película. Cuando se utilizan juntos Eudragit E 100 y Plastoid B, proporcionan una mejor capacidad de desprendimiento y de lavado con agua que cuando se utilizan en solitario cualquiera de los dos.

La acetona es un vehículo no oclusivo de rápido secado, volátil que ayuda a dispensar el contenido del pulverizador sobre una extensa área superficial.

Propilen glicol actúa como agente de humectación para prevenir el secado excesivo del lugar de aplicación tras la aplicación del medicamento. También actúa como plastificante para la película formada tras la aplicación. Propilen glicol actúa adicionalmente como solubilizante para el fármaco y un agente de potenciación de la penetración.

El propelente es necesario para desarrollar una presión apropiada dentro del contenedor y para la expulsión de la composición cuando está abierta la válvula. También depende de él, junto con la válvula, el dispensado del producto como un pulverizado fino. Los propelentes preferibles son compuestos muy estables y relativamente no tóxicos, inertes y no inflamables.

Lauril sulfato sódico actúa como solubilizante para el fármaco.

Las composiciones de los ejemplos expuestos fueron descargados desde un dispensador como un pulverizado fino y suave que se pudo controlar fácilmente para producir una película delgada estable de un grosor uniforme sobre la superficie objetivo, por ejemplo, un vidrio de cubierta de laboratorio. Se ha observado que las películas permanecen durante al menos 24 horas. Las concentraciones de los agentes de formación de película en la composición pueden variar según se requiera para obtener un apósito con el que se puede administrar el fármaco de manera sostenida durante un período de hasta 1 a 5 días. La película se puede retirar fácilmente del lugar de aplicación con agua en preparación para la reaplicación de la película u otro tratamiento.

Claims

1. Una composición de pulverizado medicinal de uso tópico que incluye uno o más medicamentos en un vehículo volátil, uno o más polímeros de formación de película en dicho vehículo y de 1 a 10% (p/p) de un plastificante, incluyendo dicho plastificante dimetil isosorbida, pudiéndose pulverizar la composición sobre un sitio tópico para formar una película respirable, estable en dicho lugar, quedando disponibles transdérmicamente los medicamentos desde dicha película.

2. Una composición según la reivindicación 1, que también contiene un agente para potenciar la penetración.

3. Una composición según la reivindicación 2, que contiene hasta un 30% en peso de dicho(s) medicamentos), hasta un 8% en peso de dicho agente para potenciar la penetración y hasta un 90% en peso de dicho vehículo.

4. Una composición según la reivindicación 1, 2 ó 3, que contiene hasta un 15% en peso de dichos polímeros de formación de película.

5. Una composición según la reivindicación 1, que incluye (p/p) de 0,1% a 25% de uno o más medicamentos, de 0,1% a 10% de un polímero de formación de película y dicho vehículo, c.s. hasta un 100%, y que incluye además de 0,1% a 10% de un solubilizante y de 0,1% a 8% de un agente de potenciación de la penetración.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad de medicamento está comprendida entre 0,1% y 10%.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que incluye además de 1% a 7% (p/p) de uno o más aditivos hidrosolubles.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el medicamento es un anti-emético, anti-anginal, anti-inflamatorio, un esteroide o una hormona esteroide.

9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento se libera de dicha película o bien de forma inmediata o bien a lo largo de un período de tiempo.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento es escopolamina, nitroglicerina, clonidina dinitrato de isosorbida, hidrocloruro de propanolol, maleato de timolol, clonazepam, verapamil, diclofenac sódico, naproxen sódico, ibuprofen, cetoprofen, yodometacina piroxicam, cetorolac, trometamina o nimesulida, hidrocortisona o ésteres de la misma, dexametasona, fluocinolona acetonida o betametasona, estradiol, noretisterona, testosterona, progesterona, salbutamol y bambuterol, salmeterol xinafoato, propionato de fluticasona, fuorato de mometasona, budesonida, dipropionato de beclometasona, cromoglicato sódico, sulfato de isoprenalina, ácido alendrónico, ácido pamidrónico, ácido etidrónico, vasopresina, oxibutinina, imipramina, mitrazapina, desipramina, naratriptano, zolmitriptano, sumatriptano, nicotina loperamida, misoprostol, hiosciamina, atropina y trihexifenidilo, lorazepam, diazepam, tiagabina, fluoxetina, paroxetina, lisinopril, trandolapril y captopril, amlodipina, felodipina, prazosin, amilorida, metanfetamina, hidrocloruro de sibutramina, naferelina; acetato de leuprolida, insulina, hormona del crecimiento, y análogos de la misma, doxozosin, tamsulosin, terazosin, finasterida, alprostadil, sildenafil, bromocriptina y cabergolina, selegilina, melatonina, glimepirida, rosiglitazona, gliburida o glipizida, cualquiera de las formas quirales de los medicamentos mencionados; sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos; o dos o más de ellos, incluyendo sus formas quirales, en combinación.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero de formación de película es un polímero o copolimero acrílico, preferiblemente un copolímero no iónico de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo, un copolímero de metacrilato de dimetilamina etilo y un éster de ácido metacrílico neutro, un copolímero de metacrilato de amonio de tipo B, un copolímero de metacrilato de amonio de tipo A, un copolímero de ácido metacrílico de tipo A, un copolímero de ácido metacrílico de tipo B, o su poliacetato de vinilo, acetato de celulosa, polialcohol vinílico, polividona, acetato de vinil povidona, copolividona, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa o celulosa de etilo.

12. Una composición según la reivindicación 5 y cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en la que el solubilizante es un copolímero de metacrilato de dimetilamina etilo y un éster de ácido metacrílico neutro; un agente tensioactivo, preferiblemente Tween, Span o lauril sulfato sódico; un alcohol polihidroxílico, preferiblemente propilen glicol o un polietilen glicol; vitamina E, vitamina E TPGS (succinato de polietilen 100 de tocoferilo) o labrasol; carbonato de propileno; o dos o más de ellos en combinación.

13. Una composición según la reivindicación 5 y cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en el que el polímero de formación de película es un copolímero no iónico de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo y el solubilizante es un copolímero de metacrilato de dimetilamina etilo y un éster de ácido metacrílico neutro.

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14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que además del dimetil isosorbida, el plastificante incluye además uno o más entre citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, aceite de ricino, propilen glicol o polietilen glicol.

15. Una composición según la reivindicación 5 y cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, en la que el agente para potenciar la penetración consiste en un disolvente lipófilo, un disolvente liófilo, preferiblemente sulfóxido de dimetilo, dimetil formamida o miristato de isopropilo; un agente tensioactivo, preferiblemente Tween 80, mentol, o lauril sulfato sódico; un sistema de dos componentes, preferiblemente ácido oleico y ácido octil dimetil paraamino benzoico (Padimato O); mentol; ésteres mixtos de ácidos cáprico y caprílico; o un alcohol polihidroxílico, preferiblemente propilen glicol o transcutol; o una mezcla de dos o más de ellos.

16. Una composición según la reivindicación 15, en la que el disolvente lipófilo es sulfóxido de dimetilo, dimetil formamida o miristato de isopropilo; y/o el alcohol polihidroxílico es propilen glicol, polietilen glicol o transcutol.

17. Una composición según la reivindicación 7 y cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en la que el aditivo hidrosoluble es propilen glicol, lauril sulfato sódico, uno o más polaxómeros, aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, cetomacrogol, polietilen glicol o éter monoetílico de dietilen glicol EP (transcutol); o dos o más de ellos en combinación.

18. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo incluye agua o un disolvente no acuoso, siendo el disolvente preferiblemente acetona, alcohol isopropílico, cloruro de metileno, metil etil cetona, alcohol absoluto, acetato de etilo, tricloromonofluorometano (P11) o éter metilen dimetílico.

19. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo consiste en 1% a 20% (p/p) de uno o más agentes de humectación, preferiblemente, alcohol(es) polihidroxílico(s) o polivinil pirroli-
dona.

20. Una composición según la reivindicación 19, en la que el agente de humectación consiste en alcohol polihidroxílico, preferiblemente propilen glicol, butilen glicol, polietilen glicol, glicerol o sorbitol; o es polivinil pirroli-
dona.

21. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo incluye parcialmente un propelente en una cantidad suficiente como para proporcionar de 10 a 90% de la composición.

22. Una composición según la reivindicación 21, en la que el propelente es un hidrocarburo, preferiblemente propano, butano, isobutano o éter dimetílico; un hidrofluorocarbono o un hidroclorofluorocarbono, preferiblemente diclorodifluorometano (P12), tricloromonofluorometano (P11), diclorofluoroetano, monoclorodifluorometano (P22), diclorotetrafluoroetano (P114), difluoroetano (P152A), tetrafluoroetano (P134A) o heptafluoropropano (P227B); o un gas comprmido, preferiblemente nitrógeno o dióxido de carbono.

23. Un dispensador que contiene una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que dispensa la composición como un pulverizador.

24. Un dispensador según la reivindicación 23, dispensándose la composición en una dosis medida.

25. Un dispensador de bomba según la reivindicación 23 ó 24, dependiendo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

26. Un dispensador de aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 23 ó 24, dependiendo de las reivindicaciones 21 ó 22.

27. Un dispensador de aerosol según la reivindicación 26, en el que el propelente proporciona una presión manométrica de 20 p.s.i. (137,9 kPa) a 130 p.s.i. presión manométrica (896,3 kPa) dentro del dispensador.

28. Un dispensador de aerosol según la reivindicación 26 ó 27, siendo la válvula del dispesador una válvula para todas las posiciones.

29. Un dispensador de aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28 en la que el dispensador tiene un accionador de dislocación mecánico.

30. Un método para preparar un dispensador de aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, que consiste en el mezclado de los ingredientes de la composición sin propelente, y a continuación, el cargado de la mezcla resultante junto con el propelente en el dispensador de aerosol.

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31. Un método para preparar un dispensador de bomba según la reivindicación 25, consistiendo dicho método en el mezclado de los ingredientes de la composición con o sin un propelente líquido y a continuación, la colocación de los ingredientes mezclados en un dispensador de bomba.

32. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su uso como medicamento.