BR112019012122A2

BR112019012122A2 - formulações de espuma retais

Info

Publication number: BR112019012122A2
Application number: BR112019012122-6A
Authority: BR
Inventors: Casper Larsen Crilles
Original assignee: Ferring Bv
Priority date: 2016-12-16
Filing date: 2017-12-14
Publication date: 2019-11-05
Also published as: MX2021016053A; AU2017377017A1; IL267347A; RU2757275C2; EP3554473A1; US20190351060A1; MX2019006924A; JP2020503296A; KR20190110092A; RU2019119495A; CN110430869A; RU2019119495A3; JP2022163191A; WO2018109717A1; CA3046938A1

Abstract

são aqui descritas formulações de espuma retais farmacêuticas úteis, por exemplo, para a administração retal de agentes terapêuticos, tal como o ácido 5-aminossalicílico (5-asa), bem como métodos para fazer tais formulações de espuma e métodos terapêuticos utilizando-as.

Description

FORMULAÇÕES DE ESPUMA RETAIS

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório US 62/435.265, depositado em 16 de dezembro de 2016, o conteúdo total do qual é aqui incorporado por referência.

CAMPO [002] São aqui descritas formulações de espuma retais farmacêuticas úteis, por exemplo, para a administração retal de agentes terapêuticos, tal como o ácido

5-aminossallcílico (5-ASA), bem como métodos para fazer tais formulações de espuma e métodos terapêuticos utilizando-as.

ANTECEDENTES [003] 5-ASA (também conhecido como mesalamina) é uma droga antiinflamatória usado para tratar doença intestinal inflamatória, tal como colite ulcerativa e doença de Crohn suave a moderada. A atividade de 5-ASA contra estas condições é principalmente local e, assim, 5-ASA é tipicamente administrado por uma forma de dosagem e rota de administração que distribuirá o 5-ASA ao cólon, por exemplo. Assim, 5-ASA está disponível em formas de dosagem orais e retais, incluindo supositórios retais e formulações de espuma retais.

[004] Uma formulação de espuma retal de 5-ASA foi vendida no Reino Unido sob o nome ASACOL® (Warner Chilcott UK Limited). Esse produto inclui monooleato de sorbitano, polissorbato 20, cera emulsionante, silica coloidal anidra, metabissulfito de sódio, edetato dissódico, etilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, fosfato de sódio dodeca-hidratado ou hepta-hidratado, fosfato de ácido de sódio, glicerol, Macrogol 300, água purificada, propano, isobutano e n-butano e fornece 1 g de 5-ASA por dose dosada.

[005] Outra formulação de espuma retal é UCERIS® (Salix Pharmaceuticals, Inc.), que contém os ingredientes ativos budesonida e ingredientes inativos álcool cetílico, ácido cítrico mono-hidratado, edetato dissódico, cera

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 7/51

2/44 emulsionante, polioxil (10) estear! éter, propileno glicol e água purificada e propelente n-butano, isobutano e propane. A Patente US 5.914.122 está listada no Orange Book para UCERIS®, e divulga soluções de budesonida com um pH não ultrapassando 6,0, nas quais a budesonida é dissolvida num solvente que pode ser água, um álcool, tal como etanol, isopropanol ou propileno glicol, ou uma mistura de água/álcool. As soluções preferencialmente também contêm um estabilizador, tal como ácido etilenodiaminatetracético sódlco, ciclodextrlnas ou misturas dos mesmos, e são referidos como sendo úteis como o ingrediente ativo num enema retal ou numa espuma retal.

[006] No entanto, as formulações de espuma retais existentes podem se beneficiar de melhoria com respeito à distribuição de compostos localmente ativos, tal omo 5-ASA, ao cólon. Por exemplo, ao administrar 5-ASA retalmente para distribuição ao cólon para tratar, por exemplo, oolite ulcerativa, uma espuma ideal se difundiría do ponto de administração retal profundamente até o cólon, expandida gradualmente, expandiría até um volume maior, de modo que ela fosse uniformemente distribuída internamente através da área de tratamento pretendida e exibiría boa retenção dentro do cólon.

[007] Assim, permanece uma necessidade de formulações de espuma retais, incluindo formulações de 5-ASA, que exibam propriedades melhoradas. SUMÁRIO [008] São descritas formulações de espuma retais farmacêuticas, incluindo formulações de espuma retais anidras e de emulsão, úteis para a administração retal de agentes terapêuticos.

[009] Em algumas modalidades, uma formulação de espuma retal farmacêutica anidra, como descrita aqui, compreende um agente terapêutico, tal como, uma droga de aminossalicilato ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster do mesmo, um componente ceroso/lipídico, um componente de solvente/transportador, um componente de emulsionante/surfactante, um componente de goma/resina e um propelente. Os componentes cerosos/lipídicos exemplares são um ou mais selecionados do grupo consistindo

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 8/51

3/44 em petrolato, álcool cetílico, álcool estearílico, triglicerídeos caprílicos/cápricos (CCTs), glicerídeos caprílicos/cápricos e estearato de sódio. Componentes de solvente/transportador exemplares são um ou mais selecionados do grupo que consiste em polietileno glicol 400, glicerina, propileno glicol e óleo mineral. Componentes de emuisionante/surfactante exemplares são um ou mais selecionados do grupo consistindo em isoestearato de glicerila, cera emulsionante, estearato de glicerila, triestearato de glicerila, oieato de sorbitano, poligliceril-3-laurato e poliglíceril-3-dí-isoestearato. Componentes de goma/resína exemplares são um ou mais selecionados do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropil celulose, goma xantana, pectina e dextrina.

[0010] Em algumas modalidades, a formulação anidra inclui cerca de 5 a 15% p/p do componente ceroso/lipídico. Em algumas modalidades, a formulação anidra inclui cerca de 55 a 65% p/p do componente de solvente/transportador. Em algumas modalidades, a formulação anidra inclui cerca de 5 a 25% p/p do componente de emuisionante/surfactante. Em algumas modalidades, a formulação anidra inclui cerca de 0,1 a 2% p/p do componente de goma/resína. [0011] Em modalidades específicas, uma formulação anidra compreende cerca de 20% p/p de 5-ASA, cerca de 25% p/p de polietileno glicol 400, cerca de 4% p/p de glicerina, cerca de 29,35% p/p de propileno glicol, cerca de 2,9% p/p de CCT, cerca de 2,1% p/p de cera emulsionante, cerca de 0,6% p/p de estearato de glicerila, cerca de 0,8% p/p de oieato de sorbitano, cerca de 12% p/p de petrolato, cerca de 0,2% p/p de goma xantana e cerca de 10% p/p de propelente A31.

[0012] Em algumas modalidades, uma formulação de espuma retal farmacêutica de emulsão óleo em água, como descrita aqui, compreende um agente terapêutico, tal como, uma droga de aminossaliciiato ou um sai farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, um componente de solvente/transportador compreendendo água, um componente de emuisionante/surfactante, um componente ceroso/lipídico, um componente de goma/resína e um propelente. Componentes de solvente/transportador

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 9/51

4/44 exemplares são um ou mais selecionados do grupo que consiste em polietileno glicol 400, glicerina, propileno glicol e C12-C15 alquil benzoatos. Componentes de emulsionante/surfactante exemplares são um ou mais selecionados do grupo consistindo em polietileno glicol 75, polietileno glicol 40 estearato e oleato de sorbitano. Componentes cerosos/lipídicos exemplares são um ou mais selecionados do grupo consistindo em petrolato, álcool cetílico, triglicerídeos caprílicos/cápricos (CCTs), glicerídeos caprílicos/cápricos e ácido esteárico. Componentes de goma/resina exemplares são um ou mais selecionados do grupo consistindo em hidroxíetil celulose e goma xantana.

[0013] Em algumas modalidades, uma formulação de emulsão inclui cerca de 30 a 50% p/p de água e cerca de 4% p/p de propileno glicol. Em algumas modalidades, uma formulação de emulsão inclui cerca de 2 a 25% p/p do componente de emulsionante/surfactante. Em algumas modalidades, uma formulação de emulsão inclui cerca de 10 a 25% p/p do componente de ceroso/lipídico. Em algumas modalidades, uma formulação de emulsão inclui cerca de 0,1 a 0,2% p/p do componente de goma/resina.

[0014] Em modalidades específicas, uma formulação de emulsão descrita aqui compreende cerca de 20% p/p de 5-ASA, cerca de 47,95% p/p de água, cerca de 4% p/p de propileno glicol, cerca de 1,5% p/p de polietileno glicol 75, cerca de 5% p/p de polietileno glicol 40 estearato, cerca de 0,5% p/p, cerca de 18% p/p de petrolato, cerca de 1,25% p/p de álcool cetílico, cerca de 0,2% p/p de goma xantana e cerca de 8% p/p de propelente A31.

[0015] Em modalidades específicas, a droga de aminossalicilato é 5-ASA ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, uma formulação anidra ou de emulsão compreende cerca de 5% p/p a cerca de 30% p/p de 5-ASA.

[0016] Em algumas modalidades, uma formulação compreende adicionalmente um propelente. Em algumas modalidades, uma formulação compreende cerca de 5 a 15% p/p de propelente, tal como um ou mais de propelente A-31 e propelente A-46.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 10/51

5/44 [0017] Em algumas modalidades, uma formulação compreende adicionalmente um íntensificador de penetração, tal como dimetil isossorbída.

[0018] Em algumas modalidades, uma formulação compreende ainda um ou mais componentes adicionais selecionados do grupo que consiste em agentes de ajuste de pH, antioxidantes e conservantes.

[0019] Também é fornecida uma espuma feita das formulações aqui descritas. Em algumas modalidades, a espuma pode exibir um volume de expansão de pelo menos 15 mL em 5 minutos quando testada de acordo com a monografia 1105 da Farmacopeía Européia. Em algumas modalidades, o tempo para a espuma colapsar no teste de colapso de espuma é de pelo menos 3 minutos. Em algumas modalidades, o tempo para desalojamento de espuma no teste de inversão de espuma é de pelo menos 20 minutos. Em algumas modalidades, a espuma pode exibir uma aderência de espuma não superior a 6 cm/g por 1 a 2 g de espuma ao longo de um período de 5 min. Em algumas modalidades, a espuma pode exibir uma densidade de espuma de pelo menos 0,10 g/mL.

[0020] Também são fornecidos métodos para fazer uma formulação anidra compreendendo: (a) preparar uma primeira mistura de um componente de solvente/transportador, um componente ceroso/lipídico e um componente emulsionante/surfactante; (b) adicionar um componente de goma/resina à primeira mistura, (c) adicionar o agente terapêutico, tal como droga de aminossalicilato ou sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo à mistura (b) para formar uma mistura final; e (d) combinar a mistura final com um propelente.

[0021] Também são fornecidos métodos para fazer uma formulação de emulsão compreendendo: (a) preparar uma primeira mistura de um componente de solvente/transportador compreendendo água e um componente de goma/resina;

(b) preparar uma segunda mistura de um componente emulsionante/surfactante e um componente ceroso/lipídico; (b) combinar a primeira e a segunda misturas para obter uma terceira mistura; (c) adicionar o agente terapêutico, tal como droga de aminossalicilato ou sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 11/51

6/44 à terceira mistura para formar uma mistura finai; e (d) combinar a mistura final com um propelente.

[0022] Também são fornecidos métodos para administrar um agente terapêutico, tal como uma droga de aminossalicilato, a um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar retalmente uma formulação como descrita aqui. Em algumas modalidades, a formulação pode compreender 5-ASA e pode ser administrada de um dispensador de aerossol dispensando uma quantidade de formulação proporcionando de cerca de 1 g a cerca de 5 g de 5-ASA por dose. [0023] Também são fornecidos métodos para tratar doença intestinal inflamatória em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar retalmente ao sujeito em necessidade do mesmo uma formulação como descrita aqui. A doença inflamatória intestinal pode ser selecionada de colite ulcerativa e doença de Crohn.

[0024] Também são fornecidas formulações como descritas aqui para administrar uma droga de aminossalicilato a um sujeito em necessidade das mesmas, ou para tratar uma doença intestinal inflamatória, tal como colite ulcerativa ou doença de Crohn, em um sujeito em necessidade das mesmas.

[0025] Também são fornecidos usos de formulações como descritas aqui na preparação de medicamentos para administrar uma droga de aminossalicilato a um sujeito em necessidade das mesmas, ou para tratar uma doença intestinal inflamatória, tal como colite ulcerativa ou doença de Crohn, em um sujeito em necessidade das mesmas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0026] FIG. 1 relata resultados de testes ex vivo descritos no Exemplo 5. O painel da esquerda mostra os resultados de um teste de aderência de espuma em tecido de cólon de porco colocado a um ângulo de 70°. O painel da direita mostra resultados de um teste de inversão de espuma usando tecido de cólon de porco invertido.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 12/51

7/44

DESCRIÇÃO DETALHADA [0027] São aqui descritas formulações de espuma retais farmacêuticas úteis, por exemplo, para a administração retal de agentes terapêuticos, tal como o ácido 5-aminossalicílico (5-ASA). De acordo com algumas modalidades, as formulações de espuma aqui descritas resultam em espumas com propriedades desejadas, incluindo uma espuma que expande gradualmente, expande até um grande volume total e/ou exibe boa retenção dentro do cólon.

Termos e Definições [0028] Termos técnicos e científicos aqui usados têm os significados comumente entendidos por um versado na técnica de formulações farmacêuticas à qual a presente invenção pertence, a menos que de outro modo definido. É feita referência aqui a várias metodologias conhecidas daqueles versados na técnica. Quaisquer materiais e/ou métodos adequados conhecidos dos versados na técnica podem ser utilizados na realização da presente invenção. No entanto, materiais e métodos específicos são descritos. Materiais, reagentes e semelhantes aos quais é feita referência na descrição e nos exemplos a seguir são obteníveis de fontes comerciais, a menos que observado em contrário.

[0029] Como usadas aqui, as formas singulares “um, “uma” e “o/a” designam tanto o singular quanto o plural, a menos que expressamente declarado como designando apenas o singular.

[0030] Como aqui utilizado, o termo “cerca de” significa que o número ou a faixa não está limitada ao número ou à faixa exata estabelecidos, mas engloba valores em torno do número ou da faixa recitada, como será entendido por versados na técnica dependendo do contexto no qual o número ou a faixa é usada. A menos que aparente do contexto ou convencional na técnica, “cerca de” significa até mais ou menos 10% do termo particular.

[0031] Como usado aqui, “sujeito” denota qualquer mamífero, incluindo humanos. Por exemplo, um sujeito pode estar sofrendo ou em risco de desenvolver uma condição que pode ser diagnosticada, tratada ou prevenida

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 13/51

8/44 com uma droga como descrito aqui, ou pode estar tomando uma droga para outros fins.

[0032] Os termos “administrar”, “administração” ou “administrando, como usados aqui, se referem a (1) fornecer, dar, dosar e/ou prescrever, tal como ou por um profissional de saúde ou seu agente autorizado ou de acordo com sua orientação e (2) colocar, tomar ou consumir, tal como por um profissional de saúde ou pelo paciente ou pela própria pessoa.

[0033] Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, como usados aqui, incluem aliviar, abater ou melhorar uma doença ou condição ou um ou mais sintomas da mesma, seja ou não a doença ou condição considerada estar “curada ou “sarada e sejam ou não todos os sintomas resolvidos. Os termos incluem também reduzir ou prevenir a progressão de uma doença ou condição ou um ou mais sintomas da mesma, impedir ou prevenir um mecanismo subjacente de uma doença ou condição ou um ou mais sintomas da mesma e alcançar qualquer benefício terapêutico e/ou profilático.

[0034] Como aqui utilizada, a frase “quantidade eficaz” se refere a uma dosagem que proporciona o efeito farmacológico específico para o qual a droga é administrada a um sujeito em necessidade de tal tratamento. É enfatizado que uma quantidade terapeuticamente eficaz nem sempre será eficaz no tratamento das condições aqui descritas, muito embora tal dosagem seja considerada uma quantidade terapeuticamente eficaz por aqueles versados na técnica. Por conveniência apenas, dosagens e quantidades terapeuticamente eficazes exemplares são fornecidas abaixo com referência a sujeitos humanos adultos. Aqueles versados na técnica podem ajustar tais quantidades de acordo com as práticas padrão conforme necessário para tratar um sujeito e/ou condição/doença específicos.

Agentes Terapêuticos [0035] Como notado acima, as formulações de espuma ratais farmacêuticas aqui descritas podem incluir um ou mais agentes terapêuticos que podem ser administrados retalmente para efeito terapêutico. Em algumas modalidades, o

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 14/51

9/44 agente terapêutico exibe uma ação local em um ou mais níveis do cólon, tal como um agente com efeito anti-infeccioso/antíbiótico, anti-inflamatório/antiflogísticos, antlespáslco, antimeteórlco, procinético ou laxante.

[0036] As formulações de espuma retais farmacêuticas podem incluir um derivado de ácido salicílico, tal como uma droga de aminossallcilato, tal como 5ASA, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. 5-ASA também é conhecido como mesalazina, ácido 5-aminossalicílico, ácido 2-hidroxi5-aminobenzoico, 3-carboxi4-hidroxianilina, mesalamina e ácido 5-amino-2hidroxibenzoico e tem a fórmula molecular C7H7NO3 e um peso molecular de 153,14. Está registado sob o Número de Registro CAS 89-57-6 e Elnecs 201919-1. Sais farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem sais de adição de ácido, tal como sais cloridrato.

[0037] Tipicamente, formulações de espuma retais são formuladas com uma quantidade diagnosticamente ou terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, uma quantidade eficaz para exercer o efeito pretendido. A quantidade de agente terapêutico dependerá da formulação sendo preparada, da quantidade de formulação dispensada por atuação, do agente terapêutico particular sendo formulado, do efeito desejado e da duração para a qual a formulação deverá proporcionar terapia. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser usado na formulação numa quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 50% p/p, incluindo de cerca de 5% p/p a cerca de 40% p/p, cerca de 10% p/p a cerca de 30% p/p e cerca de 15% p/p a cerca de 25% p/p, com base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo 1% p/p, 5% p/p, 10% p/p, 15% p/p, 20% p/p, 25% p/p, 30% p/p, 35% p/p, 40% p/p, 45% p/p ou 50% p/p.

[0038] A quantidade de agente terapêutico dispensado por atuação de um dispensador de espuma retal pode ser de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g, incluindo de cerca de 0,5 g a cerca de 5 g, cerca de 1 g a cerca de 3 g e cerca de 1 g a cerca de 2 g e quantidades entre quaisquer destes valores.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 15/51

10/44 [0039] Em modalidades específicas, uma formulação de espuma retal como aqui descrita inclui cerca de 5% p/p a cerca de 30% p/p de 5-ASA, incluindo cerca de 10% p/p, cerca de 15% p/p, cerca de 20% p/p de 5-ASA, cerca de 25% p/p de 5ASA, ou cerca de 30% p/p de 5-ASA e quantidades entre quaisquer destes valores, e a quantidade de agente terapêutico dispensado por atuação de um dispensador de espuma retal é de cerca de 0,5 g a cerca de 5 g, incluindo de cerca de 1 g a cerca de 2 g e quantidades entre quaisquer destes valores. Formulações [0040] As formulações de espuma retals farmacêuticas aqui descritas incluem formulações anidras e formulações de emulsão óleo em água, como descrito em mais detalhes abaixo. Além de um ou mais agentes terapêuticos, as formulações anidras aqui descritas incluem um componente ceroso/lipídico, um componente de solvente/transportador não aquoso, um componente de emulsionante/surfactante, um componente de goma/resina e um propelente, enquanto as formulações de emulsão aqui descritas incluem um componente de solvente/transportador incluindo água, um componente de emulsionante/surfactante, um componente ceroso/lipídico, um componente de goma/resina e um propelente.

[0041] Embora não querendo estar vinculado a qualquer teoria, acredita-se que as combinações de componentes aqui descritas resultem numa espuma com propriedades desejadas, tal como uma espuma que expande gradualmente, expande até um grande volume total e/ou exibe bom tempo de retenção, não colapsa imediatamente mediante dispensação e é estável em termos de quebra da emulsão, separação, gelificação ou inversão em armazenamento. Mais informações sobre as propriedades das espumas aqui descritas são estabelecidas em mais detalhes abaixo e nos exemplos.

Formulações Âmdras [0042] Como usado aqui, o termo formulação “anidra” designa uma formulação que compreende menos de 5% em peso de água. Em algumas modalidades, uma formulação anidra é preparada sem a adição de água, embora possa estar

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 16/51

11/44 presente alguma água. Em algumas modalidades, uma formulação anidra é essencialmente isenta de água, por exemplo, não contém mais do que quantidades de traços de água.

[0043] Como observado acima, as formulações anidras aqui descritas incluem um agente ativo, um componente ceroso/lipídico, um componente de solvente/transportador, um componente de emulsionante/surfactante, um componente de goma/resina e um propelente.

[0044] O componente ceroso/lipídico de uma formulação anidra pode compreender um ou mais de petrolato, álcool cetílico, álcool estearílico, ácido esteárico, lanolina, lanollna hidratada, álcool de lanolina, parafina, triglicerídeos caprílicos/cápricos (CCTs), glicerídeos caprílicos/cápricos e estearato de sódio. [0045] Em algumas modalidades, o componente ceroso/lipídico pode estar presente na formulação anidra em uma quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 25% p/p, cerca de 2% p/p a cerca de 20% p/p, cerca de 5% p/p a cerca de 15% p/p, incluindo cerca de 10% p/p, com base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo 1% p/p, 2% p/p, 5% p/p, 10% p/p, 15% p/p, 20% p/p e 25% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir cerca de 5% p/p a cerca de 15% p/p de componentes cerosos/lipídicos, tal como 5% p/p, 10% p/p ou 15% p/p de componentes cerosos/lipídicos.

[0046] O componente de solvente/transportador de uma formulação anidra pode compreender um ou mais de um polietileno glicol (tal como PEG 400), glicerina, propileno glicol, butileno glicol, etil acetato, glicerina, glicofurol, dietil ftalato, etanol, C12-C15 alquil benzoatos, éter dimetílico, triacetina, tricaprilina, trietil citrato, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de rícino, óleo mineral e óleo mineral leve.

[0047] Em algumas modalidades, o componente de solvente/transportador pode estar presente em uma formulação anidra em uma quantidade de cerca de 30% p/p a cerca de 65% p/p, incluindo de cerca de 40% p/p a cerca de 65% p/p, cerca de 45% p/p a cerca de 65% p/p e cerca de 50% p/p a cerca de 65% p/p, com

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 17/51

12/44 base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo 30% p/p, 35% p/p, 40% p/p, 45% p/p, 50% p/p, 55% p/p, 60% p/p e 65% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir cerca de 55% p/p a cerca de 65% p/p de componente de solvente/transportador.

[0048] O componente de emulsionante/surfactante de uma formulação anidra pode incluir um ou mais de isoestearato de giicerila, ceras emulsionantes aniônicas e não iônicas, monoestearato de giicerila, trlestearato de giicerila, mono-oleato de giicerila, palmitoestearato de giicerila, oleato de sorbitano, poligliceril-3 laurato, poligliceril-3-di-isoestearato, polietileno glicol 75, polietilenoglicol 40 estearato, álcool mirístico, álcoois de óleo mineral, álcoois de lanolina, lecitina, ácido linoleico, poloxâmeros (copolímeros em bloco de polioxietileno/polioxipropíleno/polioxietileno, tal como Poloxâmero 181, 182 e/ou 331), éteres alquílicos de polioxietileno, óleos de rícino polietoxilados (tal como óleo de rícino Polyoxyl 40 e/ou óleo de rícino hidrogenado Polyoxyl 40), ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, estearatos de polioxietileno, polioxilglicerídeos, succinato de polietileno glicol de vitamina E, alginato de propileno glicol e saponita. Em modalidades específicas o componente de emulsionante/surfactante de uma formulação anidra pode compreender um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em isoestearato de giicerila (incluindo Global 4075 que é uma mistura de isoestearato de gliceril e glicerídeos de ácido caprílico/cáprico), cera emulsionante (por exemplo, Polawax NF), estearato de giicerila, trlestearato de giicerila, oleato de sorbitano (por exemplo, Span 80), poiiglicerii-3-laurato e poliglíceril-3-di-isoestearato.

[0049] Em algumas modalidades, o componente de emulsionante/surfactante pode estar presente na formulação anidra em uma quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 45% p/p, incluindo de cerca de 5% p/p a cerca de 45% p/p ou cerca de 5% p/p a cerca de 35% p/p, ou cerca de 5% p/p a cerca de 20% p/p ou cerca de 5% p/p a cerca de 15% p/p, com base na formulação total, e

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 18/51

13/44 quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo cerca de 5% p/p, 10% p/p, 15% p/p e 20% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir cerca de 5% p/p a cerca de 25% p/p, incluindo 5% p/p a cerca de 10% p/p de componente de emulsionante/surfactante.

[0050] O componente de goma/resina de uma formulação anidra pode compreender um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietil metil celulose, hipromelose, goma xantana, goma guar, caulim, acácia, ãgar, ácido algínico, atapulgita, bentonita, carbômero, carboximetílcelulose cálcio, carboximetilcelulose sódio, carragena, gelatina, pectina, policarbofila, alginato de potássio, alginato de sódio, tragacanto, povidona e dextrina. Em modalidades específicas, o componente de goma/resina de uma formação anidra inclui um ou mais de hidroxietil celulose e goma xantana.

[0051] Em algumas modalidades, o componente de goma/resina pode estar presente na formulação anidra em uma quantidade de cerca de 0,01% p/p a cerca de 5% p/p, incluindo de cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 2% p/p, ou cerca de 2% p/p, com base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo 0,1% p/p, 0,5% p/p, 1% p/p, 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p e 5% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir cerca de 0,1% p/p a cerca de 2% p/p de componente de goma/resina, ou cerca de 0,2% p/p.

Formulações de Emulsão [0052] Como observado acima, as formulações de emulsão aqui descritas incluem um agente ativo, um componente ceroso/lipídico, um componente de solvente/transportador incluindo água, um componente de emulsionante/surfactante, um componente de goma/resina e um propelente.

[0053] O componente ceroso/lipídico de uma formulação de emulsão pode compreender um ou mais de petrolato, álcool cetílico, álcool estearílico, ácido esteárico, lanolina, triglicerídeos caprílicos/cápricos (CCTs), glicerídeos caprílicos/cápricos, lanolina anidra, álcool de lanolina, parafina e estearato de

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 19/51

14/44 sódio. Em modalidades específicas, uma formulação de emulsão de 5-ASA inclui um ou mais de petroiato, álcool cetílico e ácido esteáríco como um componente ceroso/lipídico.

[0054] Em algumas modalidades, o componente ceroso/lipídico pode estar presente na formulação de emulsão em uma quantidade de cerca de 5% p/p a cerca de 30% p/p, cerca de 10% p/p a cerca de 25% p/p, incluindo cerca de 10% p/p, cerca de 15% p/p e cerca de 20% p/p, com base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo 10% p/p, 15% p/p, 20% p/p e 25% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de emulsão de 5ASA pode incluir cerca de 10% p/p a cerca de 25% p/p de componentes cerosos/lipídicos, tal como cerca de 20% p/p de componentes cerosos/lipídicos. [0055] O componente de solvente/transportador de uma formulação de emulsão inclui água e, opcionalmente, outro componente de solvente/transportador, tal como um ou mais componentes de solvente/transportador miscíveis em água, tal como qualquer componente de solvente/transportador miscível em água listado acima com referência às formulações anidras, incluindo um ou mais de um polietileno glicol (tal como PEG 400), glicerina, propileno glicol, butileno glicol, etil acetato, glicerina, glicofurol, dietil ftalato, etanol, éter dimetílico, triacetina, tricaprilina, trietil citrato, C12-C15 alquil benzoatos, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de rícino, óleo mineral e óleo mineral leve.

[0056] Em algumas modalidades, uma formulação de emulsão compreende água em uma quantidade de cerca de 20% p/p a cerca de 60% p/p, incluindo de cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p, com base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo 20% p/p, 25% p/p, 30% p/p, 35% p/p, 40% p/p, 45% p/p, 50% p/p, 55% p/p ou 60% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de emulsão de 5-ASA inclui cerca de 40% p/p a cerca de 50% p/p de água, tal como 40% p/p, 45% p/p ou 50% p/p de água.

[0057] Como notado acima, em algumas modalidades, uma formulação de emulsão compreende, além de água, um componente de solvente/transportador

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 20/51

15/44 adicional, tal como um ou mais de um polietileno glicol (tal como PEG 400), glicerina e propileno glicol, ou qualquer um ou mais dos outros componentes de solvente/transportador estabelecidos acima. De acordo com essas modalidades, o componente de solvente/transportador adicional pode estar presente em qualquer quantidade, incluindo de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p, incluindo de cerca de 1,0% p/p a cerca de 5% p/p, incluindo de cerca de 1,0% p/p a 5% p/p, com base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo 1,0% p/p, 2,0% p/p, 3,0% p/p, 4,0% p/p ou 5,0% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de emulsão de 5-ASA inclui cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p de água e cerca de 1,0% p/p a cerca de 5% p/p de propileno glicol, tal como cerca de 4% p/p de propileno glicol.

[0058] O componente de emuisionante/surfactante de uma formulação de emulsão pode incluir um ou mais de propileno glicol dilaurato, trioleato de sorbitano e polirriceril-3 polirricinoleato, polissorbato 20, isoestearato de glicerila, ceras emulsionantes aniônicas e não tônicas, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, mono-oleato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, oieato de sorbitano, poligliceril-3 laurato, poligliceril-3-di-isostearato, polietileno glicol 75, polietileno glicol 40 estearato, álcool de miristila, álcoois de óleo mineral, álcoois de lanolina, lecitina, ácido linoleico, poloxâmeros poloxâmeros (copolímeros em bloco de polioxietiieno/polioxipropileno/polioxietiieno, tal como Poloxâmero 181, 182 e/ou 331), éteres alquílicos de polioxietileno, óleos de rícino polietoxilados (tal como óleo de rícino Polyoxyl 35 e/ou óleo de rícino hidrogenado Polyoxyl 40), ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, estearatos de polioxietileno, polioxilglicerídeos, succinato de polietileno glicol vitamina E, alginato de propileno glicol e saponita. Em modalidades específicas o componente de emuisionante/surfactante de uma formulação de emulsão pode compreender um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo em isoestearato de glicerila (por exemplo, Global 4075), cera emulsionante (por exemplo, Polawax NF), estearato de glicerila, triestearato de glicerila, oieato de sorbitano (por

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 21/51

16/44 exemplo, Span 80), poliglicerll-3-laurato e poligliceril-3-di-isoestearato. Em modalidades específicas de formulações de emulsão, o componente emulsionante/surfactante pode compreender um ou mais de polietileno glicol 75, polietileno glicol 40 estearato e oleato de sorbitano.

[0059] Em algumas modalidades, uma formulação de emulsão compreende um componente emulsionante/surfactante em uma quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 25% p/p, incluindo de cerca de 2% p/p a cerca de 20% p/p, com base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo cerca de 2% p/p, 2,5% p/p, 3% p/p, 5% p/p, 10% p/p, 15% p/p e 20% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de emulsão de 5-ASA Inclui cerca de 2% p/p a cerca de 15% p/p de componente emulsionante/surfactante.

[0060] O componente de goma/resina de uma formulação de emulsão pode compreender um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietil metil celulose, hipromelose, goma xantana, goma guar, caulim, acácia, ágar, ácido algínico, atapulgita, bentonita, carbômero, carboximetilcelulose cálcio, carboximetilcelulose sódio, carragena, gelatina, pectina, policarbofila, alginatode potássio, alginato de sódio, tragacanto, povidona e dextrina. Em modalidades específicas, o componente de goma/resina de uma formação anidra inclui um ou mais de hidroxietil celulose e goma xantana. Em modalidades específicas, o componente de goma/resina de uma formação de emulsão inclui um ou mais de hidroxietil celulose e goma xantana.

[0061] Em algumas modalidades, o componente de goma/resina pode estar presente na formulação anidra em uma quantidade de cerca de 0,01% p/p a cerca de 5% p/p, incluindo de cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 2% p/p, ou cerca de 2% p/p, com base na formulação total, e quantidades entre quaisquer destes valores, Incluindo 0,1% p/p, 0,5% p/p, 1% p/p, 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p e 5% p/p. Em modalidades específicas, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir cerca de 0,1% p/p a cerca de 2% p/p de componente de goma/resina, ou cerca de 0,2% p/p.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 22/51

17/44

Outros Componentes [0062] Além do precedente, as formulações aqui descritas podem incluir um ou mais outros componentes opcionais, tal como um ou mais intensificadores de penetração, um ou mais agentes de ajuste de pH, um ou mais antioxidantes, um ou mais conservantes e/ou um ou mais outros componentes adequados para uso numa formulação de espuma retai farmacêutica. Em modalidades especificas, quaisquer componentes opcionais utilizados não impactam substanciaimente a eficácia terapêutica da formulação. Adicionalmente ou alternativamente, em modalidades específicas, quaisquer componentes opcionais usados não impactam substancialmente as propriedades da espuma da formulação. Componentes opcionais, se presentes, podem ser incorporados nas formulações em qualquer quantidade adequada suficiente para ter o efeito pretendido do componente sem interferir substancialmente com as propriedades desejadas das composições, tal como suas propriedades de espumação e distribuição de droga. Componentes exemplares e quantidades dos mesmos são fornecidos abaixo.

[0063] De acordo com quaisquer modalidades aqui descritas, pode ser utilizado um íntensificador de penetração. Em modalidades específicas de formulações de 5-AS A, o íntensificador de penetração é ou Inclui dimetil isossorbida, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpridínio, sebacato de dietila, glicofurol, álcool de oleíla, monolaurato de propileno glicol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, lauril sulfato de sódio, etanol, pentileno glicol, propileno glicol e butileno glicol. Em algumas modalidades, o íntensificador de penetração pode ser usado na formulação anidra ou de emulsão numa quantidade de cerca de 0,5% p/p a cerca de 5% p/p. Em modalidades específicas, o íntensificador de penetração pode ser usado na formulação anidra ou de emulsão numa quantidade de cerca de 1% p/p a cerca de 2,5% p/p. Em modalidades específicas adicionais, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir cerca de 1% p/p de diemetil isossobrida. Em modalidades específicas adicionais, uma

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 23/51

18/44 formulação de 5-ASA de emulsão pode incluir cerca de 2,5% p/p de dlemetil isossobrida.

[0064] De acordo com quaisquer modalidades aqui descritas, pode ser utilizado um agente de ajuste de pH. Em modalidade específicas, o agente de ajuste de pH pode ser ou incluir trietanolamina, hidróxidos de sódio ou potássio, bicarbonatos ou carbonates de sódio ou potássio, citratos de potássio ou sódio, dietanolamina, monoetanolamina ou trometamina. Em algumas modalidades, o agente de ajuste de pH pode ser usado na formulação anidra ou de emulsão numa quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 2% p/p. Em modalidades específicas adicionais, uma formulação de 5-ASA anidra não inclui um agente de ajuste de pH. Em modalidades específicas adicionais, uma formulação de emulsão de 5-ASA pode incluir cerca de 0,75% p/p de trietanolamina como um agente de ajuste de pH. De acordo com quaisquer modalidades descritas aqui, um antioxidante pode ser usado. Em modalidades específicas, o antioxidante pode ser selecionado de um ou mais de alfa tocoferol, acetato de tocoferil, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, palmitato de ascorbil, ácido cítrico monohidratado, metabissulflto de potássio, metablssulfito de sódio, sulfíto de sódio, tiossulfato de sódio, succinato de polietileno glicol de vitamina E, gaiato de propila, hidroxianisol butilado (BHA) ou hidroxitolueno butilado (BHT). Em algumas modalidades, o antoxidante pode ser usado na formulação anidra ou de emulsão numa quantidade de cerca de 0,01% p/p a cerca de 1% p/p. Em modalidades específicas adicionais, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir cerca de 0,3% p/p a cerca de 0.7% p/p de antioxidante. Em modalidades específicas adicionais, uma formulação de emulsão de 5-ASA pode incluir cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,2% p/p de antioxidante.

[0065] De acordo com quaisquer modalidades aqui descritas, pode ser utilizado um conservante. Em modalidades específicas, o conservante pode ser selecionado de um ou mais de metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio, EDTA tetrassódico, cloreto de benzalcônio, álcool benzílíco, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorocresol, imidureia, monotioglicerol, borato de sódio,

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 24/51

19/44 timerosal, etilparabeno, butilparabeno, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido undecanoico e glutanaldeido.

[0066] Em algumas modalidades, o conservante pode ser usado na formulação anidra ou de emulsão numa quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,0% p/p. Em modalidades específicas adicionais, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,2% p/p de conservante, incluindo cerca de 0,15% p/p de conservante. Em modalidades específicas adicionais, uma formulação de emulsão de 5-ASA pode incluir cerca de 0,2% p/p a cerca de 0,4% p/p de conservante.

Propelente [0067] As formulações incluem ainda um propelente. Em algumas modalidades, o propelente um propelente de aerossol convencional usado em formulações farmacêuticas, tal como um propelente de hidrocarboneto (por exemplo, propano, pentano, buteno, butano, isobutano), um propelente de hidrofluorocarbono (tal como HFC-134a) ou combinações dos mesmos. Exemplos específicos de propelentes adequados para qualquer tipo de formulação incluem um ou mais de propelente A-31 (isobuteno), propelente A46 (propano/isobutano) e propelente HFC-134a (tetrafluoroetano), trans-1,3,3,3tetrafluoroprop-1-eno (tal como 1234ze da Honeywell), éter dimetílico (DME) ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. Em modalidades específicas, o propelente inclui um ou mais de propelente A-31 e propelente A-46. Quando mais de um propelente é usado, eles podem ser usados em qualquer razão, incluindo 1:1. Em modalidades específicas, uma formulação de 5-ASA anidra pode incluir de cerca de 10% p/p a cerca de 25% p/p de propelente, incluindo cerca de 10% p/p e cerca de 20% p/p de propelente. Em modalidades específicas adicionais, uma formulação de emulsão de 5-ASA pode incluir de cerca de 10% p/p a cerca de 20% p/p de propelente, incluindo cerca de 14% p/p, 15% p/p e 16% p/p de propelente.

Formulações Exemplares

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 25/51

20/44 [0068] Abaixo estão descritas várias formulações de 5-ASA anidra. De acordo com modalidades específicas ilustradas nos exemplos abaixo, uma formulação de 5-ASA anidra compreende cerca de 20% p/p de 5-ASA, cerca de 25% p/p de polietileno glicol 400, cerca de 4% p/p de glicerina, cerca de 29,35% p/p de propileno glicol, cerca de 2,9% p/p de CCT, cerca de 2,1% p/p de cera emulsionante, cerca de 0,6% p/p de estearato de glicerila, cerca de 0,8% p/p de oleato de sorbitano, cerca de 12% p/p de petrolato, cerca de 0,2% p/p de goma xantana e cerca de 10% p/p de propelente A31.

[0069] Abaixo estão descritas várias formulações de emulsão DE 5-ASA exemplares. De acordo com modalidades específicas ilustradas nos exemplos abaixo, uma formulação de emulsão de 5-ASA inclui cerca de 20% p/p de 5-ASA, cerca de 47,95% p/p de água, cerca de 4% p/p de propileno glicol, cerca de 1,5% p/p de polietileno glicol 75, cerca de 5% p/p de polietileno glicol 40 estearato, cerca de 0,5% p/p, cerca de 18% p/p de petrolato, cerca de 1,25% p/p de álcool cetílico, cerca de 0,2% p/p de goma xantana e cerca de 8% p/p de propelente A31.

Preparação de Formulações de Espuma [0070] As formulações de espuma aqui descritas podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, todos os componentes, exceto o propelente, podem ser combinados e colocados num dispensador adequado, e o propelente pode ser adicionado depois disso. Tipicamente, a formulação (exceto o propelente) é adicionada ao dispensador e, então, o propelente é adicionado e o dispensador é pressurizado e vedado. Os componentes (exceto o propelente) podem ser combinados e misturados em qualquer ordem adequada.

[0071] Em algumas modalidades, uma formulação anidra é feita por um processo compreendendo (a) preparar uma primeira mistura de um componente de solvente/transportador, um componente ceroso/lipídico e um componente emulsionante/surfactante; (b) adicionar um componente de goma/resina à primeira mistura, (c) adicionar o agente terapêutico à mistura (b) para formar uma

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 26/51

21/44 mistura final; e (d) combinar a mistura final com um propelente. Em algumas modalidades, o processo inclui ainda adicionar outros componentes opcionais em estágios apropriados, antes de combinar com o propelente.

[0072] Em algumas modalidades, uma formulação de emulsão é feita por um processo compreendendo (a) preparar uma primeira mistura de um componente de solvente/transportador compreendendo água e um componente de goma/resina; (b) preparar uma segunda mistura de um componente emulsionante/surfactante e um componente ceroso/lipídico; (c) combinar a primeira e a segunda misturas para obter uma terceira mistura; (d) adicionar o agente terapêutico à terceira mistura para formar uma mistura final; e (d) combinar a mistura final com um propelente. Em algumas modalidades, o processo inclui ainda adicionar outros componentes opcionais em estágios apropriados, antes de combinar com o propelente.

Dispensadores para Formulações de Espuma [0073] As formulações de espuma aqui descritas podem ser fornecidas em qualquer dispensador adequado para uma formulação de espuma farmacêutica. Tipicamente, o dispensador é adaptado à rota de administração, tal como, por exemplo, retal. Em algumas modalidades, o dispensador é um dispensador de dose dosada, tal como um dispensador tendo uma válvula de dispensação de dose dosada que dispensa uma dose da formulação de cada vez. Em algumas modalidades, o dispensador é um dispensador de aerossol.

[0074] Uma dose unitária dependerá do agente terapêutico sendo administrado, da sua concentração na formulação e da condição a ser tratada, e pode variar com outros fatores, tal como a idade, o peso ou a condição do sujeito. Em modalidades específicas relativas a formulações de 5-ASA, uma dose unitária pode proporcionar de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g de 5-ASA (ou uma quantidade equivalente de outra droga de aminossalicilato, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável de 5-ASA ou outra droga de aminossalicilato), incluindo de cerca de 0,5 g a cerca de 5 g, cerca de 1 g a cerca de 3 g e cerca de 1 g a cerca de 2 g e quantidades entre quaisquer destes valores, incluindo

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 27/51

22/44

0,5 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 3 g, 4 g ou 5 g de 5-ASA (ou uma quantidade equivalente de outra droga de aminossalicilato, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitei de 5-ASA ou outra droga de aminossalicilato). Em algumas modalidades, uma dose dosada contém 1 g de 5-ASA, 2 g de 5-ASA ou 4 g de 5-ASA (ou uma quantidade equivalente de outra droga de aminossalicilato, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável de 5-ASA ou outra droga de aminossalicilato). Propriedades de Formulações de Espuma [0075] Várias propriedades das formulações de espuma aqui descritas podem ser avaliadas por métodos conhecidos na técnica, tal como aqueles estabelecidos na monografia 1105 da Farmacopeia Européia. Por exemplo, uma ou mais de expansão de espuma, aderência de espuma, inversão de espuma, densidade de espuma e colapso de espuma podem ser avaliadas por métodos conhecidos na técnica.

[0076] De acordo com algumas modalidades, as formulações de espuma de 5ASA aqui descritas exibem uma ou mais propriedades que são melhoradas em comparação com a formulação de espuma ASACOL®.

Expansão de Espuma [0077] Como notado acima, ao administrar 5-ASA retalmente para distribuição ao cólon para tratar, por exemplo, oolite ulcerativa, uma espuma ideal expandirá gradualmente e expandirá até um grande volume, de modo que ela seja uniformemente distribuída internamente sobre a área pretendida de tratamento. [0078] O volume de expansão pode ser avaliado da seguinte forma, a qual é baseada em Eur. Pharm. 1105:

[0079] Uma bureta de 50 mL Pyrex de 72,5 cm x 1,3 cm com graduações de 1 mL é usada como dispositivo de medição. Ela é acoplada a um atuador de mousse (uma Válvula de Precisão, Juno, bico de mousse de 1 polegada, diâmetro de haste de 4 mm) por meio de um tubo flexível de 7,5 cm x 5 mm. Os recipientes de amostra são mantidos a cerca de 25°C por pelo menos 24 horas antes do teste. As amostras são agitadas vigorosa mente por aproximadamente 30 segundos e 5 a 10 ml de espuma são dispensados para o resíduo antes da

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 28/51

23/44 fixação ao tubo flexível/bico de mousse. Uma vez que o atuador tenha sido fixado seguramente ao tubo flexível, o recipiente é invertido e o atuador é pressionado para dispensar uma quantidade suficiente de espuma para alcançar as graduações de bureta de 40 a 30 mL. A torneira da bureta é imediatamente fechada e o tempo de expansão é iniciado pelo cronômetro calibrado. Os níveis de espuma (L) são registrados a cada minuto (0-5) por 5 minutos. Se o nível de espuma ultrapassar a graduação de 0 mL antes dos 5 minutos expirarem, o tempo que leva para atingir a marca de 0 mL é registrado e anotado. O volume de expansão durante o período de teste é calculado a diferença entre o nível máximo e o nível inicial.

[0080] Quando testada de acordo com este protocolo, antes do armazenamento, o formulação de espuma ASACOL® exibe um volume de expansão de cerca de 5 ml ao longo de 5 minutos. Em contraste, formulações de espuma aqui descritas (quando testadas de acordo com este protocolo antes do armazenamento) podem exibir um volume de expansão superior a 5 ml, tal como superior a 10 ml, superior a 15 ml, superior a 20 ml, superior a 25 ml, superior a 30 ml ou superior a 35 mi. Em modalidades específicas, uma formulação de espuma como aqui descrita exibe um volume de expansão de pelo menos 15 mL ao longo de 5 minutos. Em modalidades específicas, uma formulação de espuma como aqui descrita exibe um volume de expansão de pelo menos 20 mL ao longo de 5 minutos.

Aderência de Espuma [0081] Como notado acima, ao administrar 5-ASA retalmente para distribuição ao cólon para tratar, por exemplo, colite ulcerativa, uma espuma ideal exibe boa retenção dentro do cólon. Embora não represente necessariamente o lúmen do cólon, a aderência de espuma pode ser medida in vitro ou ex vivo como a distância que um grama de espuma percorre numa inclinação específica (tal como uma inclinação de 60°) durante um certo período de tempo (tal como 5 minutos). (Quanto menor a distância, maior a propriedade de “aderência”). Propriedades de aderência de espuma melhoradas indicam coesividade e/ou

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 29/51

24/44 adesividade melhoradas das formulações de espuma, pelo menos em relação às superfícies nas quais o teste é conduzido [0082] A aderência de espuma pode ser avaliada da seguinte forma:

[0083] Uma placa de Plexiglas de 5 mm x 28,5 cm x 28,5 cm é marcada horizontalmente em incrementos de 1 cm de 1 a 25 cm. A placa é colocada em uma base de alumínio que foi previamente moída para aceitar e manter a placa a 60° da vertical. Os recipientes de amostra são mantidos a cerca de 25°C por pelo menos 24 horas antes do teste. As amostras são agitadas vigorosamente por aproximadamente 30 segundos e 5 a 10 ml de espuma são dispensados para residues. O recipiente é pesado e esse peso é registrado como o peso inicial (Wo). As amostras são atuadas por aproximadamente 2 segundos para a linha marcada de 2 cm. Um cronômetro calibrado é usado para iniciar a temporização imediatamente (To=tempo inicial) por um período não superior a 5 minutos. O recipiente é pesado após a dispensação e esse peso é registrado como o peso final (Wf) e o peso é calculado subtraindo Wo de Wf). O tempo é calculado subtraindo To do tempo final (Tf). A aderência de espuma é calculada da seguinte forma:

Aderência de Espuma (cm/g) ~ (Df - Do)/(Wo - Wf)

Aderência de Espuma ((cm/g)/min.) = ((Df - Do)/(Wo - Wf)) / (Tf To) [0084] Quando testadas de acordo com este protocolo, antes do armazenamento, a formulação de espuma ASACOL® exibe um aderência de espuma de cerca de 7,5 cm/g. De acordo com algumas modalidades, uma espuma produzida por qualquer tipo de formulação como aqui descrito (quando testada de acordo com este protocolo antes do armazenamento) exibe uma aderência de espuma inferior a 7,5 cm/g, tal como inferior a 5 cm/g, inferior a 3 cm/g ou inferior a 2 cm/g. 33. Em modalidades específicas, uma espuma como descrita aqui exibe uma aderência de espuma não superior a 6 cm/g por 1 a 2 g de espuma.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 30/51

25/44 inversão de Espuma [0085] Inversão de espuma é outra medida de propriedades de retenção de espuma, por exemplo, coesividade e/ou adesividade das formulações de espuma.

[0086] A inversão de espuma pode ser medida como o tempo decorrido para uma espuma desalojar e cair de um vidro invertido. Um protocolo específico é delineado abaixo:

[0087] Os recipientes de amostra são mantidos a cerca de 25°C por pelo menos 24 horas antes do teste. As amostras são agitadas vigorosamente por aproximadamente 30 segundos e 5 a 10 ml de espuma são dispensados para resíduo. O peso do recipiente de amostra é registado (Wo) e amostras são atuadas ao longo de um círculo de diâmetro de 12,1 cm (4 % de polegada) prevíamente marcado em uma placa de vidro temperado de 30,5 cm x 45,7 cm (12x18 In). Espuma é dispensada para cobrir a área dentro das delimitações de um círculo e os recipientes de amostra são pesados novamente (Wf). (Para comparar valores entre testes, é feita uma tentativa de dispensar quantidades aproximadamente iguais sobre uma área igual, para obter pesos iguais por área de superfície.) A placa de vidro é invertida de modo que a espuma esteja voltada para baixo e o tempo seja registrado como To. Um cronômetro calibrado é usado para medir o tempo que leva para a espuma desalojar e cair da superfície invertida (Tx).

Inversão de Espuma (min./g) = Tx / (Wo - Wf) [0088] Quando testada de acordo com este protocolo, antes do armazenamento, a formulação de espuma ASACOL® exibe um tempo de inversão de espuma de cerca de 1,6 minutos por cerca de 20 g. De acordo com algumas modalidades, uma espuma produzida por qualquer tipo de formulação, como aqui descrito, (quando testada de acordo com este protocolo antes do armazenamento) exibe um tempo de inversão de espuma maior que aquele da formulação de espuma ASACOL®, tal como superior a cerca de 5 minutos, superior a cerca de 10

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 31/51

26/44 minutos, superior a cerca de 15 minutos, ou superior a cerca de 20 minutos, todos por cerca de 20 g de espuma.

Densidade de Espuma [0089] A densidade de espuma é medida como o peso de espuma por volume unitário.

[0090] Quando testada antes do armazenamento, a formulação de espuma ASACOL® exibe uma densidade de espuma de cerca de 0,067 g/ml. De acordo com algumas modalidades, uma espuma produzida por uma formulação de emulsão como aqui descrita (quando testada antes do armazenamento) exibe uma densidade de espuma comparável àquela da espuma ASACOL®, tal como uma densidade de espuma de cerca de 0,05 g/ml a cerca de 0,07 g/ml. De acordo com algumas modalidades, uma espuma produzida por uma formulação anidra como aqui descrita (quando testada antes do armazenamento) exibe uma densidade de espuma maior que aquela da espuma ASACOL®·, tal como uma densidade de espuma maior que cerca de 0,067 g/ml, tal como pelo menos cerca de 0,08 g/ml, ou pelo menos cerca de 0,1 g/ml, incluindo cerca de 0,1 g/ml. De acordo com algumas modalidades, uma espuma produzida por uma formulação de emulsão como aqui descrita (quando testada antes do armazenamento) exibe uma densidade de espuma de pelo menos 0,05 g/ml, incluindo cerca de 0,05 g/ml.

Colapso de Espuma [0091] No contexto de administrar uma formulação de espuma para distribuição transmucosa de um agente ativo, o colapso de espuma é uma medida de quão rápido e por quanto tempo os componentes ativos da formulação de espuma entrarão em contato com a mucosa, porque uma vez que a espuma rompe a maior parte da formulação está em contato direto com a superfície da mucosa, mas pode limitar a duração total do tempo de contato entre a mucosa e a formulação. O colapso da espuma pode ser medido como o tempo decorrido (em minutos) desde quando a espuma é colocada em um forno de secagem a 36-37°C até quando a última bolha de espuma observável quebrou.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 32/51

27/44 [0092] Quando testada de acordo com este protocolo, antes do armazenamento, a formulação de espuma ASACOL® exibe um tempo de colapso de espuma maior que 5 minutos. De acordo com algumas modalidades, uma espuma produzida por uma formulação de emulsão como aqui descrita (quando testada antes do armazenamento) exibe um colapso de espuma comparável àquele da espuma ASACOL® espuma, tal como um tempo de colapso de espuma maior que 5 minutos. De acordo com algumas modalidades, uma espuma produzida por uma formulação anidra como aqui descrita (quando testada antes do armazenamento) exibe um tempo de colapso de espuma comparável ou inferior àquele da espuma ASACOL®, tal como um tempo de colapso de espuma maior do que 5 minutos ou um tempo de colapso da espuma inferior a 5 minutos, tal como um tempo de colapso de espuma inferior a 4 minutos ou inferior a 3 minutos.

Estabilidade [0093] Em algumas modalidades, as formulações de espuma aqui descritas exibem boas propriedades de espuma após armazenamento, tal como boas propriedades de expansão, aderência, inversão, densidade e colapso. Em modalidades específicas, mais uma das propriedades de expansão, inversão, aderência, densidade e colapso são substanciaimente é a mesma antes e depois do armazenamento, tal como antes e após armazenamento por 14 dias sob condições aceleradas (40°C e 70% de umidade relativa), tai como exibindo as mesmas propriedades, ou substancialmente as mesmas propriedades diferindo em +/- 20%, +/-10%, ou menos do parâmetro medido (o qual pode ser medido como ilustrado acima).

Métodos Terapêuticos [0094] Como notado acima, as formulações de espuma aqui descritas podem ser usadas para administrar retalmente qualquer droga, para qualquer efeito desejado, incluindo efeito de diagnóstico, profiláctico, terapêutico ou cosmético. Em tais métodos, a formulação é tipicamente administrada retalmente de um dispensador especiflcamente projetado para esse fim. Em algumas

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 33/51

28/44 modalidades, uma formulação de espuma é administrada 1 -3 vezes por dia. Em outras modalidades, uma formulação de espuma é administrada uma vez por dia.

[0095] Em modalidades específicas, formulações de espuma aqui descritas formuladas com 5-ASA (ou outra droga de aminossalicilato, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável de 5-ASA ou outra droga de aminossalicilato) podem ser utilizadas retalmente para tratar doença do intestino inflamatória, incluindo colite ulcerativa ou doença de Crohn. Em algumas modalidades, uma formulação de espuma de 5-ASA como aqui descrita é administrada uma ou duas vezes por dia por um período de tempo de 4 a 6 semanas.

EXEMPLOS [0096] Os seguintes exemplos específicos são incluídos como ilustrativos das composições aqui descritas, utilizando 5-ASA como um agente terapêutico representativo. Estes exemplos não pretendem de modo algum limitar o escopo da invenção. Outros aspectos da invenção serão evidentes para os versados na técnica à qual a invenção pertence.

[0097] Os procedimentos seguintes podem ser usados para produzir as formulações de espuma descritas nos exemplos abaixo.

Exemplo 1: Preparação de formulação de espuma anidra [0098] Uma formulação de espuma anidra foi preparada usando os seguintes componentes:

Formulação A	% P/P
Glicerina, USP	4,00
Goma xantana	0,20
PEG 400	25,00
Cera Emulsionante (Polawax™ NF)	2,10
Estearato de Glicerila SE	0,60
Oleato de Sorbitano (Span™	0,80
Petrolato	12,00

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 34/51

29/44

Formulação A	% P/P
Dimetil Isossorbida	2,50
Triglicerídeo Capríilco/Cáprico	2,90
Metilparabeno, NF	0,10
Propilparabeno	0,05
BHA	0,10
BHT	0,10
Propileno Glicol, USP	29,35
Mesalamina	20,00
Acetato de Tocoferol	0,20
Total	100,00

[0099] Glicerina é adicionada a um vaso lateral de tamanho apropriado e agitada usando um propulsor. A goma xantana é polvilhada e a mistura é continuada até estar bem dispersa. A pré-mistura de glicerina/goma xantana é mantida até ser necessária.

[00100] PEG 400 é adicionado a um vaso de mistura principal e o vaso é carregado com nitrogênio para minimizar a exposição ao ar. O fluxo de nitrogênio é continuado no vaso em um nível baixo junto com agitação de propulsor. A mistura é continuada ao longo de toda a batelada a menos que observado de outro modo. Enquanto aquecendo a 70-75°C, Polawax™NF (uma cera autoemulsionante disponível de Croda, Inc), estearato de glicerila, Span 80 (oleato de sorbitano), petrolato, dimetil isossorbida, trigIicerídeo caprílíco/cápríco, metilparabeno, propilparabeno, BHA e BHT são adicionados com mistura entre adições. O aquecimento é continuado até 70-75°C.

[00101] A pré-mistura de glicerina/goma xantana é adicionada ao vaso de mistura principal e misturada por não menos de 10 minutos.

[00102] Propileno glicol é, então, adicionado sob agitação de propulsor e a mistura é resfriada até 35-40°C. Quando a temperatura da batelada é inferior a 35°C e há um nível adequado de nitrogênio no vaso principal, Mesalamina é pulverizada e a velocidade de mistura é aumentada conforme necessário. Após a última adição, a mistura é homogeneizada por um mínimo de 15 minutos ou até uniforme.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 35/51

30/44 [00103] É adicionado acetato de tocoferil e a mistura é continuada por um mínimo de 15 minutos.

[00104] A batelada é deixada descansar pelo menos 12 horas antes do enchimento, armazenada em um recipiente bem vedado sob uma manta de nitrogênio e protegida da exposição à luz.

[00105] Para enchimento, a bateiada é misturada bem sob uma manta de nitrogênio e pesada num dispensador, tal como uma lata CCL (alumínio) 35 X 70 para dispensar composições de espuma farmacêutica. O dispensador é prensado a vácuo, gaseificado com propelente a uma taxa de enchimento de 90,0% de formulação /10,0% de propelente) e uma válvula de dispensação (tal como uma válvula S90 630 EQL) é colocada no lugar. Antes de encher com propelente, o dispensador pode opcionalmente ser purgado com nitrogênio.

[00106] Formulações de espuma anidra adicionais, como descrito abaixo, foram preparadas de acordo com o método descrito acima.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 36/51

31/44

	% P/P
	Formulação B	Formulação C	Formulação D
Glicerina, USP	4,000	4,000	4,000
Goma xantana	0,200	-	-
Hidroxipropil celulose	-	0,200	-
Dextrina			0,200
PEG 400	25,000	25,000	25,000
Cera Emulsionante (Poiawax™ NF)	1,925	1,925	1,400
Estearato de Glicerila SE	0,550	0,550	0,400
Oleato de Sorbitano (Span™ 80)	0,800	0,800	0,800
Petrolato	11,000	11,000	8,000
Dimetil Isossorbida	2,500	2,500	2,500
Triglicerídeo	2,900	2,900	2,900
Metilparabeno, NF	0,100	0,100	0,100
Propllparabeno	0,050	0,050	0,050
BHA	0,100	0,100	0,100
BHT	0,100	0,100	0,100
Propileno Glicol, USP	30,575	30,575	34,250
Mesalamina	20,000	20,000	20,000
Acetato de Tocoferol	0,200	0,200	0,200
Total	100,000	100,000	100,000
[00107] Utilizando as	brmulações listadas acima, seis formulações de

espuma foram preparadas utilizando A31 e A46, respectivamente, como o propelente, a uma razão de enchimento de 90,0% de formulação / 10,0% de propelente.

Exemplo 2: Preparação de formulação de espuma de emulsão óleo em água [00108] Uma formulação de espuma de emulsão óleo em água foi preparada usando os seguintes componentes:

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 37/51

32/44

	Formulação E (% P/P)
Pré-mistura
Propileno Glicol, USP	4,00
Goma xantana	0,20
Mistura Principal
Água Purificada, USP	47,95
Metilparabeno, NF	0,15
PEG 75	1,50
Dimetil Isossorbida	1,00
EDTA Tetrassódico	0,20
Mistura de Suporte
Petrolato	18,0
Álcool Cetílico	1,25
Oleato de Sorbitano (Span 80)	0,50
Polietileno glicol 40 Estearato	5,00
Propilparabeno	0,05
BHA	0,10
BHT	0,10
Ativo
Mesalamina	20,0
Total	100

[00109] Pré-mistura: Propileno Glicol é adicionado a um vaso lateral de tamanho apropriado e agitado usando um propulsor. Goma xantana é pulverizada e a mistura é continuada até estar bem dispersa. A pré-mistura é mantida até ser necessária.

[00110] Mistura principal: Água purificada é adicionada a um vaso de mistura principal. O vaso é carregado com altura de nitrogênio para minimizar

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 38/51

33/44 exposição ao ar. Fluxo de nitrogênio é continuado no vaso em um nível baixo e a agitação de propulsor é iniciada. A mistura é continuada durante toda a batelada, a menos que observado de outro modo. A pré-mistura é adicionada ao vaso de mistura principal e misturada por não menos de 10 minutos.

[00111] Metíiparabeno, PEG-75, dimetil isossorbida e EDTA tetrassódico são adicionados ao vaso de mistura principal e aquecidos até 80-85°C. A mistura é continuada a 80-85°C até a mistura de suporte ser adicionada.

[00112] Mistura de suporte: Os componentes da Mistura de Suporte (petrolato, álcool cetílico, Span 80, Polietileno glicol 40 estearato, propilparabeno, BHT e BHA) são adicionados a um vaso de suporte e aquecidos a 83-88°C sob agitação de propulsor. Quando a Mistura de Suporte está a 8388°C, ela é adicionada lentamente ao recipiente de mistura principal.

[00113] A misturação é continuada no recipiente de mistura principal por 10 minutos a 80-88°C, então, a mistura é resfriada até 25°C sob agitação de propulsor e sob fluxo de nitrogênio.

[00114] Quando a temperatura da batelada for inferior a 35°C e houver um nível adequado de nitrogênio no vaso principal, mesalamina é pulverizada e a velocidade de mistura é aumentada conforme necessário. Quando a temperatura da batelada atingir 25°C, a mistura é continuada por 10 minutos adicionais.

[00115] A batelada é deixada repousar pelo menos 12 horas antes do enchimento, armazenada em um recipiente bem vedado com manta de nitrogênio e protegida da exposição à luz.

[00116] Para enchimento, a batelada é misturada bem sob uma manta de nitrogênio e pesada num dispensador, tal como uma lata CCL (alumínio) 35 X 70 para dispensar composições de espuma farmacêutica. O dispensador é prensado a vácuo, gaseificado com propelente a uma taxa de enchimento de 92,0% de formulação / 8,0% de propelente) e uma válvula de dispensação (tal como uma válvula S90 630 EQL) é colocada no lugar. Antes de encher com propelente, o dispensador pode opcionalmente ser purgado com nitrogênio.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 39/51

34/44 [00117] Formulações de espuma de emulsão óleo em água adicionais, como descrito abaixo, foram preparadas de acordo com o método descrito acima.

	Formulação F (% P/P)
Pré-mistura
Propileno Glicol, USP	4,00
Goma xantana	0,20
Mistura Principal
Água Purificada, USP	47,95
Metilparabeno, NF	0,15
PEG 75	1,50
Dimetil Isossorbida	1,00
EDTA Tetrassódico	0,20
Mistura de Suporte
Petrolato	10,00
Álcool Cetílico	1,25
Ácido esteárico	2,50
C12-C15 alquil benzoato	8,00
Oleato de Sorbitano (Span 80)	0,50
Polietileno glicol 40 Estearato	2,50
Propilparabeno	0,05
BHA	0,10
BHT	0,10
Ativo
Mesalamina	20,00
Total	100

[00118] Utilizando a formulação descrita acima, duas formulações de espuma foram preparadas utilizando A31 e A46, respectivamente, como o

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 40/51

35/44 propelente, a uma razão de enchimento de 92,0% de formulação / 8,0% de propelente.

Exemplo 3: Estudos de Propriedade e Estabilidade de Espuma [00119] As propriedades de espuma das formulações de espuma descritas acima e da formulação de espuma Asacol® foram avaliadas antes do armazenamento (por exemplo, dentro de 30 dias da fabricação) (T0) ou após armazenamento por 14 dias sob condições aceleradas (40°C (±2°C) e 75% de RH (± 5% de RH)) (14 dias Acc) de acordo com a metodologia estabelecida acima. Dois propelentes foram avaliados para cada formulação.

[00120] Anidra: A - Propelente é 10% p/p A-31; B = Propelente é 10% p/p A-46 [00121] Emulsão: A = Propelente é 8% p/p A-31; B = Propelente é 8% p/p A-46.

[00122] Os resultados são estabelecidos abaixo.

	Asacol®	Anidro (Form. A)	Anidra (Form. B)	Anidra (Form. C)	Anidra (Form. D)
		A	B	A	B	A	B	A	B
Vol. de expansão (mL)
T0	5,0	17,7	22,9	27,3	19,4	24,6	22,8	30,2	30,1
14 Dias Acc	13,9	18,5	21,4	19,4	20,8	19,0	25,6	27,8	27,3
Aderência de Espuma (cm/g)
T0	7,5	0,5	2,8	2,1	2,4	2,6	1,9	3,0	2,8
14 Dias Acc	13,0	1,0	0,6	2,1	1,9	4,0	5,9	3,7	4,6

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 41/51

36/44

Densidade de Espuma (g/mL)
TO	0,067	0,110	0,109	0,113	0,106	0,119	0,106	0,115	0,098
14 Dias Acc	0,070	0,114	0,112	0,112	0,103	0,130	0,118	0,121	0,109
Colapso de Espuma (37°C) (min.)
TO	>5	>5	3,5	3,5	4,1	3,0	3,1	>5	2,4
14 Dias Acc	>5	3,4	4,1	2,6	3,4	2,3	3,3	2,6	3,3
Inversão de Espuma (min.)
T0	1,6	>20	>20	>20	>20	4,2	>20	4,0	1,8
14 Dias Acc	9,3	>20	>20	>20	>20	>20	>20	4,8	6,8

	Asacol®	Emulsão (Form. E)	Emulsão
(Form	.F)
		A	B	A	B
Volume de expansão (mL)
T0	5,0	30,3	27,0	39,9	38,3
14 Dias Acc	13,9	32,1	34,5	37,0	37,0
Aderência de Espuma (cm/g)
T0	7,5	3,4	2,6	7,5	2,6
14 Dias Acc	13,0	0,7	3,8	0,9	1,5
Densidade de Espuma (g/mL)

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 42/51

37/44

	Asacol®	Emulsão (Form. E)	Emulsão
(Form	.F)
T0	0,067	0,056	0,051	0,068	0,058
14 Dias Acc	0,070	0,058	0,052	0,060	0,062
Colapso de Espuma (37°C) (min.)
T0	>5	>5	>5	>5	>5
14 Dias Acc	>5	>5	>5	>5	>5
Inversão de Espuma (min.)
T0	1,6	>20	>20	>20	>20
14 Dias Acc	9,3	>20	>20	>20	>20

[00123] Os estudos de estabilidade mostraram que todos os exemplos mantiveram propriedades adequadas, de modo que as quantidades de componentes permaneceram dentro da faixa de 90 a 110%.

Exemplo 4: Estudos de Robustez

Formulação Anidra [00124] A formulação A descrita no Exemplo 1 acima foi utilizada como uma formulação de referência para um estudo de robustez da formulação de espuma anidra. A formulação foi variada como indicado na tabela abaixo e as propriedades da formulação resultante foram avaliadas.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 43/51

38/44

Formulaç ão Número	Variação	Parâmetro
Viscosida de (cps)	Volume de Expans ão (mL)	Espuma Densida de (g/mL)	Quebr a de espu ma (min.)	Aderên cia de Espuma (cm/g)
Formulaç ão Anidra A	.......	7.500	21,8	0,121	4,1	3,78
A-1	Aumentar Polawax ™ NF em 5%	4.500	19,7	0,124	4,7	3,54
A-2	Diminuir Polawax ™ NF em 5%	5.000	16,5	0,135	3,6	4,07
A-3	Aumentar Span™ 80 em 5%	9.500	22,0	0,130	4,4	2,92
A-4	Diminuir Span™ 80 em 5%	6.000	19,7	0,130	4,3	3,86
A-5	Aumentar Petrolato em 5%	9.500	21,3	0,125	4,4	3,50
A-6	Diminuir Petrolato	5.000	20,3	0,127	4,8	4,10

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 44/51

39/44

Formulaç ão Número	Variação	Parâmetro
Vlscoslda de (cps)	Volume de Expans ão (mL)	Espuma Densida de (g/mL)	Quebr a de espu ma (min.)	Aderên cia de Espuma (cm/g)
	em 5%
A-7	Aumentar Propeient e A-31 em 20%	7.500	19,5	0,104	4,5	3,51
A-8	Diminuir Propeient e A-31 em 20%	7.500	22,6	0,133	4,5	3,08
A-9	Temperat ura de mistura mais baixa: Vaso Principal, misturar a 60-65°C	5.000	19,2	0,128	4,9	3,47
A-10	Adição Rápida de Goma Xantana à Pré-	9.000	16,0	0,128	5,0	2,69

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 45/51

40/44

Formulaç ão Número	Variação	Parâmetro
Viscosida de (cps)	Volume de Expans ão (mL)	Espuma Densida de (g/mL)	Quebr a de espu ma (min.)	Aderên cia de Espuma (cm/g)
	mistura IA e da Prémistura 1 A ao Vaso Principal

Formulação de Emulsão [00125] A Formulação E descrita no Exemplo 2 acima foi utilizada como uma formulação de referência para um estudo de robustez da formulação de espuma de emulsão. A formulação foi variada como indicado na tabela abaixo e as propriedades da formulação resultante foram avaliadas.

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 46/51

41/44

Número de Formulação	Variação	Parâmetro
Viscosi dade (cps)	pH	Volume de Expanse o (mL)	Densi dade da Espu ma (g/mL)	Quebr a de espum a (min.)	Aderênci a de Espuma (cm/g)
Formulação de Emulsão E		8,000	5,84	25,5	0,062	>5	2,89
E-11	Aumentar Petrolato em 5%	10.000	5,81	26,3	0,059	>5	3,67
E-12	Diminuir Petrolato em 5%	8.000	5,84	24,0	0,062	>5	4,59
E-13	Aumentar PEG 40 Estearato em 5%	6.500	5,84	27,7	0,061	>5	4,60
E-14	Diminuir PEG 40 Estearato em 5%	9.000	5,86	23,3	0,059	>5	5,23
E-15	Aumentar Propelente A- 31 em 20%	8.000	5,84	30,9	0,075	>5	5,09
E-16	Diminuir Propelente A-	8.000	5,84	15,3	0,063	>5	5,10

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 47/51

42/44

Número de Formulação	Variação	Parâmetro
Vlscosl dade (cps)	pH	Volume de Expansã o (mL)	Densi dade da Espu ma (g/mL)	Quebr a de espum a (min.)	Aderênci a de Espuma (cm/g)
	31 em 20%
E-17	Eliminar EDTA Tetrassódico	8,000	4,25	23,0	0,063	>5	5,52
E-18	Aumentar EDTA Tetrassódico em 100%	8.500	6,17	25,3	0,063	>5	5,52
E-19	Abaixar temperatura de mistura: Vaso Principal, misturar a 70 a 75°C	10.000	5,80	24,2	0,063	>5	4,98
E-20	Adição Rápida da Mistura de Suporte para o Vaso Principal	8.500	5,75	15,3	0,059	>5	4,48

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 48/51

43/44 [00126] Com base nos resultados, os seguintes componentes foram determinados ímpactaros seguintes parâmetros:

Componen te	Função Primári a	Parâmetro Impactado
Viscosida de	pH	Volume de Expansã o	Espuma Densida de	Quebra de Espum a	Aderênci a de Espuma
Petrolato	Espess ante	X		X	X	X	X
Polioxil 40 Estearato	Espess ante Emulsio nante	X		X	X	X	X
Propelente A-31	Dispens ação			X	X	X	X
EDTA Tetrassódic 0	Agente Quelant e	X	X	X	X	X	X
Polawax™	Espess ante	X		X	X	X	X
Span™ 80	Emulsio nante	X		X	X	X	X
Abaixar a temperatura de mistura: (Anidra)	Process 0	X		X	X	X	X

Petição 870190066560, de 15/07/2019, pág. 49/51

44/44

Adição Rápida (Anidra)	Process 0	X	X	X	X	X
Abaixar temperatura de mistura: (Emulsão)	Process ο	X	X	X	X	X
Adição Rápida (Emulsão)	Process ο	X	X	X	X	X

Exemplo 5: Estudos ex vivo [00127] Formulação A descrita no Exemplo 1 e Formulação E descrita no Exemplo 2 foram testadas em estudos de aderência de espuma e inversão de espuma ex vivo utilizando mucosa de cólon de porco, utilizando espuma ASACOL® como um comparador. Os resultados são relatados na FIG. 1.

[00128] No teste de aderência de espuma (painel esquerdo), a Formulação E (“Óleo em água”) viajou a menor distância por unidade de tempo por grama. Este valor foi significativamente inferior àquele para a espuma ASACOL® (“Comparador”) de acordo com o teste de Mann-Whitney. Para a Formulação A (“Anidra”), três das seis replicatas testadas tinham movimento de espuma mais baixo que a espuma comparadora, ao passo que duas camada externas que se moveram rapidamente pelo tecido do cólon foram observadas. No teste de inversão de espuma (painel da direita), que envolveu a aplicação à superfície do cólon intestinal e inversão, ambas as formulações de teste mostraram melhor adesão do que a formulação comparadora.

[00129] Os resultados mostram que as formulações aqui descritas exibem adesão aumentada após aplicação a uma superfície biológica relevante (tecido do cólon) em comparação com a espuma ASACOL®.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação de espuma retal farmacêutica anidra, caracterizada pelo fato de que compreende uma droga de aminossalicilato ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster do mesmo, um componente ceroso/lipídico, um componente de solvente/transportador, um componente de emulsionante/surfactante, um componente de goma/resina e um propelente.
2. Formulação anidra, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente ceroso/lipídico compreende um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo em petrolato, álcool cetílico, álcool estearílico, triglicerídeos caprílicos/cápricos (CCTs), glicerídeos caprílicos/cápricos e estearato de sódio.
3. Formulação anidra, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5 a 15% p/p do componente ceroso/lipídico.
4. Formulação anidro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o componente de solvente/transportador compreende um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em polietileno glicol 400, glicerina, propileno glicol e óleo mineral.
5. Formulação anidra, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 55 a 65% p/p do componente de solvente/transportador.
6. Formulação anidra, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o componente emulsionante/surfactante compreende um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo em isoestearato de glicerila, cera emulsionante, estearato de glicerila, triestearato de glicerila, oleato de sorbitano, poligliceril-3-laurato e poligliceril-3-di-isoestearato.

Petição 870190054594, de 13/06/2019, pág. 10/17

2/7
7. Formulação anidra, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5 a 25% p/p do componente emulsionante/surfactante.
8. Formulação anidra, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o componente de goma/resina compreende um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em metilcelulose, hidroxipropil celulose, goma xantana, pectina e dextrina.
9. Formulação anidra, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,1 a 2% p/p do componente de goma/resina.
10. Formulação anidra, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20% p/p de ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), cerca de 25% p/p de polietileno glicol 400, cerca de 4% p/p de glicerina, cerca de 29,35% p/p de propileno glicol, cerca de 2,9% p/p de CCT, cerca de 2,1% p/p de cera emulsionante, cerca de 0,6% p/p de estearato de glicerila, cerca de 0,8% p/p de oleato de sorbitano, cerca de 12% p/p de petrolato, cerca de 0,2% p/p de goma xantana e cerca de 10% p/p de propelente A31.
11. Formulação de espuma retal farmacêutica de emulsão óleo em água, caracterizada pelo fato de que compreende uma droga de aminossalicilato ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, um componente de solvente/transportador compreendendo água, um componente emulsionante/surfactante, um componente ceroso/lipídico, um componente de goma/resina e um propelente.
12. Formulação de emulsão, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o componente de solvente/transportador compreende água e um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em polietileno glicol 400, glicerina, propileno glicol e benzoates de C12C15 alquil.

Petição 870190054594, de 13/06/2019, pág. 11/17

3/7
13. Formulação de emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 30 a 50% p/p de água e cerca de 4% p/p de propileno glicol.
14. Formulação de emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo fato de que o componente emulsionante/surfactante compreende um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo em polietileno glicol 75, polietileno glicol 40 estearato e oleato de sorbitano.
15. Formulação de emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2 a 25% p/p do componente emulsionante/surfactante.
16. Formulação de emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizada pelo fato de que o componente ceroso/lipídico compreende um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo em petrolato, álcool cetílico, álcool estearílico, triglicerídeos caprílicos/cápricos (CCTs), glicerídeos caprílicos/cápricos e ácido esteárico.
17. Formulação de emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 10 a 25% p/p do componente ceroso/lipídico.
18. Formulação de emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, caracterizada pelo fato de que o componente de goma/resina compreende um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo em hidroxietil celulose e goma xantana.
19. Formulação de emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 18, caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 0,1 a 0,2% p/p do componente de goma/resina.
20. Formulação de emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20% p/p de ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), cerca de 47,95% p/p de água, cerca de 4% p/p de propileno glicol, cerca de 1,5% p/p de polietileno glicol 75,

Petição 870190054594, de 13/06/2019, pág. 12/17

4/7 cerca de 5% p/p de polietileno glicol 40 estearato, cerca de 0,5% p/p, cerca de 18% p/p de petrolato, cerca de 1,25% p/p de álcool cetílico, cerca de 0,2% p/p de goma xantana e cerca de 8% p/p de propelente A31.
21. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que a droga de aminossalicilato é 5-ASA ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 5% p/p a cerca de 30% p/p de 5-ASA.
23. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um propelente.
24. Formulação, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5 a 15% p/p de propelente.
25. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 23, caracterizada pelo fato de que o propelente é um ou mais de propelente A-31 e do propelente A-46.
26. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um intensificador de penetração.
27. Formulação, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o intensificador de penetração compreende dimetil isossorbida.
28. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais componentes adicionais selecionados do grupo que consiste em agentes de ajuste de pH, antioxidantes e conservantes.
29. Espuma, caracterizada pelo fato de que é feita de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
30. Espuma, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a espuma exibe um volume de expansão de pelo menos 15 mL em

Petição 870190054594, de 13/06/2019, pág. 13/17

5/7

5 minutos quando testada de acordo com a monografia 1105 da Farmacopeia Européia.
31. Espuma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a

30, caracterizada pelo fato de que o tempo para a espuma colapsar no teste de colapso de espuma é de pelo menos 3 minutos.
32. Espuma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a

31, caracterizada pelo fato de que o tempo para desalojamento de espuma no teste de inversão de espuma é de pelo menos 20 minutos.
33. Espuma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a

32, caracterizada pelo fato de que a espuma exibe uma aderência de espuma não superior a 6 cm/g por 1 a 2 g de espuma ao longo de um período de 5 min.
34. Espuma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a

33, caracterizada pelo fato de que a espuma é feita de uma formulação anidra e exibe uma densidade de espuma de pelo menos 0,10 g/mL.
35. Espuma, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizada pelo fato de que a espuma é feita de uma formulação de emulsão e exibe uma densidade de espuma de pelo menos 0,05 g/mL.
36. Método para preparar uma formulação anidra de qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 21 a 28, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) preparar uma primeira mistura de um componente de solvente/transportador, um componente ceroso/lipídico e um componente emulsionante/surfactante;

(b) adicionar um componente de goma/resina à primeira mistura;

(c) adicionar a droga de aminossalicilato ou sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo à mistura (b) para formar uma mistura final; e (d) combinar a mistura final com um propelente.

Petição 870190054594, de 13/06/2019, pág. 14/17

6/7
37. Método para fazer uma formulação de emulsão de qualquer uma das reivindicações 11 a 28, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) preparar uma primeira mistura de um componente de solvente/transportador compreendendo água e um componente de goma/resina;

(b) preparar uma segunda mistura de um componente emulsionante/surfactante e um componente ceroso/lipídico;

(b) combinar a primeira e a segunda misturas para obter uma terceira mistura;

(c) adicionar a droga de aminossalicilato ou sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo à terceira mistura para formar uma mistura final; e (d) combinar a mistura final com um propelente.
38. Método para administrar uma droga de aminossalicilato a um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar retalmente uma formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 28 ou uma espuma de qualquer uma das reivindicações 29 a 35.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a formulação ou espuma compreende 5-ASA e é administrada de um dispensador de aerossol dispensando uma quantidade de formulação proporcionando de cerca de 1 g a cerca de 5 g de 5-ASA por dose.
40. Método para tratar doença inflamatória intestinal em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar retalmente uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 ou uma espuma de qualquer uma das reivindicações 29 a 35 ao sujeito.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória intestinal é selecionada de colite ulcerativa e doença de Crohn.

Petição 870190054594, de 13/06/2019, pág. 15/17

7/7
42. Formulação, de qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou uma espuma de qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizada pelo fato de que é para administrar uma droga de aminossalicilato a um sujeito em necessidade da mesma.
43 Formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 28 ou uma espuma de qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizada pelo fato de que é para tratar uma doença inflamatória intestinal num sujeito em necessidade da mesma.
44. Formulação ou espuma, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória intestinal é selecionada de colite ulcerativa e doença de Crohn.
45. Uso de uma formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou uma espuma de qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para administrar uma droga de aminossalicilato a um sujeito em necessidade da mesma.
46. Uso de uma formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou uma espuma de qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar uma doença intestinal inflamatória em um sujeito em necessidade da mesma.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória intestinal é selecionada de colite ulcerativa e doença de Crohn.