MX2012005883A - Composicion topica en espuma. - Google Patents

Abstract

Se describe una composición farmacéutica en espuma tópica para administración rectal que comprende rifaximina en la forma de partículas de tamaño nano. También se describe un método para realizar la composición y el uso de la composición como un medicamento.

Description

COMPOSICIÓN TÓPICA EN ESPUMA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una composición tópica en espuma de rifaximina adecuada para administración rectal, a su procedimiento de fabricación y a su uso para el tratamiento, la profilaxis o el mantenimiento de la remisión de disfunción colónica, anal o rectal.

ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR Los trastornos anales, incluidos fisura anal, úlcera anal y enfermedad hemorroidal aguda y afecciones benignas del canal anal, son comunes entre los sujetos de todas las edades, razas y sexos. No obstante, estas afecciones pueden ser problemáticas de tratar e incómodas, si no dolorosas, de soportar. Un sujeto con una fisura o úlcera anal experimenta frecuentemente dolor anal y hemorragia, siendo el dolor más pronunciado durante y después de movimientos intestinales.

Las hemorroides son zonas vasculares especializadas situadas subyacentemente a la mucosa anal.

Se han diseñado diversas terapias para tratar estos trastornos anales. La terapia no quirúrgica típica incluye laxantes formadores de masa y baños de asiento. Los baños de asiento son de gran ayuda porque inducen una relajación en el mecanismo del esfínter anal. (Shafik, "Role of warm-water bath in anorectal conditions: The thermosphincteric reflex, "Journal of Clinical Gastroenterology., 16:304-308, 1993). La terapia tópica anal también se usa como uno de los enfoques para promover la curación, aliviar el dolor y reducir la hinchazón y la inflamación. Se han probado muchas preparaciones, includas las que contienen anestésicos locales, corticoesteroides, astringentes, antibióticos y otros agentes.

Aunque la administración por vía oral es el objetivo dirigido más común de la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos y formas de dosificación, la administración oral no siempre es fiable y deseable. El potencial del desarrollo de formas de dosificación orales está muy limitado por agentes activos que se absorben poco en el tracto gastrointestinal (Gl) superior y son inestables frente a enzimas proteolíticas. Algunos agentes causan irritación local del estómago o del tracto Gl superior o requieren dosis que exceden los 500 mg. Determinadas poblaciones de pacientes, en particular niños, ancianos y los que tienen problemas de deglución son frecuentemente difíciles de tratar con comprimidos y cápsulas orales. Adicionalmente, el tratamiento de algunas enfermedades se logra mejor con la administración directa cerca de la zona afectada, particularmente de las enfermedades que involucran tejidos anorrectales. Aunque la administración oral puede usarse para fármacos dirigidos para algunos de los tejidos enfermos, la exposición de todo el compartimiento corporal al fármaco administrado es ineficaz y puede provocar efectos adversos no deseados.

Sin embargo, con la administración rectal se puede suministrar el fármaco tanto local como sistémicamente; dicha administración se ha usado eficazmente para tratar enfermedades locales de la zona anorrectal y para administrar fármacos sistémicamente como alternativa a la administración oral. Algunas ventajas de esta administración dirigida, que incluyen una zona superficial grande, capacidad para evitar el metabolismo de primer paso y un tiempo de residencia prolongado, hacen esta vía más prometedora para la administración de fármacos de actuación local. Los supositorios, enemas, suspensiones o enemas de retención representan algunas de las formas de dosificación rectal . De éstos, las preparaciones líquidas tienen una aplicación muy limitada, principalmente debido a la molestia de su uso y el reducido cumplimiento terapéutico por parte del paciente. Las preparaciones semisólidas tales como geles, espumas o pomadas para administración rectal pueden proporcionar ventajas sobre las formulaciones líquidas debido a ¡que la retención de la forma de dosificación en la cavidad rectal reduce los problemas de cumplimiento terapéutico por parte del paciente.

No obstante, ninguna de las formulaciones disponibles ha demostrado convincentemente que reduce el tiempo de curación o que mejora de forma fiable el dolor asociado y los tratamientos, tales como con la pomada Neosporin® (que contiene tres antibióticos: neomicina, sulfato de polimixina B y bacitracina cinc) son muy sensibilizadores. En conclusión, no se ha encontrado utilidad, en los antibióticos para tratar las enfermedades. Existe todavía la necesidad en la técnica de proporcionar composiciones útiles que reduzcan el tiempo de curación, alivien el dolor y promuevan la curación de los tejidos rectales y anales afectados.

La rifaximina es un antibiótico insoluble en agua semisintético no sistémico a base de rifamicina que pertenece a la clase de antibióticos de las rifamicinas y que tiene el nombre científico [25-acetato de (2S,16Z,8E,20S,21S,22R,23R,24R ,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahidroxi-27-metoxi-2,4,11 ,16,20,22,24,26-octametil-2,7-(epox¡pentadeca-[1 ,11 ,13]trienimino)benzofuro-[4,5-e]pirido[1 ,2-a]-benzimidazol-1 ,15(2H)-diona].

Se ha descrito que la rifaximina está dotada de una actividad antibacteriana similar a la actividad de la rifampina [Venturini A. P. y Marchi E., Chemiotherapia, 5 (4), 257-256, (1986)]. No obstante, su mecanismo de acción difiere del de la rifampina en que no se absorbe a través de la vía sistémica después de la administración oral [Venturini A. P., Chemotherapy, 29, 1-3, (1983) y Cellai L. y col., Chemiotherapia, 3, (6), 373-377, (1984)] debido a la naturaleza iónica bipolar del compuesto, que no puede ser absorbido por el tracto gastrointestinal [Marehi E. y col., Journal of Medicinal Chemistry., 28, 960-963, (1985)].

La rifaximina es soluble en alcohol, acetato de etilo, cloroformo y tolueno. Ejerce su actividad antibacteriana de amplio espectro inhibiendo la síntesis de ARN bacteriano en el tracto gastrointestinal contra bacterias gastrointestinales localizadas que causan diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, enfermedad anal y del intestino delgado, enfermedad de Crohn y/o insuficiencia pancreática. La rifaximina está admitida por la Administración para Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration) para tratar diarrea del viajero causada por E. coli.

La rifaximina tiene una absorción sistémica baja con una Cmax de 3,4 ng/ml, un Tmax de 0,8 horas y se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (67,5 %). Tiene una semivida de 1 ,8 horas y se excreta principalmente a través de las heces (el 97 % de la dosis administrada) y el 0,32 % en la orina.

La rifaximina no se absorbe por vía oral [Venturini A. P., Chemotherapy, 29, 1-3, (1983)] ni mediante aplicación tópica [Venturini A. P. y col., Drugs Under Experimental and Clinical Research., 13, 4, 233-6, (1987)].

Debido a este comportamiento farmacocinético particular, la rifaximina no tiene toxicidad a una dosis de 2000 mg/kg en administración oral, cuando se administra oralmente a ratas y, por lo tanto, sobre la base de los datos microbiológicos, farmacodinámicos y toxicológicos, el fármaco se ha usado para el tratamiento de gastroenteritis bacteriana, síntomas neurológicos y síntomas clínicos de encefalopatía hepática y para el tratamiento pre- y posquirúrgico del tracto gastrointestinal [Alvisi V. y col., Journal of International Medical Research., 15, 49-56, (1987), Testa R. y col., Drugs under Experimental and Clinical Research, 11 , 387-392, (1985), Gruttadauria G. y col., European Review for Medical and Pharmacological Sciences., 9, 100-105, (1987)].

La rifaximina se usa para el tratamiento de patologías causadas por cepas no invasivas de Escherichia coli, un microorganismo que no es capaz de penetrar en la mucosa Gl y, por lo tanto, permanece en contacto con fluidos gastrointestinales. La rifaximina está aprobada también para el tratamiento de patologías cuya etiología está en parte o totalmente, debido a infecciones intestinales agudas o crónicas, mantenida por bacterias Gram positivas o Gram negativas, con síndromes diarreicos, flora intestinal microbiana alterada, episodios similares a diarrea de verano, diarrea del viajero y enterocolitis; profilaxis pre- y poscirugía de las complicaciones infecciosas en cirugía gastrointestinal y terapia de hiperamonemia como coadyuvante.

La rifaximina está disponible en comprimidos, gránulos para suspensión oral y pomadas, se comercializa en Europa y Estados Unidos y en otros muchos países. Los comprimidos, por ejemplo, se comercializan actualmente con una dosis de 200 mg para la diarrea del viajero con el nombre comercial Xifaxan®.

La patente italiana 1.154.655 y la patente de Estados Unidos N° 4.341.785 divulgan ambas el compuesto 4-desoxi-4'-metil-pirido [1'2':1.2]imidazo[5.4-c]rifamicina SV que es rifaximina.

La patente de Estados Unidos N° 7.045.620 S.p.A. a favor de Alfa Wassermann y el documento WO2006/094662 divulgan ambos formas polimórficas de rifaximina.

La patente de Estados Unidos N° 4.341.785 a favor de Marchi y col. divulga derivados de imidazo-rifamicina que tienen utilidad antibacteriana y el procedimiento relacionado para su preparación La patente también divulga una composición farmacéutica antibacteriana y un procedimiento para usarla para tratar enfermedades antibacterianas del tracto intestinal.

La patente europea N° EP0161534 a favor de Cannata y col. divulga un procedimiento de síntesis de pirido-imidazo-rifamicinas. El procedimiento se describe como una mejora sobre la patente '785 a favor de Marchi en que este ultimo procedimiento proporciona rendimientos no satisfactorias desde un punto de vista industrial. / La patente europea N° EP0858804 a favor de Ferrieri y col. describe el uso de composiciones de rifaximina orales en el tratamiento de diarrea por criptosporidiosis.

La patente de Estados Unidos N° 5.352.679 a favor de Ferrieri y col. describe el uso de rifaximina (INN) en formulaciones para el tratamiento de dispepsia gástrica provocada por bacterias Helicobacter pylori. Las formulaciones de rifaximina divulgadas en la patente están en forma de comprimido, cápsula, comprimido recubierto de azúcar, gránulos o jarabe para administración oral.

Las patentes de Estados Unidos N° 5.314.904 y 6.140.355, ambas a favor de Egidio y col. divulgan composiciones que contienen rifaximina para el tratamiento de infecciones vaginales.

El documento WO2007/103448 divulga preparaciones farmacéuticas que comprenden un agente contra la disfunción rectal y rifaximina. El agente preferente contra la disfunción rectal es un agente modulador de óxido nítrico tal como nitroglicerina. Los ejemplos divulgados en la solicitud de patente se refieren a la pomada que contiene rifaximina y nitroglicerina.

Los documentos EP-A-0468555 y EP-A-0395329, a favor de Smith Kline y French y el documento FR-A2647344 a favor de Physiopharm divulgan composiciones acuosas en espuma en las que la misma sustancia o mezclas de sustancias (es decir, uno o más clorofluorocarbonos) se usan como agente espumante y como propulsor para expulsar la composición de un bote de aerosol convencional.

Sin embargo, existe poca divulgación en la técnica anterior sobre las formulaciones tópicas de rifaximina capaces de proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Se sabe que el tratamiento tópico de infecciones o perturbaciones del colon o el recto es más preferente que la vía oral, ya que la formulación se aplica directamente al sitio de acción y, por ello, alcanza rápidamente el punto en el que se localiza la perturbación y actúa en el mismo.

Según el estado de la técnica, la administración tópica de agentes activos se logra preferentemente mediante administración rectal usando supositorios, enemas, pomadas, cremas y espuma. De éstos, el supositorio es el más común. La base del supositorio es generalmente una grasa, pero también puede ser una base soluble en agua o miscible con agua. Para obtener una buena biodisponibilidad, el ingrediente activo debe entrar en contacto con la mucosa rectal o colónica.

Las pomadas y las cremas, frecuentemente, crean un ambiente que no promueve la respiración del tejido herido y que no es favorable para la respiración normal de la piel. Además, existe la probabilidad de experimentar dolor e irritación durante la aplicación de pomadas y cremas, particularmente en mucosa corroída, herida o inflamada del recto o del colon.

Las preparaciones acuosas espumables son las menos comunes de las formas de preparación rectales. Requieren una fabricación relativamente complicada, así como un envasado complicado en comparación con supositorios y enemas. No obstante, debido a que se obtienen mejores efectos expansores con enemas y espumas que con supositorios, pueden alcanzarse regiones del intestino más distales con los mismos.

Aunque la administración del ingrediente activo usando espuma puede proporcionar diversas ventajas en comparación con las otras formas de administración tópica tales como mejor expansión en los tejidos circundantes, las espumas rectales son formulaciones complicadas que no pueden crearse en circunstancias arbitrarias porque requieren un equilibrio especial entre los componentes formadores de espuma. Pequeñas variaciones en la composición pueden dar como resultado el colapso de la espuma o, alternativamente, la espuma no se forma en absoluto, especialmente cuando la administración va a tener lugar mediante una boquilla aplicadora con un diámetro pequeño. La mayor parte de las formas de dosificación para administración rectal han incorporado actualmente corticoesteroides, aunque algunos productos se han usado también para suministrar antisépticos, agentes antifúngicos, agentes antinflamatorios, agentes anestésicos locales, emolientes de la piel y protectores (American Journal of Drug Delivery, 2003, vol. 1(1), páginas 71-75).

No obstante, sólo unos pocos están ya disponibles comercialmente.

Con las espumas convencionales para la administración rectal o vaginal se rellenan recipientes con un ingrediente farmacéuticamente activo disuelto o suspendido en el vehículo líquido, al menos un gas propulsor y un tensioactivo con propiedades espumantes. En el documento EP-A-468555 se describen ejemplos basados en mesalazina, menta, sucralfato o budenosida como ingrediente activo disperso en un vehículo líquido que contiene un tensioactivo espumante y que se administran mediante acción tópica en el colon usando un atomizador presurizado con un gas propulsor.

Debido a la naturaleza hidrófoba de la rifaximina, ésta es virtualmente insoluble en agua pero es fácilmente soluble en alcoholes. Una cantidad adecuada de sustancia activa puede disolverse usando solubilizantes tales como disolventes orgánicos, alcoholes hidrosolubles. No obstante, si se preparan las formulaciones de este modo, pueden permanecer estables durante un periodo corto, debido a que las cantidades grandes de sustancia activa se descomponen en un periodo corto.

Debido a este problema, las formulaciones tópicas de rifaximina que pueden usarse directamente por el paciente en la forma de administración preparada para su uso tienen todavía retos por resolver. Las composiciones adecuadas de rifaximina sugeridas en la técnica anterior son pomadas y espumas vaginales. La pomada no está en forma preparada para su uso, pero puede prepararse mediante un procedimiento engorroso de trituración del comprimido de rifaximina en un vehículo oleoso adecuado y de mezclado de esta mezcla con una base de pomada antes de su aplicación. Además, la espuma vaginal, cuando se formula, también puede no permanecer estable cuando se proporciona en envases con gas comprimido.

Por lo tanto, existe aún la necesidad de desarrollar una composición tópica en espuma de rifaximina adecuada para administración rectal con difusión aumentada, útil para reducir el tiempo de curación, aliviar dolor y promover la curación de los tejidos rectales y anales afectados y que también permanezca estable durante el periodo de almacenamiento.

No obstante, existen problemas en producir una composición de rifaximina estable eficaz, adecuada para administración rectal en un vehículo acuoso y/o no acuoso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición tópica en espuma de rifaximina adecuada para administración rectal. Es un objeto particular proporcionar formulaciones eficaces que tengan un vehículo acuoso y/o no acuoso. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición tópica en espuma de rifaximina que tiene un mejor efecto expansor.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una composición tópica en espuma de rifaximina que permanece estable durante el periodo de almacenamiento. Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica tópica de rifaximina adecuada para administración rectal.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento, la profilaxis o el mantenimiento de la remisión de disfunción colónica o rectal administrando la composición tópica en espuma de rifaximina a pacientes que lo necesitan.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición tópica en espuma de rifaximina para administración rectal que permanece eficaz incluso después de evacuación intestinal por parte del sujeto tratado.

Según el primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición tópica en espuma de rifaximina para administración rectal.

Según otro aspecto se proporciona una composición tópica en espuma de rifaximina para administración rectal que comprende uno o varios excipientes o vehículos farmacéuticos tales como al menos un tensioactivo y al menos un propulsor o mezclas de los mismos.

Según otro aspecto se proporciona un procedimiento de fabricación de dicha composición tópica en espuma de rifaximina.

Según otro aspecto se proporciona una composición tópica en espuma de rifaximina para su uso en la preparación de un medicamento adecuado para administrar en el recto, colon y/o íleon terminal de un paciente para el tratamiento, la profilaxis o el mantenimiento de la remisión de disfunción colónica o rectal.

Según otro aspecto se proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar un trastorno anal que comprende administrar la espuma tópica de rifaximina a un sujeto que lo necesita.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se ha discutido anteriormente, existe la necesidad de una composición tópica en espuma de rifaximina adecuada para administración rectal.

Los inventores han desarrollado una composición tópica en espuma de rifaximina que puede lograr los objetivos mencionados anteriormente y que también muestra una acción tópica antiinfecciosa.

Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que usando la combinación adecuada de excipientes o vehículos farmacéuticos es posible obtener una composición farmacéutica tópica de rifaximina adecuada para administración rectal y lograr los objetivos mencionados anteriormente. Específicamente, los inventores han encontrado un modo de formulación de rifaximina como una composición tópica en espuma usando un vehículo acuoso y/o no acuoso.

En particular, usando una relación específica de alcandés hidrosolubles con respecto al agua en la composición tópica en espuma que comprende rifaximina, ésta permanece estable durante el periodo de almacenamiento. La relación de alcanol hidrosoluble con respecto al agua varía entre aproximadamente 0,05:10 a 10: 0.05 sobre una base en peso.

Por lo tanto, en una realización, la presente invención proporciona una composición tópica en espuma que comprende rifaximina en la que la rifaximina se encuentra a escala nanométrica con uno o varios excipientes/vehículos farmacéuticos en una forma de dosificación adecuada para administración rectal.

En otra realización de la presente invención, la rifoximina molida a escala nanométrica se proporciona en forma de una espuma rectal dentro de un recipiente de gas comprimido, que mediante el accionamiento de la válvula emite una dispersión fina de materiales líquidos y/o sólidos en un medio gaseoso. La composición mencionada es más fácil de aplicar, menos densa y se expande más fácilmente que otras formas de dosificación tópica.

Alternativamente, la composición puede formularse usando varias rutas para proporcionar funciones emolientes o secantes a la mucosa rectal, dependiendo de los constituyentes de la formulación.

Otro beneficio de la composición farmacéutica de la presente invención es la facilidad de su uso por parte del paciente y su aceptación por parte del consumidor.

En una realización preferente, la composición tópica en espuma de la presente invención comprende rifaximina, estando la rifaximina a escala nanométrica, al menos un tensioactivo y al menos un propulsor, alcandés hidrosolubles, agua y opcionalmente cualquier otro excipiente o vehículo farmacéutico.

Aunque la mezcla de alcanoles hidrosolubles es el vehículo preferente para la composición tópica no acuosa en espuma según la presente invención, los vehículos no acuosos adecuados que pueden usarse en la composición tópica en espuma de la invención incluyen, pero no están limitados a, alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glícerilo, propano-1 ,2-diol, butano-1 ,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoesterarato de ¡sopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de ¡sopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecano-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de ¡sopropilo, palmitato de ¡sopropilo, estearato de ¡sopropilo, estearato de butilo, polietlenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semillas de girasol, aceite de onagra, aceite de ricino, alcoholes lanolínicos, petrolato, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isosteárico, ácido palmítico, linolato de ¡sopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicolmonoetiléter, dietílenglicolmonobutiléter, dietilenglicolmonoetiléter, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, jabones y alcoholes grasos.

También es deseable el uso de un vehículo adecuado que sea compatible con la mucosa rectal y colónica.

Alternativamente, el vehículo líquido también puede estar basado en sustancias orgánicas muy hidrófilas para permitir al tensioactivo realizar su acción espumante que, no obstante, no debe estar inhibida por las otras sustancias presentes en la formulación, tales como principios activos, estabilizantes, mientras que los coadyuvantes específicos (tales como correctores de consistencia de espuma) deben elegirse entre los que tienen características muy hidrofílicas y lipofílicas.

Los alcanoles hidrosolubles farmacéuticamente aceptables que son adecuados para su uso en la presente invención pueden seleccionarse de, pero sin limitarse a, polialcoholes tales como un propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, polipropilenglicol, propilenglicol, ésteres de glicerilo o mezclas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "rifaximina" se usa a lo largo de la descripción en un sentido amplio que incluyen no sólo rifaximina en sí, sino también sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, derivaados farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables. La rifaximina se puede usar también en forma polimórfica o en forma amorfa. Los ejemplos de formas polimórficas incluyen, pero no están limitados a, polimorfo a, polimorfo ß, polomorfo ?, polimorfo d y polimorfo e de rifaximina, tal como se describe en la solicitud de patante de Estados Unidos N° de serie 10/728.090, la solicitud de patante de Estados Unidos N° de serie 11/135.651 , la solicitud de patente europea N° 04005541 y la solicitud de patente europea N° 15227.

La presente invención proporciona una composición tópica en espuma que comprende rifaximina adecuada para administración rectal que contiene uno o varios excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables y que permanece estable durante el periodo de almacenamiento.

La cantidad de rifaximina en la composición rectal en espuma según la presente invención varía preferentemente de aproximadamente el 0,01 % p/p al 10 % p/p, preferentemente de aproximadamente el 0,5 % p/p a aproximadamente el 8 % p/p del peso total de la composición.

En una realización, la presente invención proporciona una composición tópica en espuma que comprende rifaximina con uno o varios excipientes/vehículos farmacéuticos en forma de espuma rectal en un recipiente con gas comprimido que mediante el accionamiento de la válvula emite una dispersión fina de materiales líquidos y/o sólidos en un medio gaseoso. La composición mencionada es más fácil de aplicar, menos densa y se expande más fácilmente que otras formas de dosificación tópica. Alternativamente, la composición puede formularse usando varias rutas para proporcionar funciones emolientes o secantes a la mucosa rectal, dependiendo de los constituyentes de la formulación. Otro beneficio de la composición farmacéutica de la presente invención es la facilidad de su uso por parte del paciente y su aceptación por el consumidor.

En otra realización, la composición tópica en espuma puede no contener aceites minerales. La desventaja de estos componentes es que pueden irritar posteriormente las zonas ya inflamadas del recto o el ano.

En una realización preferente, la composición tópica en espuma de la presente invención comprende rifaximina, al menos un tensioactivo y al menos un propulsor, alcandés hidrosolubles, agua y opcionalmente otro excipiente o vehículo farmacéutico.

Aunque una mezcla de alcandés hidrosolubles es el vehículo preferente APRA la composición tópica en espuma según la presente invención, pueden usarse vehículos no acuosos adecuados en la composición tópica en espuma de la invención que incluyen, pero no están limitados a, aceites vegetales tales como aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y mezclas de los mismos También es deseable el uso de un vehículo adecuado que sea compatible con la mucosa rectal y colónica.

Alternativamente, el vehículo líquido también puede estar basado en sustancias orgánicas muy hidrófilas para permitir al tensioactivo realizar su acción espumante que, no obstante, no debe estar inhibida por las otras sustancias presentes en la formulación, tales como principios activos, estabilizantes, mientras que los coadyuvantes específicos (tales como correctores de consistencia de espuma) deben elegirse entre los que tienen características muy hidrófilas y lipófilas.

El vehículo normalmente constituyen del 10 % p/p al 95 % p/p, preferentemente del 10 % p/p al 90 % p/p, más preferentemente del 20 % al 70 % p/p con respecto al peso total de la composición.

En una realización preferente, el vehículo usado en la composición tópica en espuma de la presente invención comprende agua en una cantidad de aproximadamente el 20 % p/p a aproximadamente el 90 % p/p con respecto al peso total de la composición y un alcanol hidrosoluble, preferentemente propilenglicol, en una cantidad de aproximadamente el 20 % p/p al 50 % p/p con respecto al peso total de la composición. Preferentemente, el vehículo contiene el 20 - 80 % p/p de agua con respecto al peso total de la composición. Preferentemente, el vehículo contiene el 5 -40 % p/p de alcanol hidrosoluble con respecto al peso total de la composición. Más preferentemente, el vehículo contiene el 20 - 80 % p/p de agua con respecto al peso total de la composición, y el 5 - 40 % p/p de alcanol hidrosoluble con respecto al peso total de la composición.

La cantidad preferente de vehículo no acuoso, especialmente de alcanol hidrosoluble, más especialmente el propilenglicol, es del 10 % al 40 % p/p sobre la base del peso total de la composición.

Ejemplos de agentes tensioactivos que pueden usarse en la composición acuosa en espuma de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos catiónicos y tensioactivos anfóteros. Ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen, pero no están limitados a, laurilsulfato de amonio, laurilsulfato de sodio, lauriléter sulfato de amonio, lauriléter sulfato de sodio, gliceriléter sulfonato de alquilo, laurilsulfato de trietilamina, lauriléter sulfato de trietilamina, laurilsulfato de trietanolamina, lauriléter sulfato de trietanolamina, laurilsulfato de monoetanolamina, lauriléter sulfato de monoetanolamina, laurilsulfato de dietanolamina, lauriléter sulfato de dietanolamina, sulfato laúrico monoglicérido de sodio, laurilsulfato de potasio, lauriléter sulfato de potasio, laurilsarcosinato de sodio, lauroilsarcosinato de sodio, laurilsarcosina, cocoilsarcosina, cocoilsulfato de amonio, lauroilsulfato de amonio, cocoilsulfato de sodio, lauroilsulfato de sodio, cocoilsulfato de potasio, laurilsulfato de potasio, laurilsulfato de trietanolamina, laurilsulfato de trietanolamina, cocoilsulfato de monoetanolamina, laurilsulfato de monoetanolamina, tridecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de sodio, sales de sodio y amonio de alquiltrietilenglicolétersulfato de coco; alquiltrietilenglicolétersulfato de sebo, alquilhexaoxietilensulfato de sebo, N-octadecilsulfosuccinato de disodio, laurilsulfosuccinato de disodio, laurilsulfosuccinato de diamonio, N-(1 ,2-dicarboxietil)-N- octadecilsulfosuccinato de tetrasodio, éster diamílico del ácido sodiosulfosuccínico, éster dihexílico del ácido sodiosulfosuccínico, ésteres dioctílicos del ácido sodiosulfosuccínico, docusato de sodio y combinaciones de los mismos. La cantidad preferente de tensioactivo está presente en una cantidad del 0,1 % al 10,0 % p/p, sobre la base del peso total de la composición; más preferentemente en una cantidad del 0,1 % al 8,0 % p/p, sobre la base del peso total de la composición.

Ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen, pero sin estar limitados a, ésteres de polioxietilenícos de ácidos grasos, ésteres de sorbitán, octanoato de cetilo, cocamida DEA, cocamida MEA, óxido de cocamidopropildimetilamina, dietanolamida de ácido graso de coco, monoetanolamida de ácido graso de coco, diisoestearato de diglicerilo, monoisoestearato de diglicerilo, monolaurato de diglicerilo, monooleato de diglicerilo, diestearato de etilenglicol, monoestearato de etilenglicol, aceite de ricino etoxilado, monoisoestearato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, tricaprilato/caprato de glicerilo, triisoestearato de glicerilo, trioleato de glicerilo, diestearato de glicol, monoestearato de glicol, estearato de isooctilo, lauramida DEA, dietanolamida de ácido láurico, monoetanolamida de ácido láurico, dietanolamida de ácido láurico/mirístico, óxido de laurildimetilamina, lauril/miristil-amida DEA, óxido de lauril/miristil-dimetilamina, metilglucosa-éter, sesquiestearato de metilglucosa, oleamida DEA, diestearato diestearato PEG, polioxietilenbutiléter, polioxietilencetiléter, polioxietilenlaurilamina, éster laurílico de polioxietileno, polioxietilenlauriléter, polioxietilennonilfeniléter, polioxietilenoctiléter, polioxietilenoctilfeniléter, polioxietilenoleilamina, polioxietilenoleilcetiléter, éster oleilíco de polioxietileno, polioxietilenoleiléter, polioxietilenestearilamina, éster estearílico de polioxietileno, polioxietilenesteariléter, polioxietilen-sebo-amina, polioxietilentrideciléter, monoestearato de propilenglicol, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, estearamida DEA, dietanolamida de ácido esteárico, monoetanoamida de ácido esteárico, lauret-4 y combinaciones de los mismos.

Ejemplos de tensioactivos anfóteros incluyen, pero sin estar limitados a, N-dodec¡l-alaninato de sodio, N-lauril- -iminodipropionato de sodio, miristoanfoacetato, laurilbetaína, laurilsulfobetaína, 3-dodecil-aminopropionato de sodio, 3-dodecilaminopropanosulfonato de sodio, lauroanfoacetato de sodio, cocodimetilcarboximetilbetaína, cocoamidopropilbetaína, cocobetaína, laurilamidopropilbetaína, oleilbetaína, laurildimetilcarboximetilbetaína, laurildimetil-alfa-carboxietilbetaína, cetildimetilcarboximetilbetaína, laurel-bis-(2-hidroxietil)carboximetilbetaína, estearilbis-(2-hidroxipropil)carboximetilbetaína, oleildimetil-gamma-carboxipropilbetaína, lauril-bis-(2-hidroxipropil)-alfa-carboxietilbetaína, oleamidopropilbetaína, coco-dimetilsulfopropilbetaína, estearil-dimetilsulfopropilbetaína, lauril-dimetilsulfoetilbetaína, laurel-bis-(2-hidroxietil)sulfopropilbetaína y combinaciones de los mismos.

Ejemplos de tensioactivos catiónicos incluyen, pero no están limitados a, cloruro de beheniltrimetilamonio, metosulfato de bis(aciloxietil)hidroxietilmetilamonio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, cloruro de cetiltrimetilamonio, óxido de cocamidopropilamina, cloruro de distearildimetilamonio, cloruro de di-sebo-edimonio, cloruro de guar-hidroxipropiltrimonio, cloruro de lauralconio, óxido de laurildimetilamina, cloruro de laurildimetilbencilamonio, óxido de laurel-polioxietileno-dimetilamina, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de lautrimonio, etil-2-oleilimidazolinio-metilsulfato de metil-1-oleil-amida, cloruro de picolinbencilamonio, policuatemio, cloruro de estearalconio, cloruro de estearildimetilbencilamonio, cloruro de esteariltrimetilamonio, trimetilglicina y combinaciones de los mismos.

El experto en la técnica apreciará que de los dos o más tensioactivos seleccionados, al menos un tensioactivo seleccionado puede proporcionar la acción emulsionante, mientras que el otro puede proporcionar la acción estabilizante de espuma. También apreciará que al menos un tensioactivo usado puede poseer actividad emulsionante y otro tensioactivo puede poseer actividad estabilizadora de espuma. Es deseable que el tensioactivo o los tensioactivos se elijan de modo que sean compatibles con la mucosa rectal y colónica y estarán presentes en una cantidad que logre el efecto farmacéutico deseado pero que no produzca problemas de irritación.

En otra realización de la presente invención, la composición tópica en espuma contiene un lubricante. Preferentemente, dichos lubricante es una silicona (por ejemplo, polidimetilsiloxano). La silicona puede estabilizar adicionalmente la composición formadora de espuma.

El propulsor usado en la composición tópica en espuma de la presente invención se usa para llevar a cabo el efecto espumante. El propulsor puede elegirse según principios conocidos para preparar una composición espumable de tipo aerosol envasada en un recipiente a presión y adecuado para administración rectal. El propulsor puede ser cualquier gas adecuado farmacéuticamente aceptable tal como un hidrocarburo de bajo peso molecular, por ejemplo, isobutano, n-butano, propano, CFC, hidrocarburos, clorofluorocarbonos (CFC); hidroclorofluorocarbonos (HCFC); hidrofluoroalcanos (HFA) tales como HFA 134a y HFA 227; o aire. Preferentemente, el propulsor comprende una mezcla de n-butano, isobutano, propano.

Las propiedades propulsoras pueden variar dependiendo del tipo y cantidad de propulsor usado y, en consecuencia, la espuma puede alcanzar regiones más o menos distantes del intestino largo.

El propulsor puede estar presente en una cantidad del 0,05 al 20 % p/p, preferentemente del 0,5 al 20 % p/p de la composición. Preferentemente, dicha cantidad es de entre el 3 y el 10 %, más preferentemente de entre el 7 y el 9 % p/p de la composición. Adicionalmente, puede haber presencia de nitrógeno licuado como agente presurizante para obtener el número requerido de dosis.

Además, la composición tópica en espuma según la presente invención puede comprender al menos un ingrediente activo adicional adecuado para administración rectal.

Los agentes activos adicionales pueden seleccionarse entre, pero sin estar limitados a, uno o varios agentes antinflamatorios, esferoides (por ejemplo, corticoesteroides), antibióticos adicionales, agentes antifúngicos, analgésicos o agentes neoplásicos.

Ejemplos de antibióticos adecuados incluyen, pero no están limitados a, dapsona, cloranfenicol, neomicina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefradina, eritromicina, clindamicina, lincomicina, amoxicillina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, didoxacilina, ciclacilina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixina, tetraciclina, anfotericina-b, candicidina, derinostatina, fihipina, fungicromina, hacjimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirroinitrina, siccanina, tubercidina, viridina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixina o tetraciclina.

Ejemplos de agentes antifúngicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, alilaminas tales como butenafina, naftifina, imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, triazoles tales como fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol, y otros tales como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol, diclorhidrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, propionatos, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotion, ácido undecilénico.

Los agentes antifúngicos pueden incluir también polienos tales como anfotericina-b, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirroinitrina, siccanina, tubercidina, viridina, alilaminas tales como butenafina, naftifina, imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, triazoles tales como fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol, acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol, diclorhidrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, propionatos, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotion o ácido undecilénico.

El otro agente terapéutico puede incluir un agente antinflamatorio esteroideo o no esteroideo. Los agentes antinflamatorios no esteroideos incluyen, pero no están limitados a, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido metenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicarn, isoxicam; derivados de ácido salicílico, incluidos aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, cliflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluidos paracetamol y fenacetina; indol y ácidos indeno-acéticos, incluidos lindometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroarilacéticos, incluidos tolmetina, diclofenaco y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluidos el ácido mefenámico y el ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluicos oxicamos (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); . y alcanonas, incluidas nabumetona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

Ejemplos de corticoesteroides adecuados incluyen, pero sin limitarse a, hidrocortisona, es decir, 11-17- 21-trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona o cortisol, acetato de cortisol, fosfato de hidrocortisona, succionato de hidrocortisona 21-sodio, tebutato de hidrocortisona, corticosterona, acetato de corticosterona, cortisona, acetato de cortisona, B- ciclopentanopropionato de cortisona 21 , fosfato de cortisona, triamcinolona-hexacetonida, fosfato de dexametasona, desonida, dipropionato de betametasona, furato de mometasona.

El corticoesteroide y los anestésicos tópicos pueden usarse conjuntamente en la composición junto con rifaximina.

Para la inflamación, los tratamientos preferentes para su uso en terapia de combinación con las composiciones de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, naproxeno sodio (Anaprox(R) y Anaprox(R) DS, Roche), flurbiprofeno (Ansaid(R); Pharmacia), diclofenaco sodio + misoprostilo (Arthrotec(R), Searle), valdecoxib (Bextra(R), Pharmacia), diclofenaco potasio (Cataflam(R) y Voltaren(R), Novartis), celecoxib (Celebrex(R), Pfizer), sulindaco (Clinoril(R), Merck), oxaprozina (Daypro(R), Pharmacia), salsalato (Disalcid(R), 3M), difmisal (Dolobicl(R), Merck),, naproxeno sodio (EC Naprosyn(R), Roche), piroxicam (Feldene(R), Pfizer), indometacina (Indocin(R) e Indocin SR(R), Merck), etodolaco (Lodine(R) y Lodine XL(R), Wyeth), meloxicam (Mobic(R), Boehringer Ingeiheim), ibuprofeno (Motrin(R), Pharmacia), naproxeno (Naprelan(R), Elan), naproxeno (Naprosyn(R), Roche), ketoprofeno (Orudis(R) y Oruvail(R), Wyeth), nabumetona (Relafen(R), SmithKline), tolmetina sodio (Tolectin(R), McNeil), trisalicilato de colina y magnesio (Trilisate(R), Purdue Fredrick) y rofecoxib (Vioxx(R), Merck).

En la composición tópica en espuma de la presente invención pueden incluirse también junto con la rifaximina agentes antineoplásicos, que incluyen, pero no están limitados a, vincristina, vinblastina, vindesina, busulfán, clorambucilo, espiroplatino, cisplatino, carboplatino, metotrexato, adriamicina, mitomicina, bleomicina, arabinósido de citosina, arabinosiladenina, mercaptopurina, mitotano, procarbazina, dactinomicina (antinomicina D), daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, taxol, plicamicina, aminoglutetimida, estramustina, flutamida, leuprolida, acetato de megestrol, tamoxifeno, testolactona, trilostano, amsacrina (m-AMSA), asparaginasa (L-asparaginasa), etopósido e interferon a-2a y 2b.

La composición tópica en espuma de la presente invención también puede incluir junto con la rifaximina agentes antivirales que incluyen, pero no están limitados a, aciclovir, amantadita, azidotimidina, ribavirina y vidarabina. En cualquier caso de dolor en un componente del trastorno diana, el otro agente terapéutico puede ser un analgésico. Los analgésicos útiles incluyen, pero no están limitados a, fenacetina, butacetina, paracetamol, nefopam, acetoamidoquinona y mezclas de los mismos.

Opcionalmente también puede estar presente en la composición de la invención un anestésico tópico. Por ejemplo, el anestésico tópico puede incluir, pero sin estar limitado a, dibucaína, lidocaína, pramoxina, benzocaína, tetracaína. En general, el anestésico tópico puede estar presente en cualquier cantidad que sea eficaz en la práctica del tratamiento de la enfermedad anal.

En una realización preferente, la presente invención se refiere a un producto de combinación farmacéutico que comprende rifaximina adaptada para ¡ administración en el colon y/o en el recto y un compuesto seleccionado de, pero sin estar limitado a, uno o varios de ácido 5-acetilsalicílico (5-ASA), suifasalazina, asalazina, prednisolona o budesonida para administración simultánea, por separado o secuencial.

La composición tópica en espuma, según la presente invención, se envasa habitualmente en un bote despensador presurizado adecuado de tipo aerosol bien conocido en la técnica, tal como un bote de aluminio. Cada bote se sella con una válvula dispensadora de espuma adecuada. Puede usarse cualquier válvula o ensamble boquilla/válvula que proporcione un medio de liberación de la espuma del recipiente y proporcione espuma que sea adecuada para el uso de la presente invención. La espuma que se forma a partir de la composición de la presente invención tiene propiedades superiores. Las ventajas asociadas a la composición tópica en espuma según la presente invención es que pueden obtenerse mejores resultados en la lucha contra la enfermedad y puede ser necesaria bien una dosificación más reducida del ingrediente activo o bien menos dosis por día para obtener resultados similares, en comparación con composiciones de la técnica anterior. Por ejemplo, la expansión aumentada de la espuma junto con un tiempo de exposición más prolongado al componente activo dará como resultado un efecto local óptimo en el sitio diana. Además, la espuma de la presente invención no puede causar una irritación extra en la mucosa diana inflamada debido a la ausencia de aceites minerales, que están presentes en las composiciones de la técnica anterior. Debido a estas propiedades superiores de la espuma, la presente invención puede representar una alternativa valiosa a las medicinas conocidas previamente que se usan para el tratamiento de enfermedades rectales.

La composición tópica en espuma de la presente invención se presenta en un recipiente dispensador adecuado, por ejemplo un recipiente para aerosol de aluminio equipado con válvula adecuada medida o no medida. Dichos recipientes son bien conocidos en la técnica. Cuando se desee, el recipiente puede equiparse de, o suministrarse junto con, un dispositivo aplicador para su inserción en el recto para 1 asegurar una administración más eficaz de la espuma.

' El recipiente dispensador puede ser en forma de botes de aluminio recubiertos para evitar la corrosión, tales como botes recubiertos con epoxi. En el momento de la administración, puede asegurarse el mezclado de la mezcla de los ingredientes . mediante agitación, opcionalmente usando una perla mezcladora. El bote puede prepararse para pulverizar bien "cabeza abajo" con la válvula en la parte inferior o bien puede tener un tubo inmerso de tal forma que la espuma pueda pulverizarse mientras el bote está en posición erguida con la válvula en la parte superior.

Durante el uso, la válvula dispensadora del bote permite la expansión rápida del propulsor, que actúa como accionador y potenciador de la acción espumante del tensioactivo que, por lo tanto, hace que el líquido con medicamento se obtenga en forma de espuma.

La energía de expansión del propulsor se absorbe principalmente en la formación de espuma, permitiendo, de este modo, que la administración rectal se realice sin riesgos.

Según la presente invención, la espuma puede generarse en el momento de la administración terapéutica. Por lo tanto, la formulación conocida y la tecnología de dispensación usadas en el estado de la técnica aplicables a botes de espuma, por ejemplo en cosmética, son por lo tanto adecuadas. Preferentemente, el agente activo se transporta en el estado líquido con al menos un propulsor y un tensioactivo con acción espumante.

La composición tópica en espuma de la presente invención se aplica en la zona ¦ afectada del, o en una zona próxima al, ano externo o canal anal distal del sujeto. Al administrar dichas composiciones, es suficiente obtener espumas de consistencia i media, con un volumen mínimo de 0,5 g a 10 g de espuma introducida en el recto.

La presente invención proporciona también un procedimiento de fabricación de la composición tópica en espuma de rifaximina que comprende: (1) calentar ¡la mezcla de cera emulsionante, emulsionante, con el tensioactivo, y conservante y agua aparte. (2) añadir un alcanol hidrosoluble a la solución de conservante y agua y mezclando después con la fase oleosa de la etapa (1) (3) añadir rifaximina a la mezcla anterior con agitación y ajustar al pH requerido usando un agente de ajuste de pH adecuado. (4) completar el volumen de la mezcla añadiendo agua purificada y finalmente rellenar los botes metálicos con la mezcla y cargar el bote con propulsor.

En una realización preferente la rifaximina se usa en forma micronizada, preferentemente con un tamaño inferior a aproximadamente 200 micrómetros. Más preferentemente, el tamaño puede ser inferior a aproximadamente 150 micrómetros. El agente activo se solubiliza o se suspende en un vehículo líquido adecuado que contiene un tensioactivo espumante. El líquido se dispone en un atomizador que pude sellarse con una válvula dispensadora y después presurizarse añadiendo una cantidad adecuada de propulsor a través de la válvula.

La presente composición puede prepararse mezclando los ingredientes de un modo apropiado y llenando después un recipiente dispensador adecuado, por ejemplo tal como se describe en los ejemplos.

La persona experta en la técnica apreciará que la composición tópica en espuma que comprende rifaximina puede comprender también uno o varios excipientes farmacéuticos seleccionados de, pero que no están limitados a, emolientes o humectantes, agentes de ajuste de pH, emulsionantes, agentes espumantes, alcoholes grasos, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes, agentes suspensotes, agentes espesantes, potenciadores de la permeación, agentes oclusivos, colorantes y fragancias o combinaciones de los mismos.

Ejemplos de agentes de ajuste de pH pueden seleccionarse entre, pero no están limitados a, hidróxido de sodio, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido succínico; hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, óxido de amonio,1 carbonato de calcio, carbonato de magnesio, silicatos de magnesio y aluminio, ácido málico, citrato de potasio, citrato de sodio, fosfato de sodio, ácido láctico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido 1 ,2,3,4-butanotetracarboxílico, ácido fumárico, dietanolamina, monoetanolamina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietanolamina y combinaciones de los mismos.

En una realización preferente, la composición tópica en espuma según la presente invención tópica comprende un agente de ajuste del pH adecuado para ajusfar al pH a un intervalo de aproximadamente 4 a 8.

Ejemplos de ceras emulsionantes que pueden usarse en la composición tópica en espuma de la presente invención son ceras emulsionantes no iónicas tales como las descritas en el formulario nacional de Estados Unidos (U.S. National Formulan/) (USNF) y 'Martindale'. Puede incorporarse una cera emulsionante en la composición tópica de la presente invención con el fin de dar más rigidez a la espuma. La cantidad de la cera emulsionante en la composición es preferentemente del 1 % al 10 % p/p sobre la base del peso total de la composición.

Ejemplos de tensioactivos que pueden usarse en la composición tópica en espuma de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, alcoholes grasos tales como alcoholes cetílico, esteárico, láurico, mirístico y palmítico, tensioactivos o mezclas de los mismos. Un tensioactivo preferente es polioxietileno 10-esteariléter y está preferentemente presente en una cantidad del 0,1 % al 1 ,0 % en peso sobre la base del peso total de la composición.

En otra realización según la presente invención puede usarse un agente con actividad superficial que realice la función del agente espumante y del tensioactivo.

Ejemplos de emolientes y/o humectantes que pueden usarse en la composición tópica en espuma de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, alcohols polihidroxílicos tales como glicoles, y polisacáridos tales como etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, glicerina, diglicerina, sorbitol, malvitol, trehalosa, rafinosa, xilitol, marinitol, polietilenglicol, propilenglicol, poliglicerina, colesterol, escualina, ácidos grasos, octildodecanol, alcohol mirístico, urea, lanolina, ácido láctico, ésteres tales como estearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y laurato de isopropilo y similares, preferentemente alcohol mirístico, octildodecanol, propilenglicol.

En una realización preferente para la administración mucosal pueden incorporarse potenciadores de la permeacion en la composición tópica en espuma de la presente invención para suministrar el ingrediente activo a la superficie de la mucosa. La mayor parte de los tipos de potenciadores son detergentes que incluyen: glicocolato de sodio, taurocolato de sodio, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, ácido láurico, diversos glicósidos de alquilo, dextrinas (ciclodextrina, sulfato de dextrano), ácidos grasos (fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina), compuestos heterocíclicos (azona) y moléculas pequeñas (cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio. El experto apreciará si se contempla el uso de cada uno de ellos en la presente invención o de otros ingredientes no enumerados que se usan normalmente para fines de este tipo.

En otra realización preferente, pueden usarse mucoadhesivos en la composición acuosa en espuma de la presente invención para mejorar la retención local del ingrediente activo suministrado mucosalmente.

Los compuestos mucoadhesivos son principalmente polímeros sintéticos o naturales que pueden adherirse a la superficie de la mucosa húmeda. Éstos incluyen polímeros sintéticos tales como, pero sin estar limitados a, alfa-cianoacrilato monomérico, poli(ácido acrílico), hidroxipropilmetilcelulosa y derivados de polimetacrilato. Los polímeros similares a colas incluyen resinas epoxi y poliuretanos. Los mucoadhesivos de origen natural incluyen citosano, ácido hialurónico y goma xantana o mezclas de los mismos.

Emulsionantes adecuados incluyen, pero sin estar limitados a, ácidos grasos de cadena lineal o ramificados, ésteres de ácidos grasos de polietileno-sorbitán, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, estearato de propilenglicol, estearato de glicerilo, polietilenglicol, alcoholes grasos, copolímeros de bloque de óxido de etileno - óxido de propileno poliméricos y combinaciones de los mismos. Un emulsionante preferente es alcohol cetílico. El emulsionante, por ejemplo el alcohol cetílico, está presente preferentemente en una cantidad del 0,1 al 5,0 % p/p, sobre la base del peso total de la composición.

Agentes suspensores adecuados incluyen, pero sin estar limitados a, ácido algínico, bentonita, carbomero, carboximetilcelulosa y sales de los mismos, avena coloidal, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, dextrina, gelatina, goma guar, goma xantana, caolín, silicato de magnesio y aluminio, maltitol, triglicéridos, metilcelulosa, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, polivinilpirrolidona, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tragacanto y combinaciones de los mismos.

Antioxidantes adecuados incluyen, pero sin estar limitados a, hidroxitolueno butilado, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, hidroxianisol butilado, galato de propilo, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo, acetato de ascorbilo, fosfato de ascorbilo, vitamina A, ácido fólico, flavonas o flavonoides, histidina, glicina, tirosina, triptofano, carotenoides, carotenos, alfa-caroteno, beta-caroteno, ácido úrico, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, derivados de los mismos y combinaciones de los mismos.

Los agentes quelantes incluyen, pero sin estar limitados a, EDTA, edetato de disodio, ácido trans-1 ,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético monohidratado, N,N-bis(2-hidroxietil)glicina, ácido 1 ,3-diamino-2-hidroxipropano-N,N,N',N'-tetraacético, ácido 1 ,3-diaminopropano-N,N,N\N'-tetraacético, ácido etilendiamino-N.N'-diacético, ácido etilendiamino-N.N'-dipropiónico, etilendiamino-N,N'-bis(ácido metilenfosfónico), ácido N^-hidroxieti etilendiamino-N.N'.N'-triacético, etilendiamino-?,?,?',?'-tetraquis(ácido metilenfosfónico), ácido 0,0-bisO(2-aminoetil)etilenglicol-N,N,N',N'-tetraacético, ácido N,N-bis(2-hidroxibencil)etilendiamino-N,N-diacético, ácido 1 ,6-hexametilendiamino-N,N,N',N'-tetraacético, ácido N-(2-h¡droxioetil)iminodiacético, ácido iminodiacético, ácido 1 ,2-diaminopropano-N,N,N\N'-tetraacético, ácido nitrilotriacético, ácido nitrilotripropiónico, nitrilotris(ácido metilenfosfónico), hexabromhidrato de 7, 19,30-trioxa-1 ,4, 10, 13, 16,22,27,33-octaazabiciclo[111 ,1 1 ,1]pentatriacontano, ácido trietilentetramino-?,?,?',?'',?'',?"-hexaacético y combinaciones de los mismos.

Los emolientes adecuados incluyen, pero sin estar limitados a, lactato de miristilo, palmitato de isopropilo, parafina ligeramente líquida, alcohol de cetearílico, lanolina, derivados de lanolina, aceite mineral, petrolato, cera de ésteres cetílicos, colesterol, glicerina, monoestearato de glicerina, miristato de isopropilo, lecitina y combinaciones de los mismos.

Pueden usarse conservantes para prevenir el crecimiento de hongos y otros microorganismos. Los conservantes adecuados incluyen, pero sin estar limitados a, ácido benzoico, ácido sórbico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio, propionato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, timerosal y combinaciones de los mismos. El conservanto está presente, preferentemente, en una cantidad del 0,01 % al 0,20 % p/p, preferentemente del 0,1 % al 0,20 % p/p, sobre la base del peso de la composición. En una realización particular la composición contiene del 0,1 % al 0,18 % p/p de metilparabeno y del 0,01 % al 0,02 % p/p de propilparabeno.

Ejemplos de antioxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, metabisulfito de sodio y ventajosamente éste puede usarse junto con un agente quelante tal como una sal de EDTA, por ejemplo edetato de disodio.

La presente invención proporciona también un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar trastornos anales que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de rifaximina. Los trastornos anales incluyen uno o varios de entre fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal, espasmo elevador, enfermedad inflamatoria del intestino con implicación anal, síndrome del intestino irritable, diarrea, diarrea asociado a microbios, diarrea asociada a Clostridium difficile, diarrea del viajero, enfermedad anal y del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática o pouchitis. En el tratamiento según la invención, la composición se pone en contacto o se aplica a la zona anal afectada o en la proximidad de la misma, de tal modo que se administre una cantidad eficaz de ingrediente activo.

En una realización preferente, la cantidad de composición que se usa debe ser eficaz para la mejora, el control y/o la curación de la enfermedad anal y el pronto y drástico control o alivio del dolor causado por la enfermedad o asociado a la misma.

Según otra realización más, el trastorno anal es o está provocado por uno o varios entre fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal aguda, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, (por ejemplo, la enfermedad de Crohn y colitis), diarrea del viajero, enfermedad anal y del intestino grueso, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática o enfermedad posquirúrgica (por ejemplo, pouchitis).

En otra realización, la cantidad eficaz es eficaz para tratar una infección bacteriana, por ejemplo enfermedades anales que incluyen una o varias de fisura anal, úlcera anal y enfermedad hemorroidal agua, síndrome del intestino irritable, diarrea del viajero, enfermedad del intestino delgado y anal, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática, colitis asociada con antibióticos y/o enfermedades diverticulares.

Los ejemplos siguientes son sólo con fines de ilustrar la invención y no pretenden de ningún modo limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 Procedimiento (1) Se calienta la cera emulsionable, alcohol cetílico y polioxietileno 10-esteariléter. (2) Se calienta metilparabeno o hidroxibenzoato de metilo y propilparabeno o hidrobenzoato de propilo con agua. (3) Se añade propilenglicol a la solución de la etapa (2) con homogeneización. (4) Se añade la mezcla de la etapa (1) a la solución de la etapa (3) con homogeneización y se deja enfriar con agitación. (5) Se añade rifaximina (micronizada, menos de 200 micrometros) a la mezcla anterior y se homogeneiza para enfriar a temperatura ambiente. (6) Se añade una solución de trietanolamina a la mezcla anterior para ajustar el pH a aproximadamente 6. (7) Se completa el volumen de la mezcla añadiendo agua purificada. (8) Se rellenan botes metálicos con la mezcla y el bote se carga con propulsor.

Ejemplo 2 (espuma no acuosa) Procedimiento 1. Se calienta una parte de la cantidad de triglicéridos de ácido capricho/caprílico, BHT, propilparabeno y alcohol cetoestearílico a 60 - 70 °C. 2. Se homogeneiza la mezcla anterior durante 10 minutos y dejar enfriar. 3. Aparte, se calienta una parte de la cantidad de triglicéridos de ácido capricho/caprílico y rifaximina y homogeneizar durante 10 minutos. 4. Se añade la mezcla anterior de la etapa (3) a la mezcla obtenida en la etapa (2) mantenida a 45 °C con agitación. 5. Se enfría a temperatura ambiente con agitación y llenar los botes de aluminio con la mezcla preparada y sellarlos con válvulas dispensadoras. 6. Se carga una cantidad específica de propulsor a través de estas válvulas.

Será perfectamente patente para un experto en la técnica que pueden realizarse diversas sustituciones y modificaciones a la invención divulgada en el presente documento sin apartarse del espíritu de la invención.

Así, se entenderá que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante las realizaciones preferidas y características opcionales, el experto en la técnica puede recurrir a la modificación y variación de los conceptos descritos en el presente documento, y que se considera que tales modificaciones y variaciones están dentro del alcance de la invención.

Se entenderá que la fraseología y terminología usada en el presente documento es para fines de descripción y no debe tomarse como limitante. El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene" y variaciones de los mismos en el presente documento se pretende que abarque los artículos enumerados posteriormente y equivalentes de los mismos, así como artículos adicionales.

Debe indicarse que, tal como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales a menos que el contenido claramente dicte lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un propulsor" incluye un único propulsor así como dos o más propulsores diferentes; la referencia a un "cod ¡solvente" se refiere a un único disolvente o a combinaciones de dos o más codisolventes y similares.

Claims (33)

REIVINDICACIONES:

1. Composición farmacéutica para administración tópica rectal en forma de espuma, caracterizada porque comprende rifaximina.

2. Composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque además comprende un vehículo acuoso o no acuoso.

3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el vehículo no acuoso es uno o varios alcandés farmacéuticamente aceptables, uno o varios aceites vegetales farmacéuticamente aceptables o uno o varios ésteres orgánicos farmacéuticamente aceptables.

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el alcanol hidrosoluble es etanol; propilenglicol; glicerina; polietilenglicol; polipropilenglicol; propilenglicol; un éster de glicerilo o una mezcla de los mismos.

5. Composición según la reivindicación 2, 3 ó 4, caracterizada porque el vehículo comprende un alcanol hidrosoluble y agua y en el que la relación p/p del alcanol hidrosoluble con respecto al agua es de 0,05:10 a 10:0,05.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque el vehículo constituye del 10 % p/p al 90 % p/p del peso total de la composición.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada porque el vehículo comprende agua en una cantidad del 20 % p/p al 90 % p/p del peso total de la composición y un alcanol hidrosoluble en una cantidad del 0 % p/p al 50 % p/p del peso total de la composición

8. Composición según cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque además comprende al menos un tensioactivo.

9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque el tensioactivo está presente en una cantidad del 0,1 al 1 ,0 % p/p del peso total de la composición.

10. Composición según cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque además comprende al menos un propulsor.

11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el propulsor está presente en una cantidad del 0,5 al 20 % p/p del peso total de la composición.

12. Composición según cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque además comprende al menos un solubilizante.

13. Composición según cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque además comprende al menos un emulsionante.

14. Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el emulsionante está presente en una cantidad del 1 % al 15 % p/p del peso total de la composición.

15. Composición según cualquier reivindicación anterior caracterizada porque además comprende al menos un antioxidante.

16. Composición según cualquier reivindicación anterior caracterizada porque además comprende al menos un conservante.

17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el conservante está presente en una cantidad del 0,1 % al 0,2 % p/p del peso total de la composición.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una silicona.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende del 0,01 % al 10 % w/w de rifaximina del peso total de la composición.

20. Composición según cualquier reivindicación precedente caracterizada porque no contiene ningún aceite mineral.

21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición comprende además ácido 5-acetilsalicílico (5-ASA), sulfasalazina, asalazina, prednisolona o budesonida.

22. Composición farmacéutica para administración tópica rectal en forma de espuma, caracterizada porque la composición comprende los componentes siguientes en p/p: >

23. Composición farmacéutica tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su administración en el recto, colon y/o íleon terminal de un paciente para el tratamiento, la profilaxis o el mantenimiento de la remisión de un trastorno del recto, colon, íleon terminal o ano.

24. El uso de una composición farmacéutica tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento para su administración en el recto, colon y/o íleon terminal de un paciente para el tratamiento, la profilaxis o el mantenimiento de un trastorno del recto, colon, íleon terminal o ano.

25. Procedimiento para tratar, prevenir o aliviar un trastorno del recto, colon, íleon terminal o ano que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 a un sujeto que lo necesita.

26. Procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica que contiene rifaximinal, el procedimiento estando caracterizado porque comprende: (1 ) calentar una mezcla de emulsionante y tensioactivo para formar una fase oleosa; (2) calentar aparte una mezcla de un conservante y agua; (3) añadir un alcanol hidrosoluble a la mezcla de conservante y agua y después mezclar con la fase oleosa de la etapa (1 ); y (4) añadir rifaximina a la mezcla formada en la etapa (3) y ajustar el pH a un valor deseado usando un agente de ajuste de pH.

27. Procedimiento según la reivindicación 26, caracterizado porque además comprende calentar una cera emulsionante con el emulsionante y el tensioactivo en la etapa (1 ).

28. Procedimiento según la reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque además comprende opcionalmente añadir agua purificada al producto de la etapa (4), llenar después un dispensador con el producto y cargar el dispensador con un propulsor.

29. Procedimiento según la reivindicación 26, 27 ó 28, caracterizado porque la rifaximina está en forma micronizada.

30. Procedimiento según la reivindicación 26, 27, 28 ó 29, caracterizado porque el tamaño de partícula de la rifaximina es inferior a aproximadamente 200 micrómetros.

31. El uso de una silicona como lubricante y estabilizante en una composición en forma rectal que contiene rifaximina.

32. Dispensador para una composición farmacéutica tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque comprende un bote que contiene a presión la composición farmacéutica; una válvula medidora para medir una dosis medida de la composición del bote para su administración a un paciente que lo necesita y un accionamiento para accionar la descarga de la dosis medida de la formulación al paciente en forma de espuma.

33. Dispensador según la reivindicación 31 , caracterizado porque la dosis medida comprende de 0,5 g a 10 g de la composición farmacéutica.